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基于齿状回神经元树突棘形态探讨ROCK2敲减改善APP/PS1小鼠认知功能的作用机制

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中国病理生理杂志 2023年第1期39卷 55-65页

作者：刘晓琴郭敏芳谷青芳李艳花李红霞魏文悦张海飞尉杰忠马存根山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科山西大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西省大同市第四人民医院山西大同037009

目的:观察海马区敲减Rho相关激酶2(ROCK2)对阿尔茨海默病模型APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因小鼠的干预效果,并探索其对海马齿状回区神经元树突棘形态的影响及潜在机制。方法:选用雄性8月龄的C57BL/6及APP/PS1小鼠,随机分为4组,分别为野... 详细信息

目的:观察海马区敲减Rho相关激酶2(ROCK2)对阿尔茨海默病模型APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因小鼠的干预效果,并探索其对海马齿状回区神经元树突棘形态的影响及潜在机制。方法:选用雄性8月龄的C57BL/6及APP/PS1小鼠,随机分为4组,分别为野生型(WT)组(8只)、APP/PS1小鼠生理盐水(NS)组(8只)、APP/PS1小鼠敲减对照(shRNA)组(12只)和APP/PS1小鼠ROCK2敲减(shROCK2)组(12只)。通过腺相关病毒共转染shRNA的方法,下调APP/PS1转基因小鼠双侧海马区神经元ROCK2蛋白表达,实现海马区局部神经元ROCK2敲减。利用水迷宫和Y迷宫实验检测小鼠的认知功能;免疫荧光染色和Western blot检测AD相关病理改变;激光共聚焦和Imairs软件观察并分析海马齿状回区神经元的树突棘形态变化;Western blot检测海马组织中突触相关蛋白的表达水平。结果:水迷宫实验中,与WT组的小鼠相比,NS和shRNA组小鼠到达平台的时间、到达平台的距离及第一次进入平台所在象限的时间均显著增加(P第一次进入平台象限的时间(P神经元树突棘的长度和树突棘颈的平均长度较shRNA组显著增加(P神经元ROCK2敲减可以显著改善APP/PS1小鼠的认知功能,调控海马齿状回区树突棘的形态,并有效抑制APP/PS1小鼠海马区兴奋性突触数量的减少。

关键词： Rho相关激酶2 树突棘突触 APP/PS1小鼠阿尔茨海默病

黄芪甲苷通过影响NogoA/NgR和cAMP/PKA通路改善APP/PS1转基因小鼠认知功能

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中国病理生理杂志 2023年第7期39卷 1188-1198页

作者：于婧文郭敏芳李梦迪李娜孟涛张海飞宋丽娟马存根尉杰忠山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科山西大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西医科大学生理学系山西太原030001 山西大同市第四人民医院山西大同037009

目的:观察黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ, AST Ⅳ)对阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型小鼠认知功能障碍和病理改变的影响,并探讨可能的调控机制。方法:将APP/PS1转基因(APPswe/PSEN1d E9)小鼠随机分为AD+AST Ⅳ组和AD组,并以C57BL/... 详细信息

目的:观察黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ, AST Ⅳ)对阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型小鼠认知功能障碍和病理改变的影响,并探讨可能的调控机制。方法:将APP/PS1转基因(APPswe/PSEN1d E9)小鼠随机分为AD+AST Ⅳ组和AD组,并以C57BL/6野生型(wild-type, WT)小鼠作为对照组(WT组),灌胃治疗两个月(n=8)。应用Morris水迷宫和Y迷宫实验评价小鼠空间认知功能(n=8),尼氏染色检测神经元数量与形态,免疫荧光染色观察神经元核抗原(neuronal nuclear antigen, NeuN)和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)水平(n=4),Western blot法检测全脑组织中神经突生长抑制因子A(neurite outgrowth inhibitor A, NogoA)、Nogo-66受体(Nogo-66 receptor, NgR)、p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor, p75NTR)、含富亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域蛋白1(leucine rich repeat and immunoglobin-like domain-containing protein-1, LINGO-1)、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)的表达(n=4)。结果:AST Ⅳ能够显著缓解APP/PS1小鼠的认知功能障碍,提高其学习、记忆和探索功能。与WT组相比,APP/PS1小鼠大脑皮质区和海马区Aβ沉积增加(P神经元数量减少(P神经元数量(P神经元损伤,从而改善认知功能和缓解学习障碍。

