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赖氨酸磷酸氢钙颗粒现行质量标准存在的问题及改进建议

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食品与药品 2022年第4期24卷 289-294页

作者：李春焕巩丽萍石峰薛维丽张乃斌杭宝建咸瑞卿山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101

目的评价国家评价性抽验品种赖氨酸磷酸氢钙颗粒现行质量标准并提出存在的问题和相应的改进建议,为完善质量标准及临床用药安全提供参考。方法采用法定检验标准与探索性研究相结合的方法对全国范围内抽取的167批样品进行了检验,针对检... 详细信息

目的评价国家评价性抽验品种赖氨酸磷酸氢钙颗粒现行质量标准并提出存在的问题和相应的改进建议,为完善质量标准及临床用药安全提供参考。方法采用法定检验标准与探索性研究相结合的方法对全国范围内抽取的167批样品进行了检验,针对检验过程中质量标准存在的问题,探索质量标准改进策略。结果通过本次国家评价性抽验工作,发现现行质量标准赖氨酸鉴别专属性差,磷酸盐与钙盐的鉴别反应灵敏度低,干燥失重检查和溶出度检查缺失及赖氨酸含量测定方法专属性差、限度设置不合理。本文针对这些问题提出改进建议。结论赖氨酸磷酸氢钙颗粒现行质量标准存在缺陷,不能满足质量控制的要求,需进行改进与完善。

关键词：国家评价性抽验赖氨酸磷酸氢钙颗粒质量标准问题改进

不同来源的克拉霉素缓释片工艺降解杂质差异成因分析

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药物分析杂志 2020年第11期40卷 2042-2047页

作者：谢升谷黄艳孙逍钱建钦陈悦孙楠洪利娅浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药评价关键技术重点实验室杭州310052 浙江工业大学杭州310014

目的:考察比较了国内市场上不同生产企业克拉霉素缓释片的杂质含量,并对其差异进行成因分析,为更好地评价药品质量属性和指导药品研发提供部分参考。方法:采用欧洲药典(EP 8.0)克拉霉素原料药项下有关物质检查方法,分别考察多个不来同... 详细信息

目的:考察比较了国内市场上不同生产企业克拉霉素缓释片的杂质含量,并对其差异进行成因分析,为更好地评价药品质量属性和指导药品研发提供部分参考。方法:采用欧洲药典(EP 8.0)克拉霉素原料药项下有关物质检查方法,分别考察多个不来同源的克拉霉素缓释片及其原料药的杂质含量,并同时分析其不同制剂处方工艺对降解杂质含量差异的影响。结果:综合分析杂质含量数据及处方工艺内容,结果表明不同来源的克拉霉素缓释片其杂质含量差异较大,多数杂质是由原料药引入的工艺杂质,部分杂质属于制剂工艺过程中产生的降解杂质(杂质Ⅰ)。对杂质Ⅰ进行来源分析,发现杂质Ⅰ主要由酸降解所引起,且由于不同的制剂工艺对其产生也有影响。结论:杂质Ⅰ产生的重要影响因素为制剂处方中的酸性辅料,不同的工艺参数对杂质Ⅰ含量也有一定的影响。生产企业需充分关注和评估酸性辅料对克拉霉素降解杂质的影响,从而优化处方工艺,提高药品质量。

关键词：克拉霉素缓释片有关物质降解杂质酸性辅料工艺质量评价

基于平行人工膜渗透性分析法初步预测盐酸吡格列酮制剂生物等效性

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食品与药品 2022年第3期24卷 227-233页

作者：张丹丹王松李玉杰张冬梅于明艳杨蕙如陈德俊山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101

目的采用平行人工膜渗透性分析法(PAMPA)初步预测盐酸吡格列酮制剂的生物等效性,并考察辅料对盐酸吡格列酮渗透性的影响。方法采用MacroFLUX^(TM)型光纤药物溶出度与渗透速率测试系统,初始以胃模拟液(pH 1.6)为溶出介质,30 min后溶媒转... 详细信息

目的采用平行人工膜渗透性分析法(PAMPA)初步预测盐酸吡格列酮制剂的生物等效性,并考察辅料对盐酸吡格列酮渗透性的影响。方法采用MacroFLUX^(TM)型光纤药物溶出度与渗透速率测试系统,初始以胃模拟液(pH 1.6)为溶出介质,30 min后溶媒转换为肠模拟液(pH 6.5),考察3个厂家受试制剂与参比制剂在空腹状态下的溶出与渗透过程,通过比较渗透速率和总渗透量两个关键质量参数,初步预测受试制剂的生物等效性。通过比较3个厂家原料与其制剂的渗透过程,考察辅料对盐酸吡格列酮渗透性的影响。结果空腹状态下,其中一家受试制剂的渗透速率和总渗透量几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%范围内,另外两家受试制剂未落在此区间。3家原料的渗透速率和总渗透量均高于其制剂。结论经本研究方法初步预测,一家受试制剂生物等效,另外两家受试制剂生物不等效。辅料影响盐酸吡格列酮的渗透性。

