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氧化应激对一款半胱氨酸偶联型抗体偶联药物的影响

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山东大学学报(理学版) 2024年

作者：曲耀成姚雪静孙允东山东大学基础医学院荣昌生物制药(烟台)股份有限公司

探索氧化应激对一款半胱氨酸（cysteine,Cys）偶联型抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）结构和功能的影响。研究对象为一款基于Cys偶联的靶向c-Met的ADC（简称“c-Met ADC”）。首先,将研究样本置于不同比例H2O2溶液中孵育进... 详细信息

探索氧化应激对一款半胱氨酸（cysteine,Cys）偶联型抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）结构和功能的影响。研究对象为一款基于Cys偶联的靶向c-Met的ADC（简称“c-Met ADC”）。首先,将研究样本置于不同比例H2O2溶液中孵育进行强制氧化。然后,采用多种分析技术对氧化样本的结构和功能变化进行深度表征。H2O2诱导的氧化应激造成c-Met ADC抗体骨架上的Met氧化和连接头中的硫醚键裂解。Met氧化进一步导致了c-Met ADC的热稳定性和新生儿受体（neonatal Fc receptor,FcRn）亲和力降低,且均主要与抗体可结晶片段（fragment crystallizable,Fc）上的Met257氧化有关;而硫醚键裂解则导致c-Met ADC的生物学活性降低。氧化应激是该ADC稳定性的关键影响因素,由其导致的Met257氧化以及硫醚键裂解均应作为其关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）在日常放行和稳定性研究中严格监控。同时,还应避免将其暴露于氧化环境中或通过优化环境因素来减轻氧化应激对其结构和功能的影响。

关键词：抗体偶联药物氧化应激强制降解甲硫氨酸氧化脱靶毒性

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新时期关于基层药物警戒工作的思考

中国食品药品监管 2024年第4期 128-133页

作者：尹爱群曲伊弘美丁波刘玉菲烟台市食品药品检验检测中心山东绿叶制药有限公司

本文通过回顾我国药物警戒发展历程,分析当前基层药物警戒工作存在的不足,思考如何构建新时期基层药物警戒工作格局。通过探讨新时期、新要求、新形势下药物警戒工作的新机遇、新挑战,揭示药物警戒新要求对基层工作的影响,提出做好基层... 详细信息

本文通过回顾我国药物警戒发展历程,分析当前基层药物警戒工作存在的不足,思考如何构建新时期基层药物警戒工作格局。通过探讨新时期、新要求、新形势下药物警戒工作的新机遇、新挑战,揭示药物警戒新要求对基层工作的影响,提出做好基层药物警戒工作的思考。

关键词：药物警戒基层发展历程存在不足格局构建

硫酸特布他林联合盐酸氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效观察

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药物评价研究 2024年第5期47卷 1086-1092页

作者：赵海霞张葵王立娟巨建云冷安明山东中医药大学附属医院药学部山东济南250011 贵州省人民医院中医科贵州贵阳550002 齐鲁制药有限公司分析中心山东济南250001

目的探讨硫酸特布他林联合盐酸氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的治疗效果。方法选取山东中医药大学附属医院收治的90例AECOPD患者,根据用药方案不同将患者分为对照组和试验组(n=45),两组均遵照诊治指南内的基础治... 详细信息

目的探讨硫酸特布他林联合盐酸氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的治疗效果。方法选取山东中医药大学附属医院收治的90例AECOPD患者,根据用药方案不同将患者分为对照组和试验组(n=45),两组均遵照诊治指南内的基础治疗方案进行治疗,其中对照组采用盐酸氨溴索注射液治疗;试验组在对照组的用药方案上加用硫酸特布他林吸入粉雾剂,两组均连续用药7 d;对比两组临床症状恢复时间,比较两组治疗前后各项肺功能指标、血清炎症因子、气道重塑指标,记录治疗期间发生的不良反应。结果试验组治疗总有效率95.56%显著高于对照组的80.00%(P0.05);治疗后,两组CAT评分均较本组治疗前显著降低(P0.05);治疗后,两组第一秒用力呼气容积占预计值(FEV1)、呼气流量峰值占预计值(PEF)、FEV1/用力肺活量(FVC)、25%肺活量最大呼气流量(25%MEF)均较本组治疗前显著改善(P0.05);治疗后,两组白细胞介素(IL)-6、IL-8、嗜酸性粒细胞(EOS)及气道重塑指标血清基质金属蛋白酶(MMP)-9、转化生长因子β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平均较本组治疗前显著降低(P0.05)。结论硫酸特布他林联合盐酸氨溴索治疗老年慢阻肺加重期取得较好效果,能提高患者肺功能,降低血清炎症表达,改善其气道重塑,值得临床应用。

