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计算机辅助药物设计和实验验证探讨柴胡皂苷D诱导膀胱癌细胞凋亡的分子机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第17期30卷 87-94页

作者：左玲李煜桐向玲宝陈瑞琦熊洪刘宏伟广东医科大学附属第二医院广东湛江524003 广东医科大学附属医院广东湛江524001

目的:通过计算机辅助药物设计及实验验证探讨柴胡皂苷D(SSD)靶向信号转导和转录激活因子3(STAT3)诱导膀胱癌细胞凋亡的作用。方法:通过贝叶斯分类器模型探究SSD的可药性和生物毒性,通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索柴胡... 详细信息

目的:通过计算机辅助药物设计及实验验证探讨柴胡皂苷D(SSD)靶向信号转导和转录激活因子3(STAT3)诱导膀胱癌细胞凋亡的作用。方法:通过贝叶斯分类器模型探究SSD的可药性和生物毒性,通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索柴胡有效成分SSD的相关信息,通过有机小分子生物活性数据(PubChem)、TCMSP、中药分子机理的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)、Coremine、中医药百科全书(ETCM)和SwissTargetPrediction数据库预测SSD的作用靶点,利用GeneCards、药物靶标数据库(TTD)和在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库预测膀胱癌的潜在治疗靶点,将两者取交集进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。通过分子对接探究SSD与靶点蛋白结合能力和结构稳定性。使用Cytoscape 3.9.1软件构建STAT3-药物调控网络和STAT3-凋亡调控网络。分别用0、5、10、15μmol·L^(-1)的SSD处理UM-UC-3细胞24 h,采用流式细胞术检测SSD对膀胱癌细胞凋亡的影响,通过蛋白免疫印迹法(Western blot)检测B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、Bcl-2关联死亡启动子(Bad)、STAT3和磷酸化(p)-STAT3蛋白表达水平。结果:贝叶斯分类器模型和分子对接表明,SSD具有较低生物毒性且能与靶点蛋白STAT3良好结合形成稳定蛋白-配体复合物。膀胱癌与SSD之间共有282个交集靶点,其中STAT3为最核心的靶点。GO富集分析结果显示,潜在核心治疗靶点涉及生物学过程3036个、细胞组分82个、分子功能171个。KEGG富集分析结果显示,潜在核心靶点主要与C型凝集素受体信号通路、Toll样受体信号传导途径和细胞凋亡通路有关。STAT3-药物和STAT3-凋亡调控互作网络显示,29种药物与STAT3存在相互作用关系,27个凋亡相关基因与STAT3具有强相关性。流式细胞术显示,与空白组比较,细胞凋亡率随着SSD浓度的增加而增大(P<0.05)。Western blot结果显示,与空白组比较,SSD呈浓度依赖性下调p-STAT3、Bcl-2蛋白水平,明显上调Bax、Bad蛋白水平(P<0.05)。结论:SSD具有良好的可药性和较低的生物学毒性,其可能通过靶向调控STAT3促进膀胱癌细胞凋亡。

关键词：柴胡皂苷D 网络药理学膀胱癌凋亡信号转导和转录激活因子3(STAT3)

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敲除PAMM基因对小鼠白色和棕色脂肪组织基因表达的影响

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中国病理生理杂志 2024年第4期40卷 697-705页

作者：孙雪荣徐明锋吴洪福梁杰吴志远陈露珠和文奕李伟玲张之炜刘新光史玉仓广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室衰老研究所广东东莞523808 广东医科大学生理学教研室广东湛江524023 广东医科大学生理学教研室广东东莞523808 广东医科大学附属医院整形外科广东湛江524001 广东医科大学药学院广东东莞523808 广东医科大学医学技术学院广东东莞523808 广东医科大学第二临床医学院广东东莞523808

目的:巨噬细胞集落刺激因子诱导单核细胞活化的类过氧化物酶2(peroxiredoxin-like 2 activated in M-CSF stimulated monocytes,PAMM)是一种具有抗炎、抗氧化功能的蛋白,在脂肪组织中高表达,本文拟利用基因敲除小鼠,探究PAMM对白色和棕... 详细信息

