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微小残留病和IKZF1缺失在预测成人急性B淋巴细胞白血病患者预后中的价值

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 257-263页

作者：邓诗雨区家旺黄子聪陈俊杰蔡梓红刘启发周红升南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的评估微小残留病(MRD)和IKZF1基因缺失在接受儿童特点化疗方案的成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中的预后价值。方法回顾性分析2016年1月至2020年9月南方医科大学南方医院收治的149例成人B-ALL患者的预后情况。采用Cox回归模型进行... 详细信息

目的评估微小残留病(MRD)和IKZF1基因缺失在接受儿童特点化疗方案的成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中的预后价值。方法回顾性分析2016年1月至2020年9月南方医科大学南方医院收治的149例成人B-ALL患者的预后情况。采用Cox回归模型进行预后因素分析。结果149例患者完全缓解(CR)率为93.2%,5年总生存(OS)率和累积复发率(CIR)分别为(54.3±5.0)%和(47.5±5.2)%。Cox回归分析发现诱导治疗后第45天的微小残留病(MRD3)阳性与患者复发风险独立相关(HR=2.535,95%CI 1.122~5.728,P=0.025),IKZF1基因缺失与患者的死亡风险独立相关(HR=1.869,95%CI 1.034~3.379,P=0.039)。基于MRD3和IKZF1基因状态,我们将149例成人B-ALL患者分为高危组[MRD3阳性和(或)IKZF1基因缺失]和低危组(MRD3阴性且IKZF1基因野生型)。两组的5年OS率分别为(45.5±6.0)%和(69.4±8.6)%(P<0.001),5年CIR分别为(61.6±8.3)%和(25.5±6.5)%(P<0.001),差异均有统计学意义。多因素分析表明,高危组是影响OS(HR=3.937,95%CI 1.975~7.850,P<0.001)以及CIR(HR=4.037,95%CI 2.095~7.778,P<0.001)的独立危险因素。结论MRD结合IKZF1的预后分层系统可更有效地预测成人B-ALL患者的临床结局,有助于指导患者治疗方案的选择。

关键词：基因,IKZF1 白血病,B淋巴细胞,急性微小残留病儿童特点化疗方案

供者来源CAR-T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病的疗效及安全性

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中华血液学杂志 2024年第1期45卷 74-81页

作者：卓亚琪涂三芳周璇杨继龙周丽娟黄睿黄宇贤李梅芳金波王博黎诗琦袁忠涛张丽华刘林王三斌李玉华南方医科大学珠江医院血液科广州510280 解放军联勤保障部队第九二〇医院血液科昆明650118

目的探索供者来源靶向CD19或联合靶向CD22嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的有效性及安全性。方法回顾性分析2015年9月至2022年12月在南方医科大学珠江医院及解放军联勤保障部... 详细信息

目的探索供者来源靶向CD19或联合靶向CD22嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的有效性及安全性。方法回顾性分析2015年9月至2022年12月在南方医科大学珠江医院及解放军联勤保障部队第九二〇医院血液科22例接受供者来源CAR-T细胞治疗的异基因造血干细胞移植后复发的B-ALL患者的有效性和安全性。主要研究终点是总生存(OS),次要研究终点是无事件生存(EFS)、完全缓解(CR)率、3~4级不良事件。结果CAR-T细胞输注后,18例(81.82%)患者获得CR且微小残留病(MRD)均为阴性。中位随访1037(95%CI 546~1509)d,中位OS期为287(95%CI 132~441)d,中位EFS期为212(95%CI 120~303)d,6个月OS率为67.90%(95%CI 48.30%~84.50%),6个月EFS率为58.70%(95%CI 37.92%~79.48%),1年OS率为41.10%(95%CI 19.15%~63.05%),1年EFS率为34.30%(95%CI 13.92%~54.68%)。3例(13.64%)患者发生≥3级细胞因子释放综合征(CRS),未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),2例患者发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)(分别为Ⅱ度和Ⅳ度)。结论供者来源CAR-T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发B-ALL是一种安全有效的治疗策略。

关键词：供者来源嵌合抗原受体异基因造血干细胞移植急性B淋巴细胞白血病复发

培门冬酶诱发儿童急性胰腺炎的危险因素及其严重程度预测分析

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中华实用儿科临床杂志 2024年第3期39卷 170-175页