关键词：硫酸特布他林盐酸氨溴索老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎症反应气道重塑

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荆防颗粒活血化瘀作用的药理学研究

中华中医药杂志 2024年第9期39卷 4902-4908页

作者：张悦韩利文张贵民姚景春杨龙飞王逸飞刘璐陈曦贾明倩马露兰王杨海赵渤年高燕山东中医药大学济南250355 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 济南250117 鲁南制药集团股份有限公司临沂276006

目的:探讨荆防颗粒的活血化瘀作用。方法:建立3种斑马鱼心血管疾病模型,以三氯化铁、特非那定、花生四烯酸分别建立斑马鱼尾动脉血管狭窄模型、心脏损伤模型及血栓模型,给予荆防颗粒样品溶液进行干预,观察其对尾动脉血管直径、心脏静脉... 详细信息

目的:探讨荆防颗粒的活血化瘀作用。方法:建立3种斑马鱼心血管疾病模型,以三氯化铁、特非那定、花生四烯酸分别建立斑马鱼尾动脉血管狭窄模型、心脏损伤模型及血栓模型,给予荆防颗粒样品溶液进行干预,观察其对尾动脉血管直径、心脏静脉窦-动脉球间距(SV-BA)、心脏红细胞染色面积的影响;以肾上腺素复合冰水应激的方法建立大鼠急性血瘀模型,检测大鼠凝血四项[活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)]及血清中血管活性物质[大鼠前列环素(PGI2)、大鼠组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、大鼠纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)、血栓素A2(TXA2)]和黏附分子[大鼠血管内皮细胞黏附分子1(VCAM-1)、大鼠细胞间黏附分子1(ICAM-1)]等相关指标的表达。结果:斑马鱼实验结果显示荆防颗粒使斑马鱼尾部血管舒张(P<0.01),显著改善血管狭窄;增加心脏红细胞染色面积(P<0.05,P<0.01),抑制血栓形成;对SV-BA虽有一定的降低趋势,但差异无统计学意义,对斑马鱼心脏损伤未见显著性逆转作用。另外大鼠体内药效实验结果表明荆防颗粒能改善凝血四项指标以及与血瘀相关的血管活性物质及黏附分子表达。在凝血四项方面,荆防颗粒可显著降低FIB含量(P<0.01),提高APTT、PT、TT(P<0.05);在因子检测方面,荆防颗粒可升高PGI2、t-PA含量(P<0.05),降低TXA2、PAI、VCAM-1含量(P<0.05)。结论:荆防颗粒具有活血化瘀作用,可能通过扩张血管、抗血栓、改善凝血功能及调控血管活性物质和黏附分子等相关指标的表达从而发挥活血化瘀功效。

关键词：荆防颗粒血管狭窄心脏损伤血栓急性血瘀活血化瘀

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细胞外囊泡表征检测方法的对比

中国生物化学与分子生物学报 2024年第8期40卷 1093-1101页

作者：李莎莎余飞刘万卉烟台大学药学院烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室山东绿叶制药有限公司长效和靶向制剂国家重点实验室山东烟台264670

细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是细胞主动分泌的具有磷脂双分子层结构的囊泡,天然携带母细胞来源的各种内容物,保留母细胞的生物学特征,可以反映其分泌时的母细胞状态。为了解EVs的生物发生及其在机体内的生物学功能,科学家... 详细信息