目的:巨噬细胞集落刺激因子诱导单核细胞活化的类过氧化物酶2(peroxiredoxin-like 2 activated in M-CSF stimulated monocytes,PAMM)是一种具有抗炎、抗氧化功能的蛋白,在脂肪组织中高表达,本文拟利用基因敲除小鼠,探究PAMM对白色和棕色脂肪组织形态及基因表达等的影响,以期为其功能研究提供新思路。方法:利用CRISPR-Cas9等技术构建PAMM基因敲除(knockout,KO)小鼠,用野生型(wild-type,WT)小鼠作为对照。收集腹股沟皮下白色脂肪组织(inguinal adipose tissue,IAT)和背部棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT),通过HE染色观察组织形态,利用RNA-seq和RT-qPCR检测相关基因的表达。结果:通过基因组PCR及测序,证明基因敲除小鼠构建正确。敲除PAMM后IAT和BAT形态无明显变化,但E2F靶点、未折叠蛋白反应等基因集在IAT或BAT中富集。比较WT和KO小鼠组织,发现33个基因的变化趋势在IAT和BAT中保持一致;而仅在IAT中出现变化的基因,分布在胞外、胞膜等部位,参与免疫和趋化反应等,与钙信号通路等相关;仅在BAT中出现变化的基因,分布在胞外基质、胞核等部位,参与葡萄糖稳态、生物节律等过程。RT-qPCR检测钙通路及生物节律相关基因,变化趋势与测序结果类似。本文还观察了敲除PAMM对IAT和BAT之间差异表达基因的影响,发现WT和KO小鼠BAT/IAT的差异基因和通路大多相同,但也有部分基因和通路发生了变化。结论:PAMM敲除对IAT和BAT的形态结构无明显影响,但显著影响了二者的基因表达及相关信号通路,还可能影响IAT和BAT之间的相互作用。

关键词：白色脂肪组织棕色脂肪组织 PAMM基因基因敲除

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衰老脂肪组织的微环境

中国生物化学与分子生物学报 2024年第6期40卷 749-758页

作者：张玉洁杨萌刘新光广东省医学分子诊断重点实验室广东医科大学衰老研究所广东医科大学生物化学与分子生物学研究所广东医科大学医学技术学院广东东莞523808

脂肪组织是人体重要的能量储存库,也是最大的内分泌器官,在衰老过程中发生显著变化。脂肪组织中衰老的细胞通过分泌细胞因子、释放代谢物质等与邻近细胞相互作用,可造成脂肪组织功能异常,并引发全身性的慢性炎症或代谢紊乱。目前,对衰... 详细信息

脂肪组织是人体重要的能量储存库,也是最大的内分泌器官,在衰老过程中发生显著变化。脂肪组织中衰老的细胞通过分泌细胞因子、释放代谢物质等与邻近细胞相互作用,可造成脂肪组织功能异常,并引发全身性的慢性炎症或代谢紊乱。目前,对衰老过程中脂肪组织微环境的变化及其机制并不完全清楚。本文概述了衰老脂肪组织微环境的改变,包括脂肪组织中多种细胞类型的变化、细胞外基质堆积造成的纤维化、细胞因子等分泌表型和代谢物的改变;归纳总结了衰老脂肪组织微环境如何影响脂肪组织功能以及全身慢性低度炎症、胰岛素抵抗和早衰等;最后介绍了几种有望延缓脂肪组织衰老的策略,包括改善脂肪细胞产热、衰老细胞消融药物、饮食和锻炼。本综述对衰老脂肪组织微环境的深入探讨,有望为衰老相关疾病的治疗提供理论支撑。

关键词：脂肪组织衰老微环境免疫代谢

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黄芩汤通过调节色氨酸代谢激活AhR修复溃疡性结肠炎肠道屏障的作用机制研究

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中国中药杂志 2024年

作者：岑水梅邹颖曾家炀李柔德赵静梅廖晓霞程晋鹏迟宏罡广东医科大学附属东莞第一医院广东医科大学第二临床医学院广东医科大学寮步医院

该研究旨在通过研究色氨酸代谢与肠道屏障之间的关系来阐明黄芩汤（Huangqin Decotion，HQD）治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的机制。体内实验使用3% 葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导急性结肠炎小鼠模型... 详细信息