作者：赖肖蓉余莉华黄露露林丹娜吴莉张亚芥资娟廖旭袁宇婷杨丽华南方医科大学珠江医院小儿血液科广州510280

目的分析急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童接受培门冬酶治疗后发生门冬酰胺酶相关胰腺炎(AAP)的高危因素,以及评估儿童序贯器官衰竭评估(SOFA)评分、儿童急性胰腺炎(PAPS)评分、Ranson′s评分及日本儿童量表(JPN)评分对AAP严重程度的预测价... 详细信息

目的分析急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童接受培门冬酶治疗后发生门冬酰胺酶相关胰腺炎(AAP)的高危因素,以及评估儿童序贯器官衰竭评估(SOFA)评分、儿童急性胰腺炎(PAPS)评分、Ranson′s评分及日本儿童量表(JPN)评分对AAP严重程度的预测价值。方法横断面研究。收集2014年1月至2021年8月在南方医科大学珠江医院小儿血液科接受培门冬酶治疗的328例ALL患儿的临床资料及AAP患儿的临床表现、实验室检查和影像学检查。计算确诊AAP时的儿童SOFA评分、确诊48 h时的PAPS评分和Ranson′s评分、确诊72 h时的儿童JPN评分,利用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估其对重症AAP的预测效能。结果AAP发生率为6.7%(22/328),中位年龄6.62岁,最常发生于诱导缓解阶段(16/22,72.7%),3例AAP患儿再次暴露于门冬酰胺酶,其中有2例发生了第2次AAP。22例AAP患儿中,轻症AAP 16例,重症AAP 6例,其中转儿童重症监护室(PICU)治疗6例,均为重症AAP。AAP组在性别、初诊白细胞数、ALL的免疫分型、危险分层及培门冬酶单次剂量方面与非AAP组比较差异均无统计学意义(均P>0.05),AAP组的ALL诊断年龄明显大于非AAP组(t=2.385,P=0.018),AAP组的超重或肥胖例数也多于非AAP组(χ^(2)=4.507,P=0.034)。儿童JPN评分、儿童SOFA评分、Ranson′s评分和PAPS评分预测重症AAP的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.919、0.844、0.731和0.606,儿童JPN评分(t=4.174,P=0.001)、儿童SOFA评分(t=3.181,P=0.005)在轻症与重症AAP组间差异有统计学意义。结论AAP是培门冬酶联合化疗治疗ALL过程中的严重并发症,年龄较大、超重或肥胖可能是AAP的高危因素,儿童JPN评分、儿童SOFA评分对重症AAP有预测价值。

关键词：培门冬酶门冬酰胺酶相关胰腺炎高危因素评分系统严重程度

校正NI值指导复合小剂量艾司氯胺酮用于程控性闭环靶控输注系统的效果

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中华麻醉学杂志 2024年第4期44卷 428-432页

作者：李胜超李晓珊何洹邵伟栋徐婵晏张兴安徐波南部战区总医院麻醉科广州510010

目的评价校正Narcotrend指数(NI)值指导复合小剂量艾司氯胺酮用于程控性闭环靶控输注系统的效果。方法择期全身麻醉下行腹腔镜手术患者48例,性别不限,年龄18~55岁,BMI 18~25 kg/m^(2),ASA分级Ⅰ或Ⅱ级,采用随机数字表法分为对照组(C组,N... 详细信息

目的评价校正Narcotrend指数(NI)值指导复合小剂量艾司氯胺酮用于程控性闭环靶控输注系统的效果。方法择期全身麻醉下行腹腔镜手术患者48例,性别不限,年龄18~55岁,BMI 18~25 kg/m^(2),ASA分级Ⅰ或Ⅱ级,采用随机数字表法分为对照组(C组,NI基线值36)和校正组(E组,NI基线值46),每组24例。选择丙泊酚和瑞芬太尼效应室靶浓度后进行麻醉诱导和维持,维持期NI值稳定于26~46后,E组给予小剂量艾司氯胺酮(静脉注射0.2 mg/kg,随后以5μg·kg^(-1)·min^(-1)泵注30 min),C组给予等量生理盐水。随后开始程控性闭环靶控输注,每隔5 min根据各预设的NI基线值调节丙泊酚和瑞芬太尼效应室靶浓度。主要指标:给予艾司氯胺酮后1 h内NI值目标范围内时间比率;次要指标:丙泊酚和瑞芬太尼用量、术后恢复时间、术后1 h内恶心呕吐、疼痛和寒战发生率。术后第2天随访患者术中知晓情况。结果2组程控性闭环靶控输注系统的性能均在临床安全阈值范围,无术中知晓发生。与C组比较,E组丙泊酚和瑞芬太尼用量减少(P0.05)。结论校正NI值指导复合小剂量艾司氯胺酮用于程控性闭环靶控输注系统的效果较好。