关键词：平行人工膜盐酸吡格列酮生物等效性渗透性辅料

以IL-8为评价指标的THP-1细胞光致敏评价方法的确定和验证

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药物评价研究 2022年第1期45卷 10-19页

作者：董建欣黄舒佳王宇孙旭赵华琛祝清芬刘丽李波山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东济南250101 中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的确定并验证以白细胞介素-8(IL-8)作为评价指标的THP-1细胞光致敏体外评价方法。方法将THP-1细胞与19种光致敏剂、4种光刺激剂、2种皮肤致敏剂、1种皮肤刺激剂和阴性受试物分别孵育24 h,在光照射(1.7 mW·cm^(−2),50 min)或避光处理... 详细信息

目的确定并验证以白细胞介素-8(IL-8)作为评价指标的THP-1细胞光致敏体外评价方法。方法将THP-1细胞与19种光致敏剂、4种光刺激剂、2种皮肤致敏剂、1种皮肤刺激剂和阴性受试物分别孵育24 h,在光照射(1.7 mW·cm^(−2),50 min)或避光处理后,细胞换液放入培养箱内继续培养5 h。光刺激剂需在正式光照射前进行预照射(光照30 min,然后避光15 min)处理。用Luminex液相芯片检测技术测定细胞培养上清和细胞裂解液中IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量并统计分析,进一步确定评价光致敏的细胞因子指标,并进行方法验证。结果与非照射组比较,13种光致敏剂均引起照射组THP-1细胞IL-8总含量显著增加(P致敏剂即可引起THP-1细胞分泌IL-8比对照组显著增加(P致敏剂本身引起IL-8变化的幅度。在光照条件下,皮肤刺激剂、阴性受试物均可引起细胞分泌IL-8较非照射组显著性增加(P评价指标的THP-1细胞光致敏评价方法检测光致敏剂的准确性、特异性和灵敏度分别是77.8%、100.0%、68.4%,并且该方法具有良好的重复性。结论确定了THP-1细胞光致敏评价方法的细胞因子标志物评价指标为IL-8,判定标准为:①UVA照射后THP-1细胞中IL-8含量比非照射组显著增加;②UVA照射组与非照射组IL-8含量比值≥6.5;③当上述两条均满足时,对受试物进行UVA预照射处理,预处理照射组IL-8的含量与直接照射组(未经预照射)相比无显著性差异,且预处理照射组与预处理非照射组IL-8含量比值≥6.5。

关键词：光致敏 THP-1细胞白细胞介素肿瘤坏死因子-α 方法验证

以CD54为评价指标的THP-1细胞光致敏体外评价方法的确定和验证

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药物评价研究 2022年第1期45卷 20-29页

作者：董建欣黄舒佳王宇姜华赵华琛祝清芬刘丽李波山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东济南250101 中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的确定并验证以细胞表面标志物CD54作为评价指标的光致敏体外评价方法。方法将THP-1细胞与多种光致敏剂、光刺激剂、皮肤致敏剂、皮肤刺激剂和阴性受试物分别孵育,在光照射或避光处理后,用流式细胞仪测定细胞表面标志物CD54和CD86的... 详细信息

目的确定并验证以细胞表面标志物CD54作为评价指标的光致敏体外评价方法。方法将THP-1细胞与多种光致敏剂、光刺激剂、皮肤致敏剂、皮肤刺激剂和阴性受试物分别孵育,在光照射或避光处理后,用流式细胞仪测定细胞表面标志物CD54和CD86的表达水平并统计分析,进一步确定具体的评价指标,并对该方法的准确性、特异性、灵敏度、重复性进行验证。结果19种光致敏剂中有15种引起照射组THP-1细胞表达CD54的平均荧光强度(MFI)较非照射组显著增加(P致敏剂即可引起THP-1细胞表达CD54和CD86的MFI比对照组显著增加(P性受试物(乳酸)均未引起细胞表达CD54或CD86的显著性变化。以CD54为评价指标的THP-1细胞光致敏评价方法检测光致敏剂的准确性、特异性和灵敏度分别是85.2%、100%和78.9%,具有良好的重复性。结论确定了THP-1细胞光致敏评价方法的细胞表面标志物评价指标为CD54,判定标准为:(1)光照后THP-1细胞表达CD54的MFI较照射前显著性增加;(2)光照后THP-1细胞表达CD54的RFI≥1.5;(3)当上述条件均满足时,对受试物进行预照射处理,结果仍然满足前2条标准。