该研究旨在通过研究色氨酸代谢与肠道屏障之间的关系来阐明黄芩汤（Huangqin Decotion，HQD）治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的机制。体内实验使用3% 葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导急性结肠炎小鼠模型，以美沙拉嗪为阳性对照，根据体质量、疾病活动指数（disease activity index，DAI）、结肠长度和病理变化评估黄芩汤对溃疡性结肠炎小鼠的治疗效果。利用靶向代谢组学检测小鼠粪便中的色氨酸及其代谢产物的浓度。采用蛋白免疫印迹、RT-qPCR技术检测小鼠结肠芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）、肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）、肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）和p-MLC的表达水平。利用血清FITC-葡聚糖浓度、肠系膜淋巴结和脾脏的细菌培养以及荧光探针原位杂交技术评估肠上皮通透性。通过阿利新蓝和核固红染色、蛋白免疫印迹以及RT-qPCR等技术检测小鼠肠上皮杯状细胞分泌的黏蛋白的表达。利用透射电镜技术观察小鼠肠上皮细胞间连接。通过蛋白免疫荧光、免疫印迹以及RT-qPCR等技术检测肠上皮紧密连接蛋白的表达。体外实验利用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导Caco2细胞肠上皮屏障损伤模型，采用AhR siRNA进一步明确黄芩汤激活AhR改善肠道屏障功能的机制。结果表明，黄芩汤可以有效缓解DSS诱导的结肠炎小鼠的症状和结肠病理变化。黄芩汤治疗可以调节结肠炎小鼠粪便色氨酸分解代谢，激活AhR改善肠上皮屏障。此外，体外实验结果证实了黄芩汤可以通过激活AhR调控MLCK/p-MLC信号通路恢复结肠炎细胞肠上皮紧密连接蛋白的表达。

关键词：黄芩汤色氨酸芳香烃受体溃疡性结肠炎肠道屏障

过表达长链非编码RNA Gm16104影响C3H10T1/2间充质干细胞的成骨分化

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中国组织工程研究 2024年第31期28卷 4964-4969页

作者：林展莹林紫云黄柳艳张文烯左长清广东医科大学药学院

背景：间充质干细胞的成骨分化过程受多种分子调控，长链非编码RNA因可参与调控多种生物学过程而备受关注，但其对间充质干细胞成骨分化的调控作用尚未得到充分探索。目的：探讨长链非编码RNA Gm16104对C3H10T1/2间充质干细胞成骨分化... 详细信息

背景：间充质干细胞的成骨分化过程受多种分子调控，长链非编码RNA因可参与调控多种生物学过程而备受关注，但其对间充质干细胞成骨分化的调控作用尚未得到充分探索。目的：探讨长链非编码RNA Gm16104对C3H10T1/2间充质干细胞成骨分化的影响。方法：采用骨形态发生蛋白2诱导C3H10T1/2间充质干细胞成骨分化，成骨诱导5 d进行碱性磷酸酶染色检测细胞成骨分化情况，成骨分化第0,1,3,5天，采用qRT-PCR检测Alpl和Gm16104的表达水平。转染Gm16104过表达质粒然后诱导成骨分化，成骨诱导4 d进行碱性磷酸酶染色和qRT-PCR检测细胞的成骨分化状况，Western blot检测成骨相关信号通路蛋白的表达水平。结果与结论：(1)成骨诱导5 d后，碱性磷酸酶活性显著提高；(2)与第0天比较，成骨诱导第1,3,5天，成骨标志基因Alpl表达升高，而Gm16104的表达水平下调；(3)pcDNA-Gm16104质粒转染C3H10T1/2细胞后Gm16104表达水平显著增加；(4)过表达Gm16104可抑制细胞的碱性磷酸酶活性以及成骨标志基因Alpl和成骨相关转录因子Osterix的表达水平；(5)过表达Gm16104显著抑制PI3K和Akt的磷酸化蛋白表达水平；(6)结果表明，过表达Gm16104可能通过PI3K/Akt信号通路抑制C3H10T1/2间充质干细胞成骨分化。

关键词：长链非编码RNA 间充质干细胞 Gm16104 骨形态发生蛋白2 成骨分化 PI3K Akt

肝癌免疫治疗后神经系统免疫相关不良事件2例报告并文献复习

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中国普通外科杂志 2024年第1期33卷 138-144页

作者：陈卫煌岑海强汤馥豪康钟杰李作标韩焕钦周海红律东陈华林杨永光广东医科大学附属医院肝胆胰外科广东湛江524001 广东医科大学附属医院感染内科广东湛江524001 广东医科大学附属医院神经内科广东湛江524001 广东医科大学附属医院心理科广东湛江524001 广东医科大学附属医院肿瘤中心广东湛江524001