关键词：黄芪甲苷阿尔茨海默病 NogoA/NgR信号通路 cAMP/PKA信号通路

黄芪甲苷通过调控线粒体功能抑制H_(2)O_(2)诱导的SH-SY5Y细胞凋亡

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中国病理生理杂志 2022年第9期38卷 1553-1560页

作者：于婧文郭敏芳李苏垚孟涛张海飞杨德斌宋丽娟马存根尉杰忠山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科山西大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西医科大学生理学系山西太原030001 山西大同市第四人民医院山西大同037009

目的:探讨黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ,AST Ⅳ)对由氧化应激损伤引起的线粒体功能障碍以及细胞凋亡的作用及机制。方法:体外培养人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞,用过氧化氢(hydrogen peroxide,HO)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、模型组(HO... 详细信息

目的:探讨黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ,AST Ⅳ)对由氧化应激损伤引起的线粒体功能障碍以及细胞凋亡的作用及机制。方法:体外培养人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞,用过氧化氢(hydrogen peroxide,HO)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、模型组(HO组)和HO+AST Ⅳ组。应用ATP检测试剂盒检测细胞内ATP水平;用线粒体膜电位检测试剂盒JC-1检测细胞线粒体膜电位变化;应用Western blot法检测线粒体呼吸链上的complex Ⅰ~Ⅴ,分别为NADH:泛醌氧化还原酶亚基B8(NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit B8,NDUFB8;complex Ⅰ)、琥珀酸脱氢酶B(succinate dehydrogenase B,SDHB;complex Ⅱ)、泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白2(ubiquinol-cytochrome C reductase core protein 2,UQCRC2;complex Ⅲ)、细胞色素C氧化酶Ⅰ(mitochondrially encoded cytochrome C oxidase Ⅰ,MTCO1;complex Ⅳ)和ATP合酶F1亚基α(ATP synthase F1 subunit alpha,ATP5A;complex Ⅴ),检测线粒体动力学分裂蛋白——磷酸化发动蛋白相关蛋白1(phosporylated dynamin-related protein 1,p-Drp1)和线粒体分裂蛋白1(mitochondrial fission protein 1,Fis1),以及融合蛋白——线粒体融合蛋白1(mitofusin 1,Mfn1)、Mfn2和视神经萎缩症蛋白1(optic atrophy protein 1,OPA1),检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和cleaved caspase-3;采用免疫荧光染色法检测NDUFB8和MTCO1表达;采用TUNEL染色检测细胞凋亡。结果:在200μmol/L H_(2)O_(2)诱导的SY5Y细胞氧化应激模型中,线粒体膜电位(P神经元,其可能的机制是通过改善线粒体功能,调控线粒体动力学分裂/融合平衡,从而减轻氧化应激损伤导致的神经元凋亡。

关键词：黄芪甲苷氧化应激线粒体 SH-SY5Y细胞

大株红景天联合脑苷肌肽治疗糖尿病神经病变的疗效观察

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当代医学 2020年第9期26卷 26-30页

作者：王慧卿王桂英王迎宾张晋华郭平尉杰忠山西大同大学附属第一医院山西大同037009 山西大同大学脑科学研究所山西大同037006

目的探讨大株红景天联合脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的临床疗效。方法选取大同市第五人民医院2015年1月至2016年12月收治的90例糖尿病周围神经病变患者,随机分为大株红景天组、脑苷肌肽组、大株红景天与脑苷肌肽联合组,各30例... 详细信息