细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是细胞主动分泌的具有磷脂双分子层结构的囊泡,天然携带母细胞来源的各种内容物,保留母细胞的生物学特征,可以反映其分泌时的母细胞状态。为了解EVs的生物发生及其在机体内的生物学功能,科学家们做了许多尝试,但直接检测EVs有一定的困难,目前的检测技术通常以EVs内容物作为检测对象,实现间接表征的目的。通过分析体液中的EVs,可以实现疾病诊断的目的,对EVs进行详细表征可以推动精准医学的发展。EVs属于内源性物质,可作为递送药物的载体,具有增加药效、降低药物毒理作用和辅助药物通过生物屏障的优势。目前,作为药物或者递送药物的载体应用尚存在的问题,包括(1)EVs内容物的表征,以便使用更明确定义的EVs;(2)开发适合的检测方法来监测体内的EVs,以确定和优化EVs的剂量、给药途径及潜在毒性;(3)确定EVs膜组成的种类及数量。EVs直径为纳米级别,内容物含量少,但临床应用价值大。应用中选择合适的分析技术将能够对EVs类型进行全面表征,并进一步推进对EVs生物学的理解,开发基于EVs的新型诊断和治疗方法,促进其临床转化。本综述介绍了EVs研究中分析技术的原理、应用及优缺点,重点是EVs和EVs中蛋白质的表征检测技术。

关键词：细胞外囊泡检测原理浓度检测新兴技术

新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392原料药有关物质测定

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 372-377页

作者：冯聪睿王丹李丽霞王淑萍张连庆徐志红周凤梅车鑫烟台大学药学院分子药理和药物评价教育部重点实验室新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心山东烟台264005 沈阳市食品药品检验所沈阳110000 绿叶制药有限公司长效和靶向制剂国家重点实验室山东烟台264003

目的建立新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392的有关物质测定方法。方法采用Waters Symmetry Shield RP18(150 mm×4.6 mm,3.5μm)色谱柱,以0.0025 mol·L^(-1)辛烷磺酸钠的0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾水溶液(含0.1%的三乙胺,磷酸调节pH 2.50)和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长210 nm。结果LPM-3480392与杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F的色谱峰能够完全分离。LPM3480392质量浓度在0.0649~5.1912μg·mL^(-1)内线性关系良好;杂质A、B、C、E、F质量浓度分别在0.0666~7.6104μg·mL^(-1),0.1660~3.7940μg·mL^(-1),0.2092~4.4632μg·mL^(-1),0.1679~7.6726μg·mL^(-1),0.0164~7.5057μg·mL^(-1)线性关系良好;回收率在93.0%~103.2%。结论该方法可准确测定LPM3480392的有关物质,可为LPM3480392的后续研究与开发提供有价值的参考。

关键词：镇痛药物 Gi蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM3480392 有关物质高效液相色谱法

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食品安全生产中的质量控制与管理研究

中文科技期刊数据库（全文版）自然科学 2024年第8期 0189-0192页

作者：宋承祖李建强宋承秀郭靖中国检验认证集团山东有限公司山东青岛266000 瑞阳制药股份有限公司山东淄博256100 青岛贝瑞和康医学检验实验室有限公司山东青岛266000

食品企业若想在竞争激烈的市场取得长足进步,要从根源确保食品的质量安全,如若不然,则会对食品企业带来较大的经济损失。随着社会的发展,时代的进步,人们对食品安全有了更加严格的要求,因此,在新时期背景下,食品企业要加强食品生产中的... 详细信息

食品企业若想在竞争激烈的市场取得长足进步,要从根源确保食品的质量安全,如若不然,则会对食品企业带来较大的经济损失。随着社会的发展,时代的进步,人们对食品安全有了更加严格的要求,因此,在新时期背景下,食品企业要加强食品生产中的质量控制与管理工作,为人们提供安全可靠的优质食品。基于此,本文将针对食品安全生产中的质量控制与管理进行分析,以供参考。