背景与目的:免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤领域取得了显著疗效的同时,因其引起的免疫相关不良事件(irAEs)越来越引起关注。本文通过分享2例神经系统免疫相关不良事件(n-irAEs)患者的诊疗经过,旨在提高临床医师对其认知水平。方法:收集... 详细信息

背景与目的:免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤领域取得了显著疗效的同时,因其引起的免疫相关不良事件(irAEs)越来越引起关注。本文通过分享2例神经系统免疫相关不良事件(n-irAEs)患者的诊疗经过,旨在提高临床医师对其认知水平。方法:收集并整理广东医科大学附属医院肝胆胰外科收治的2例接受免疫治疗后出现n-irAEs的肝细胞癌患者的诊治经过,并检索、复习相关文献。结果:2例肝细胞癌患者均为男性,年龄分别为66岁与58岁。在行ICIs治疗后分别出现手足颤抖、失语、惊厥及四肢痛觉过敏等相关神经系统不良事件的临床症状,立即停药并予以激素联合丙种球蛋白等对症治疗,病例1停止免疫治疗改为仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗,后接受肝中叶切除术。术后恢复顺利,术后病理证实肝细胞癌,有微血管侵犯(M1),术后行辅助性TACE1次,口服甲磺酸仑伐替尼胶囊维持辅助治疗,患者拒绝放疗,行抗病毒联合口服瑞戈非尼治疗,患者现术后生存19个月,随访至今生活状态良好,无免疫性脑炎复发。病例2接受治疗20 d后肢体触痛消失,疼痛、麻木、乏力等症状明显减轻,出院前患者可自主站立约3~5 min,步行约30 m。出院后行电话随访,无n-irAEs复发,患者因肿瘤进展于2023年1月死亡。结论:n-irAEs在临床十分少见,但致死率高,因其临床症状与体征呈多样性,且影像学表现及实验室检查缺乏特异性征象,在肝癌的系统治疗中需警惕该不良事件的发生,且一旦发生应尽早诊治。

关键词：肝肿瘤免疫检查点抑制剂分子靶向治疗药物相关性副作用和不良反应

卵巢癌中PARP抑制剂耐药机制及耐药后再次使用PARP抑制剂的研究进展

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中国肿瘤 2024年

作者：梁芙侨左瑜芳官成浓广东医科大学附属东莞第一医院广东医科大学附属医院

在妇科肿瘤中，卵巢癌具有复发率高、病死率高、预后差的特点，是危害女性生命健康的恶性肿瘤之一。近年来，PARP抑制剂（PARPi）作为一组新型的小分子靶向药物在卵巢癌临床治疗应用中取得了一定成效，然而耐药反应成为了PARPi在临床实... 详细信息

在妇科肿瘤中，卵巢癌具有复发率高、病死率高、预后差的特点，是危害女性生命健康的恶性肿瘤之一。近年来，PARP抑制剂（PARPi）作为一组新型的小分子靶向药物在卵巢癌临床治疗应用中取得了一定成效，然而耐药反应成为了PARPi在临床实践中的巨大挑战。随着PARPi在临床上应用的增多，克服耐药的问题逐渐成为人们关注的重点。已有临床试验证实耐药后再次使用PARPi的可行性，同时PARPi与抗血管生成药物、免疫检查点阻滞剂等联合应用方案，在PARPi耐药后重新恢复PARPi敏感性的探索也在不断进行中。全文主要就PARPi耐药机制及PARPi耐药后再次使用PARPi的新策略进行综述，为临床工作提供参考。

关键词：再次使用PARPi 卵巢癌 PARP抑制剂耐药机制联合用药

辅酶Q10对高脂膳食小鼠的胆汁酸代谢和肥胖及相关脂质代谢紊乱的影响

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中华内分泌代谢杂志 2024年第3期40卷 235-241页

作者：金梦程张佩雯朱璇李华文广东医科大学公共卫生学院东莞523808

目的探索辅酶Q10(coenzyme Q10,CoQ10)对高脂膳食诱导的小鼠肥胖、脂质紊乱及胆汁酸代谢的影响。方法8周龄C57BL/6J小鼠根据体重按照随机区组法随机分为对照组(普通饲料)、高脂膳食组(45%高脂饲料)和CoQ10干预组(45%高脂饲料+100 mg·kg... 详细信息