目的探讨大株红景天联合脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的临床疗效。方法选取大同市第五人民医院2015年1月至2016年12月收治的90例糖尿病周围神经病变患者,随机分为大株红景天组、脑苷肌肽组、大株红景天与脑苷肌肽联合组,各30例。疗程结束后,评价3组治疗总有效率;观察治疗前后正中神经、腓总神经运动神经传导速度(MCV)、感觉神经传导速度(SCV)以及正中神经、腓总神经运动神经波幅(MAMP)、感觉神经波幅(SAMP)的变化;3组行视觉模拟评分(VAS)进行疼痛分析比较。结果治疗后,联合组总有效率明显高于其他两组(P神经SCV、MCV比较差异具有统计学意义(F=3.458、3.527,P=0.046、0.044);治疗后,3组腓总神经SCV比较差异具有统计学意义(F=3.757,P=0.036),3组腓总神经MCV比较差异无统计学意义(F=3.259,P=0.054);治疗后,3组正中神经SAMP比较差异无统计学意义(F=3.336,P=0.062),3组正中神经MAMP比较差异具有统计学意义(F=3.931,P=0.041);治疗后,3组腓总神经SAMP、MAMP比较差异具有统计学意义(F=3.811、4.685,P=0.044、0.025);治疗后,3组VAS评分均下降(F=3.607,P神经病变效果,值得推广。

关键词：大株红景天脑苷肌肽 DPN

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多维度认识和解析帕金森病的分子发病机制

职业与健康 2021年第15期37卷 2154-2160页

作者：刘晓琴韩竞翔李艳花孟涛山西大同大学医学院脑科学研究所山西大同037009 山西大同大学附属第一医院神经内科山西大同037006

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又称为震颤麻痹,是一种多见于老年人的严重神经系统变性疾病。随着人口老龄化日趋严重,PD的发病率逐年上升,给人类社会带来了很大的疾病负担。目前PD病因尚不明确,早期诊断准确率低,主要以药物治疗为... 详细信息

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又称为震颤麻痹,是一种多见于老年人的严重神经系统变性疾病。随着人口老龄化日趋严重,PD的发病率逐年上升,给人类社会带来了很大的疾病负担。目前PD病因尚不明确,早期诊断准确率低,主要以药物治疗为主,且不能根治。PD的发病机制研究一直是医学界和科研界的热点,目前认为其发病可能与环境、基因、衰老等多因素相关,我们从易感基因、线粒体功能障碍、内质网应激、溶酶体自噬和神经炎性反应等方面对其发病机制进行综述,为进一步深入研究帕金森病的发病机制、制定合理可行的治疗方案提供参考依据。

关键词：帕金森病易感基因线粒体功能障碍内质网应激溶酶体自噬神经炎性反应

五味子乙素通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻PD小鼠炎症反应及DA能神经元凋亡

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中国免疫学杂志 2022年第4期38卷 427-431页

作者：贾璐杭薇徐幸杰王青李彦青秦劭晨张海飞樊慧杰柴智(指导) 马存根(指导) 山西中医药大学神经生物学研究中心晋中030619 国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室晋中030619 山西中医药大学附属医院太原030024 山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科大同037009

目的:探讨五味子乙素(Sch B)对帕金森病(PD)模型小鼠炎症反应及TLR4/NF-κB信号通路的影响。方法:30只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常组、模型组和Sch B组,10只/组。腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)建立PD模型,Sch B组小鼠... 详细信息

