氧化应激对一款半胱氨酸偶联型抗体偶联药物的影响
作者机构:山东大学基础医学院 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
出 版 物:《山东大学学报(理学版)》 (Journal of Shandong University(Natural Science))
年 卷 期:2024年
学科分类:1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学]
主 题:抗体偶联药物 氧化应激 强制降解 甲硫氨酸氧化 脱靶毒性
摘 要:探索氧化应激对一款半胱氨酸(cysteine,Cys)偶联型抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)结构和功能的影响。研究对象为一款基于Cys偶联的靶向c-Met的ADC(简称“c-Met ADC)。首先,将研究样本置于不同比例H2O2溶液中孵育进行强制氧化。然后,采用多种分析技术对氧化样本的结构和功能变化进行深度表征。H2O2诱导的氧化应激造成c-Met ADC抗体骨架上的Met氧化和连接头中的硫醚键裂解。Met氧化进一步导致了c-Met ADC的热稳定性和新生儿受体(neonatal Fc receptor,FcRn)亲和力降低,且均主要与抗体可结晶片段(fragment crystallizable,Fc)上的Met257氧化有关;而硫醚键裂解则导致c-Met ADC的生物学活性降低。氧化应激是该ADC稳定性的关键影响因素,由其导致的Met257氧化以及硫醚键裂解均应作为其关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)在日常放行和稳定性研究中严格监控。同时,还应避免将其暴露于氧化环境中或通过优化环境因素来减轻氧化应激对其结构和功能的影响。