目的探索辅酶Q10(coenzyme Q10,CoQ10)对高脂膳食诱导的小鼠肥胖、脂质紊乱及胆汁酸代谢的影响。方法8周龄C57BL/6J小鼠根据体重按照随机区组法随机分为对照组(普通饲料)、高脂膳食组(45%高脂饲料)和CoQ10干预组(45%高脂饲料+100 mg·kg^(-1)·d^(-1) CoQ10)。收集各组小鼠体重、摄食量数据;试剂盒检测血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平;超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测小鼠血清、肝脏和结肠中17种胆汁酸的含量,Western印迹检测肝脏中胆固醇12α-羟化酶(cholesterol 12α-hydroxylase,CYP8B1)和氧固醇7α-羟化酶(oxysterol 7α-hydroxylase,CYP7B1)蛋白的表达。结果CoQ10显著降低了高脂膳食小鼠的体重并改善其脂质代谢紊乱。与对照组相比,高脂膳食组小鼠血清总胆汁酸水平降低(P<0.05);与高脂膳食组相比,CoQ10干预升高了小鼠血清和结肠中的总胆汁酸水平(P=0.021,P=0.014),并提高了小鼠肝脏、结肠和血清中脱氧胆酸和熊脱氧胆酸的水平(P<0.05)。CoQ10干预组小鼠结肠和血清脱氧胆酸水平均与小鼠体重呈负相关(P=0.024,P=0.019),结肠脱氧胆酸和总胆固醇水平也呈负相关(P=0.006)。CoQ10上调了高脂膳食小鼠肝脏中CYP8B1和CYP7B1蛋白的表达。结论CoQ10能够调节高脂膳食小鼠的胆汁酸代谢并减轻其肥胖及脂质代谢紊乱。

关键词：辅酶Q10 肥胖血脂紊乱胆汁酸

基于有序logistic回归与决策树方法的老年慢性病者获得感影响因素分析

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 387-392,397页

作者：师红强刘钰曦马万瑞陈姝肖正琴万崇华广东医科大学附属东莞第一医院 523808 广东医科大学生命质量与应用心理研究中心/生命质量与心理测评干预重点实验室广东医科大学卫生法制与政策研究所

目的了解老年慢性病者获得感情况,探究其影响因素,为后续提升老年慢性病者获得感提供依据。方法本研究数据来源于广东医科大学附属医院的老年慢性病者调查。采用方便抽样对调查期间住院的380名老年高血压、冠心病和慢性前列腺增生患者... 详细信息

目的了解老年慢性病者获得感情况,探究其影响因素,为后续提升老年慢性病者获得感提供依据。方法本研究数据来源于广东医科大学附属医院的老年慢性病者调查。采用方便抽样对调查期间住院的380名老年高血压、冠心病和慢性前列腺增生患者进行问卷调查,内容包括获得感、社会人口学特征、生理功能、心理功能、社会功能等。采用SPSS 26.0进行单因素多样本秩检验、Spearman相关分析、多因素有序logistic回归模型和CHAID分类决策树分析。结果调查的380名老年慢性病者,2.9%根本没有获得感,40.5%不清楚或中等获得感,66.6%有非常强获得感。多因素有序logistic回归结果显示婚姻状况、文化程度、社会支持、精神支柱等因素均有统计学意义(P<0.05)。未婚,文化程度初中及以下、高中及专科,能像生病前一样与别人来往,精神支柱没有或一般能让其感受到生命意义,适度活动受到限制的老年慢性病者获得感相对较低,OR值分别为0.318、0.172、0.307、0.500、0.145、0.407、0.545。平时没有感受到情绪低落或忧伤,没有因为患病及治疗造成家庭经济困难的老年慢性病者获得感较高,OR值分别为3.042和1.988。分类决策树分析结果显示精神支柱能让感受到生命的意义或生活的价值、是否能像生病前一样和别人来往、患病造成家庭经济困难、适度活动受到限制是影响老年慢性病者获得感的重要因素。结论需关注老年慢性病者精神心理层面的需求,维持人际交往,采取针对性的措施尽可能帮助它们降低活动受限程度,从而提升老年慢性病者获得感。

关键词：老年慢性病者获得感有序logistic回归决策树