目的:探讨五味子乙素(Sch B)对帕金森病(PD)模型小鼠炎症反应及TLR4/NF-κB信号通路的影响。方法:30只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常组、模型组和Sch B组,10只/组。腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)建立PD模型,Sch B组小鼠给予Sch B灌胃14 d。步态实验观察各组小鼠行为学表现;免疫荧光染色检测小鼠黑质区酪氨酸羟化酶(TH)荧光强度;ELISA法测定黑质区IL-1β、IL-6和TNF-α水平;Western blot检测黑质区TH、Bcl-2、Bax、TLR4和p-NF-κB p65表达。结果:与正常组相比,模型组小鼠左前爪步幅显著减小,后爪步宽明显增大,中脑黑质中TH荧光强度显著减弱、表达量减少,IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高,Bcl-2与Bax蛋白表达比值显著减少,TLR4和p-NF-κB p65表达明显增加。与模型组相比,Sch B组小鼠的步幅明显增大、步宽显著减小,中脑黑质TH荧光强度增强、表达量增加,IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显降低,同时Bcl-2与Bax蛋白表达比值显著增加,TLR4和p-NF-κB p65表达明显减少。结论:Sch B能够缓解PD小鼠脑部炎症反应及多巴胺(DA)能神经元凋亡,这可能与其抑制TLR4/NF-κB信号通路有关。

关键词：五味子乙素帕金森病炎症反应 TLR4/NF-κB信号通路

黄芪甲苷可抑制炎性诱导星形胶质细胞激活及炎症反应

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中国组织工程研究 2024年第31期28卷 5022-5028页

作者：于婧文郭敏芳张冰心穆秉桃孟涛张慧宇马存根殷金珠宋丽娟尉杰忠山西大同大学脑科学研究所/分子细胞免疫学大同市重点实验室/附属第一医院神经科山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心国药同煤总医院神经外科/山西省卫健委神经疾病防治研究重点实验室山西大同市第五人民医院

背景：星形胶质细胞在中枢神经系统疾病的病理中起着重要作用。星形胶质细胞的表型变化及功能改变，提示其可能是中枢神经系统疾病的有效治疗靶点。前期研究证实，黄芪甲苷可以抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的星形胶质细胞炎... 详细信息

背景：星形胶质细胞在中枢神经系统疾病的病理中起着重要作用。星形胶质细胞的表型变化及功能改变，提示其可能是中枢神经系统疾病的有效治疗靶点。前期研究证实，黄芪甲苷可以抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的星形胶质细胞炎性反应，其是否可以通过Notch-1及其下游信号通路调控星形胶质细胞表型和功能，尚不清楚。目的：探讨黄芪甲苷对炎性诱导的星形胶质细胞激活及炎症反应的影响及可能机制。方法：体外培养新生C57BL/6小鼠大脑皮质星形胶质细胞，CCK-8法检测星形胶质细胞活力确定黄芪甲苷及Notch活性抑制剂DAPT的最适浓度；然后将星形胶质细胞分为5组：PBS组、LPS组、LPS+黄芪甲苷组、LPS+DAPT组和LPS+DAPT+黄芪甲苷组，ELISA法检测炎性因子分泌水平，Griess法检测一氧化氮水平，用Transwell小室将星形胶质细胞与脾脏单个核细胞共培养，观察CD4 T细胞的迁移情况，免疫荧光染色检测星形胶质细胞活化标志物GFAP、星形胶质细胞的A1标记物C3、A2标记物S100A10以及信号通路相关Notch-1、Jag-1的表达，Western blot法检测CFB、C3、S100A10、PTX3、Notch-1、Jag-1和Hes的表达。结果与结论：(1)根据CCK-8结果，筛选黄芪甲苷终浓度为25μmol/L,DAPT终浓度为50μmol/L进行后续实验；(2)与PBS组相比，LPS组白细胞介素6、白细胞介素12和一氧化氮分泌水平显著升高(P 0.05,P 一氧化氮(P 0.05)的表达增加；(5)与PBS组相比，LPS组Jag-1、Notch-1和Hes表达明显增加(均为P <0.01)；与LPS组相比，LPS+黄芪甲苷组、LPS+DAPT组、LPS+DAPT+黄芪甲苷组Jag-1(均为P <0.01)、Notch-1(均为P <0.01)和Hes(P <0.05,P <0.01,P <0.01)表达显著减少；(6)结果表明：黄芪甲苷可通过调控Notch-1信号通路促进星形胶质细胞由A1型向A2型转化，减少炎性因子的分泌和CD4 T细胞的迁移，从而抑制星形胶质细胞的激活和炎性反应。