关键词：环己烷类药物释放系统 Narcotrend指数

宏基因组二代测序在异基因造血干细胞移植后耶氏肺孢子菌肺炎诊断中的意义

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中华血液学杂志 2024年第1期45卷 62-67页

作者：符蓉林韧范志平黄芬许娜宣丽黄怡霏刘慧赵珂王治香蒋玲戴敏孙竞刘启发南方医科大学南方医院血液科南方医科大学血液病研究所广东省血液系统疾病临床医学研究中心广州510515

目的评估宏基因组二代测序(mNGS)对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)的诊断价值。方法纳入2019年6月至2023年8月南方医科大学南方医院血液科allo-HSCT后疑似肺感染并接受肺泡灌洗液病原学检测的98例患者,比较m... 详细信息

目的评估宏基因组二代测序(mNGS)对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)的诊断价值。方法纳入2019年6月至2023年8月南方医科大学南方医院血液科allo-HSCT后疑似肺感染并接受肺泡灌洗液病原学检测的98例患者,比较mNGS与常规方法、实时定量PCR(RQ-PCR)对PJP的诊断效能。结果12例患者最终诊断为PJP(确诊11例、临床诊断1例)。确诊患者中1例为常规方法和RQ-PCR检测均阳性,10例仅RQ-PCR阳性。12例患者mNGS均检出耶氏肺孢子菌。mNGS诊断PJP的敏感性为100%,高于常规方法(8.3%,P=0.001),与RQ-PCR(91.6%)相当(P=1.000)。75%的PJP患者为肺混合感染,合并EB病毒和巨细胞病毒最为常见。mNGS检出混合感染8例,RQ-PCR检出5例,常规方法未检出(P=0.008)。结论mNGS在allo-HSCT患者PJP诊断中具有良好的敏感性,在混合感染病原检测方面具有优势,可作为常规检测方法及RQ-PCR的有效补充。

关键词：耶氏肺孢子菌肺炎异基因造血干细胞移植宏基因组二代测序

自体造血干细胞移植后长生存多发性骨髓瘤患者的骨髓免疫表达谱特征分析

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中华内科杂志 2024年第4期63卷 365-370页

作者：谷景立钟楚航陈美兰邝丽芬李晓哲黄蓓晖刘俊茹李娟中山大学附属第一医院血液内科广州510080

目的探讨与多发性骨髓瘤(MM)患者长生存相关的骨髓免疫微环境特征。方法在中山大学附属第一医院明确诊断为新诊断MM并接受新药诱导续贯自体造血干细胞移植以及免疫调节剂维持治疗的随访队列中, 在2019年8月至2020年5月横断面研究期间, ... 详细信息

目的探讨与多发性骨髓瘤(MM)患者长生存相关的骨髓免疫微环境特征。方法在中山大学附属第一医院明确诊断为新诊断MM并接受新药诱导续贯自体造血干细胞移植以及免疫调节剂维持治疗的随访队列中, 在2019年8月至2020年5月横断面研究期间, 通过高通量NanoString技术比较16例无进展生存≥5年患者[长生存组, 其中微小残留病(MRD)持续阴性亚组9例、MRD持续阳性亚组7例]与5例疾病进展患者(疾病进展组)骨髓中免疫细胞亚群及770个与免疫相关标志物的RNA表达。通过细胞特征性基因表达水平综合计算各免疫细胞功能分值, 从而间接得出各免疫细胞亚群比例。统计学分析主要采用Mann-WhitneyU检验、Kruskal Wallis秩和检验。结果 (1)长生存组患者骨髓中中性粒细胞比例较疾病进展组显著增加[功能分值:13.61(13.33, 14.25)比12.93(12.58, 13.38);Z=2.31, P=0.021];与MRD持续阴性长生存亚组相比, MRD持续阳性长生存亚组患者骨髓肥大细胞显著增多[功能分值:7.09(6.49, 8.57)比6.03(5.18, 6.69);H=2.18, P=0.029]。(2)相比疾病进展组, 长生存组显著上调基因4个(CTSG、IFIT2、S100B、CHIT1), 显著下调基因6个(C4B、TNFRSF17、CD70、IRF4、C2、GAGE1);相比MRD持续阴性长生存亚组, MRD持续阳性长生存亚组显著上调基因CMA1, 下调基因10个(ISG15、OAS3、MX1、IFIT2、DDX58、SIGLEC1、CXCL10、IL1RN、SERPING及TNFSF10), 其中前5个基因均为干扰素反应通路相关基因。结论骨髓中性粒细胞增多、肥大细胞增多可能与移植后MM患者长生存相关。干扰素反应通路激活可能是MRD持续阴性长生存MM患者骨髓免疫微环境的特征之一。