关键词：食品生产食品安全质量控制管理工作

二硫化钼量子点的制备及其在纳米载药体系中的应用

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山东化工 2024年第8期53卷 75-78页

作者：高培轩刘莉张乃强韩馨董建山东第一医科大学(山东省医学科学院) 山东泰安271016 山东京卫制药有限公司山东泰安271000

以二硫化钼粉末为原料,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,采用溶剂热法制备二硫化钼量子点(MoS_(2)QDs),并对其结构、组成和光学性质进行了表征。在此基础上,以MoS_(2)QDs为载体负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX),构建了纳米载药体系(MoS_(2)-D... 详细信息

以二硫化钼粉末为原料,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,采用溶剂热法制备二硫化钼量子点(MoS_(2)QDs),并对其结构、组成和光学性质进行了表征。在此基础上,以MoS_(2)QDs为载体负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX),构建了纳米载药体系(MoS_(2)-DOX),并通过体外药物释放实验和细胞毒性实验对其药物释放行为及治疗效果进行了初步评价。结果显示:MoS_(2)QDs分散均匀,尺寸约为3.0 nm,并具有良好荧光性质。借助MoS_(2)QDs自身的荧光性质,可追踪其进入U251胶质瘤细胞后主要存在于细胞质中。MoS_(2)-DOX具有明显的pH值响应性药物释放行为,其在酸性条件下(pH值为5.0和6.0)48 h的DOX释放率(35.1%和28.7%)明显高于pH值为7.4环境下的释放率(18.2%)。MoS_(2)QDs质量浓度低于150μg·mL^(-1)时对U251胶质瘤细胞无明显毒性;而MoS_(2)-DOX的细胞毒性呈现DOX剂量依赖性,且低于游离的DOX。这表明本方法制备的MoS_(2)QDs有望作为安全性较高的荧光纳米载体,在细胞成像和药物输送等领域具有广泛的应用前景。

关键词：二硫化钼量子点溶剂热法盐酸阿霉素纳米载药体系 pH值响应药物释放

鹿角胶体内分布及入血入骨成分的示踪动力学分析

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中国组织工程研究 2024年第28期28卷 4441-4446页

作者：胡亚楠杜海涛于洋董丽敏景田园殷武王平山东宏济堂制药集团股份有限公司山东省济南市250103 山东中医药大学药学院山东省济南市250355 山东省中医药研究院山东省济南市250014 山东大学高等医学研究院山东省济南市250012 南京大学生命科学学院江苏省南京市210093

背景:课题组前期研究发现鹿角胶小分子肽能够促进骨生长,对于治疗骨类疾病具有良好的应用前景。然而鹿角胶如何在体内发挥作用以及原理尚未明确。目的:荧光标记及活体示踪技术研究鹿角胶体内靶器官分布动向。方法:使用异硫氰酸荧光素(fl... 详细信息

背景:课题组前期研究发现鹿角胶小分子肽能够促进骨生长,对于治疗骨类疾病具有良好的应用前景。然而鹿角胶如何在体内发挥作用以及原理尚未明确。目的:荧光标记及活体示踪技术研究鹿角胶体内靶器官分布动向。方法:使用异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)对鹿角胶进行荧光标记,通过荧光成像、紫外光谱扫描检测标记结果。将标记成功的鹿角胶,通过灌胃注入小鼠体内,通过激光共聚焦显微镜检测鹿角胶吸收入血情况,应用小动物活体成像仪检测鹿角胶在小鼠体内的分布情况。在血清及骨内荧光最强时间点取材,对血清及骨组织蛋白液进行凝胶电泳,通过二级质谱检测确定吸收入靶器官的鹿角胶成分。结果与结论:①葡聚糖凝胶色谱成功分离荧光标志物,荧光成像及紫外光谱扫描证明标记成功,并测得FITC-鹿角胶的荧光取代度为0.953%;②入血成分荧光强度检测结果显示口服2 h后鹿角胶在血清中分布最多;③不同时间小鼠的双侧股骨与胫骨荧光成像显示相同,证明鹿角胶可通过入骨发挥作用;④二级质谱检测对比UniProt数据库发现该肽段为核心蛋白聚糖的特征片段,证明鹿角胶中的核心蛋白聚糖可进入骨内发挥疗效。

关键词：鹿角胶荧光示踪入血成分入骨成分核心蛋白聚糖