关键词：黄芪甲苷脂多糖星形胶质细胞 Notch-1/Hes信号通路神经炎性反应 DAPT

法舒地尔通过调控糖酵解通路对原代小胶质细胞的影响

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山西大同大学学报（自然科学版） 2020年第3期36卷 52-55页

作者：张婧王玉银魏文悦郭敏芳杨德兵马存根尉杰忠山西中医药大学神经生物学研究中心山西太原030024 山西大同大学脑科学研究所山西大同037009 山西大同大学附属第一医院山西大同037009

目的探讨法舒地尔在阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)等多种认知功能障碍的疾病中对原代小胶质细胞的作用及其可能的调控机制。方法采用原代小胶质细胞,在经过不同浓度的法舒地尔处理后,荧光定量PCR检测细胞炎症水平、糖酵解相关酶及... 详细信息

目的探讨法舒地尔在阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)等多种认知功能障碍的疾病中对原代小胶质细胞的作用及其可能的调控机制。方法采用原代小胶质细胞,在经过不同浓度的法舒地尔处理后,荧光定量PCR检测细胞炎症水平、糖酵解相关酶及HIF-1α的活化水平,酶标仪检测原代小胶质细胞Aβ吞噬活化能力,通过ATP实验检测小胶质细胞的能量代谢能力。结果经过不同浓度的法舒地尔处理后,LPS刺激不同时间点的原代小胶质细胞的促炎因子的mRNA表达水平均有下降(P<0.05);Aβ吞噬能力明显增加(P<0.001);法舒地尔促使原代小胶细胞细胞新陈代谢能力明显增加(P<0.005),糖酵解过程的相关酶以及HIF-1α的mRNA水平均有下降(P<0.005)。结论法舒地尔可能通过下调小胶质细胞HIF-1α的转录活性来降低糖酵解过程相关酶的相对表达量,抑制糖酵解的过程从而增加ATP的产生,维持小胶质细胞的新陈代谢来减轻炎症反应,增加吞噬作用。

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞法舒地尔糖酵解

红花黄色素对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脾细胞的作用

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中华中医药杂志 2018年第10期33卷 4389-4394页

作者：宋丽娟王青姜维佳王婧尉杰忠李艳花于婧文肖保国马存根山西中医药大学山西晋中030619 山西医科大学第一附属医院太原030001 山西大同大学脑科学研究所大同037009 复旦大学华山医院神经病学研究所上海200025

目的:初步探讨红花黄色素(SY)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠脾细胞作用的有效性及可能机制。方法:雌性C57BL/6小鼠采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55诱导,建立EAE模型,免疫后第9天制备脾细胞,和/无红花黄色素培养。CCK-8法和CFSE... 详细信息

目的:初步探讨红花黄色素(SY)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠脾细胞作用的有效性及可能机制。方法:雌性C57BL/6小鼠采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55诱导,建立EAE模型,免疫后第9天制备脾细胞,和/无红花黄色素培养。CCK-8法和CFSE法检测脾细胞增殖情况,ELISA法检测上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、干扰素γ(IFN-γ)、IL-17及IL-4水平,流式细胞术检测M1型和M2型巨噬细胞表型的变化,Griess法检测上清液NO含量。结果:SY浓度为26.24mg/L时均可提高脾细胞增殖率(P<0.01),抑制上清液中致炎因子TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-17及升高抗炎因子IL-4蛋白的表达(P<0.01),降低脾细胞中致炎巨噬细胞比率并升高抗炎巨噬细胞的比率(P<0.01,P<0.05),可降低细胞上清液中NO含量(P<0.01)。结论:SY对EAE小鼠脾细胞作用的有效性与调整细胞因子含量及调节脾中致炎与抗炎巨噬细胞的比例有关,SY还可以降低NO含量。

关键词：红花黄色素自身免疫性脑脊髓炎小鼠脾细胞