关键词：多发性骨髓瘤免疫长生存肿瘤微环境

第二次修订的国际分期系统对新诊断多发性骨髓瘤移植候选患者的预后验证

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中华内科杂志 2024年第1期63卷 81-88页

作者：周慧星菅原杜鹃刘俊茹张之尧耿传营杨光忠王国蓉傅卫军李娟陈文明高文首都医科大学附属北京朝阳医院血液科、北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心北京100020 海军军医大学第二附属医院血液病科上海200003 中山大学附属第一医院血液病科广州510080

目的验证新药时代第二次修订的国际分期系统(R2-ISS)对中国适合移植新诊断多发性骨髓瘤(MM)患者的预后价值。方法多中心回顾性队列研究。收集2008年6月至2018年6月国内3个中心(首都医科大学附属北京朝阳医院、中山大学附属第一医院和海... 详细信息

目的验证新药时代第二次修订的国际分期系统(R2-ISS)对中国适合移植新诊断多发性骨髓瘤(MM)患者的预后价值。方法多中心回顾性队列研究。收集2008年6月至2018年6月国内3个中心(首都医科大学附属北京朝阳医院、中山大学附属第一医院和海军军医大学第二附属医院)共401例适合移植的新诊断MM患者资料,所有患者均接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂为基础的诱导化疗,联合自体造血干细胞移植。收集患者基线及随访数据,进行R2-ISS重新分期,分析无进展生存(PFS)及总生存(OS)。生存数据使用Kaplan-Meier方法估计,组间生存使用log-rank检验进行比较。危险因素与生存之间的关系使用Cox比例风险模型分析。结果患者中位年龄为53岁(范围25~69岁),其中男性240例(59.5%)。初诊肾功能不全患者46例(11.5%)。按照修订的国际分期系统(R-ISS):Ⅰ期74例(18.5%),Ⅱ期259例(64.6%),Ⅲ期68例(17.0%)。根据R2-ISS重新分期后,Ⅰ期50例(12.5%),Ⅱ期95例(23.7%),Ⅲ期206例(51.4%),Ⅳ期50例(12.5%)。中位随访时间35.9个月(范围6~119个月)。R2-ISSⅠ~Ⅳ期患者中位PFS期分别为75.3、62.0、39.2、30.3个月;中位OS期分别为未达到,86.6、71.6、38.5个月,各分期间PFS及OS差异均有统计学意义(均P<0.001)。多因素Cox回归分析显示R2-ISSⅢ、Ⅳ期是PFS(HR=2.37,95%CI 1.30~4.30;HR=4.50,95%CI 2.35~9.01)和OS(HR=4.20,95%CI 1.50~11.80;HR=9.53,95%CI 3.21~28.29)的独立预后因素。结论R2-ISS对新药时代中国适合移植新诊断MM患者的PFS、OS具有预后价值,其普遍性仍需在不同人群中进一步验证。

关键词：多发性骨髓瘤造血干细胞移植预后 R2-ISS 无进展生存总生存

靶向人c-Cbl基因重组干扰慢病毒与过表达腺病毒载体的构建、鉴定以及病毒功效研究

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 274-281页

作者：孙启鑫吴秉毅姚倩倩黄志伟朱志刚广州市第一人民医院(华南理工大学第二附属医院)老年血液肿瘤科广东广州510180 中山大学肿瘤研究中心血液肿瘤科广东广州510060 南方医科大学珠江医院血液科广东广州510260

目的:构建可调控c-Cbl基因表达的重组慢病毒与腺病毒并评估其功效。方法:应用基因重组技术,分别构建靶向人c-Cbl基因的干扰慢病毒和过表达腺病毒。采用定量PCR和免疫印迹法检测病毒感染后白血病细胞(HL60、THP1)c-Cbl基因表达与转录本... 详细信息

目的:构建可调控c-Cbl基因表达的重组慢病毒与腺病毒并评估其功效。方法:应用基因重组技术,分别构建靶向人c-Cbl基因的干扰慢病毒和过表达腺病毒。采用定量PCR和免疫印迹法检测病毒感染后白血病细胞(HL60、THP1)c-Cbl基因表达与转录本的变化。结果:3个靶向人c-Cbl基因的重组干扰慢病毒载体经测序验证构建成功,包装的病毒滴度均大于1×10^(8)TU/ml,其中shRNA-2号慢病毒干扰效率最高,白血病细胞感染后c-Cbl基因的表达约下调95%,CBL蛋白的表达约下调60%;同时,靶向人c-Cbl基因的重组过表达腺病毒载体也经测序验证构建成功,包装的病毒滴度大于1×10^(9)TU/ml,细胞感染腺病毒后,c-Cbl基因表达可瞬时上调约10倍,CBL蛋白表达约上调1.5倍。结论:重组干扰慢病毒和过表达腺病毒均可高效感染白血病细胞,并能分别下调和上调c-Cbl基因与CBL蛋白的表达,为后续研究肿瘤细胞内c-Cbl基因功能打下前期基础。

关键词： c-Cbl基因慢病毒载体腺病毒载体

水痘-带状疱疹病毒对小鼠脑星形胶质细胞内NLRP3炎症小体的作用

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中华皮肤科杂志 2024年第6期57卷 524-529页

作者：冯虹燕王兴旺赵阳杨慧兰广州中医药大学广州510006 解放军南部战区总医院皮肤科广州510010

目的研究水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染小鼠脑星形胶质细胞后,不同VZV浓度及感染时间对细胞内核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体相关蛋白的影响。方法用不同稀释度[100(原倍未稀释)~10-7]的VZV无细胞悬液感染小鼠脑星形... 详细信息

目的研究水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染小鼠脑星形胶质细胞后,不同VZV浓度及感染时间对细胞内核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体相关蛋白的影响。方法用不同稀释度[100(原倍未稀释)~10-7]的VZV无细胞悬液感染小鼠脑星形胶质细胞,光学显微镜下观察各组细胞病变效应,以确定后续实验中VZV浓度和时间。用100、10-2、10-4、10-6稀释度的VZV无细胞悬液分别感染小鼠脑星形胶质细胞,于第5天收样;用1.0×105/ml(半数组织感染量)的VZV无细胞悬液感染小鼠脑星形胶质细胞,分别在感染第3、5、7、9天收样;均以正常培养的小鼠脑星形胶质细胞为对照组。用Western印迹法检测各组中VZV糖蛋白E(gE)、NLRP3、胱天蛋白酶1(caspase-1)和白细胞介素1β(IL-1β)的蛋白表达水平,比较不同VZV浓度及感染时间对小鼠脑星形胶质细胞内蛋白表达的影响。符合正态分布的数据比较采用单因素方差分析,两两多重比较采用LSD-t检验。结果100稀释度VZV感染细胞,第3天可观察到细胞数目减少,部分细胞胞体形状变得不规则,失去原有形态,细胞质呈颗粒样,细胞核结构不清,部分细胞融合,形成“多核巨细胞”;第5天,100稀释度组≥50%细胞出现上述改变,部分细胞间隙增大成网状;第9天,100稀释度组至10-6稀释度组细胞间网状间隙扩大,≥50%细胞出现明显的细胞病变表现;第10天,对照组可见部分细胞出现胞质空泡化、脱落漂浮。据此设置实验浓度梯度范围为100~10-6稀释度,观察时间为第3天至第9天。Western印迹结果显示,VZV感染组中VZV gE、NLRP3、caspase-1、IL-1β的蛋白表达量均高于对照组,且不同VZV浓度组间(F=21.45、43.82、21.85、29.53,均P<0.05)、不同感染时间组间(F=224.10、78.79、186.50、85.08,均P<0.05)蛋白表达量差异有统计学意义。随着稀释倍数提高,炎症小体相关蛋白(NLRP3、caspase-1、IL-1β)表达量降低,100稀释度组的蛋白表达量最高,10-6稀释度组表达量最低(均P<0.05);在感染第3、5、7天,炎症小体相关蛋白表达量依次增加,而第9天时降低,第7天感染组中3种蛋白的表达量最高,第3天表达量最低(均P<0.05)。结论VZV感染小鼠脑星形胶质细胞后细胞内NLRP3炎症小体相关蛋白表达上调,且表达量在一定范围内随着病毒浓度及感染时间的增加而增加。

关键词：疱疹病毒3型人星形胶质细胞 Nod样受体蛋白3 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 白细胞介素1β