关键词：光致敏 THP-1细胞 CD54 CD86 平均荧光强度相对荧光强度方法学验证

ICP-MS测定氟比洛芬酯注射液中多种无机元素杂质含量

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食品与药品 2023年第5期25卷 420-425页

作者：张连义郭常川陈真李文馨杨书娟窦艳丽王雪李琳徐玉文山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101

目的建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定氟比洛芬酯注射液中无机元素杂质的方法,并对抽检样品进行评价。方法根据ICH指导原则Q3D(R2)元素杂质指导原则,确定需要控制的元素种类,包括10种元素:Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb和C... 详细信息

目的建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定氟比洛芬酯注射液中无机元素杂质的方法,并对抽检样品进行评价。方法根据ICH指导原则Q3D(R2)元素杂质指导原则,确定需要控制的元素种类,包括10种元素:Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb和Cu。建立ICP-MS内标校正的标准曲线法,并进行检出限、定量限、精密度、重复性、准确度方法验证。结果建立的内标校正的曲线法能够准确测定线性范围内的各元素杂质含量,线性相关系数r>0.999,精密度RSD≤4.2%,重复性RSD≤5.5%,各元素平均回收率94.39%~107.82%,定量限、检测限经验证结果良好。在73批样品中,部分样品检出Pb、As、Co、V和Ni元素,均未检出Cd、Hg、Li、Sb和Cu元素。结论该方法灵敏、准确、简便,样品预处理简单,可有效测定氟比洛芬酯注射液中的无机元素杂质含量。

关键词：氟比洛芬酯注射液电感耦合等离子体质谱法包材相容性元素迁移无机元素杂质

注射用酒石酸吉他霉素胶塞中挥发性物质迁移的GC-MS/HPLC测定及与溶液澄清度相关性分析

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药物分析杂志 2020年第3期40卷 514-522页

作者：梁键谋刘贵君王建浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药评价关键技术重点实验室杭州310052 浙江工业大学杭州310014

目的:建立GC-MS法测定注射用酒石酸吉他霉素胶塞中二硫化碳和挥发性物质的迁移;建立HPLC法测定注射用酒石酸吉他霉素中硫化剂和抗氧剂(BHT)的迁移;并对该类挥发性物质与溶液澄清度的相关性进行分析研究。方法:GC-MS法,采用毛细管色谱柱D... 详细信息

目的:建立GC-MS法测定注射用酒石酸吉他霉素胶塞中二硫化碳和挥发性物质的迁移;建立HPLC法测定注射用酒石酸吉他霉素中硫化剂和抗氧剂(BHT)的迁移;并对该类挥发性物质与溶液澄清度的相关性进行分析研究。方法:GC-MS法,采用毛细管色谱柱DB-5MS(30.0 m×0.25 mm,0.25μm),载气为He,流速1.0 mL·min-1,进样口温度200℃,分流比10∶1,程序升温(起始柱温50℃保持10 min,以10℃·min-1升至170℃,维持20 min),顶空温度121℃,平衡30 min,离子源温度230℃,接口温度250℃,质量分辨率1 amu,二硫化碳采用sim模式,其他挥发物采用全扫描方式。HPLC法,采用Luna C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以含0.05%三氟乙酸的乙腈-含0.05%三氟乙酸的水(90∶10)为流动相,柱温35℃,检测波长为280 nm,流速1.0 mL·min-1,进样量10μL。结果:GC-MS测得胶塞中二硫化碳和挥发性物质随加速时间的推移向样品渗透并迁移至样品中,引起溶液澄清度变差;HPLC法测得硫和BHT的质量浓度均在0.1~100μg·mL-1范围内与峰面积呈良好的线性关系(r均为1.000);该方法硫和BHT的检测下限均为0.015μg·m L-1,定量下限均为0.03μg·mL-1;通过添加标准回收实验,硫的的回收率为96.9%(RSD=5%,n=9),抗氧剂(BHT)的回收率为99.8%(RSD=5%,n=9)。结论:GC-MS/HPLC法可作为注射用酒石酸吉他霉素胶塞的质量控制方法。

关键词：气相色谱质谱联用法高效液相色法注射用酒石酸吉他霉素胶塞二硫化碳硫化剂抗氧剂

不同来源复方甘草酸苷注射液中氨基酸含量测定及稳定性评价

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药物分析杂志 2021年第9期41卷 1655-1662页

作者：黄艳孙逍何佳佳孙楠谢升谷浙江工业大学杭州310014 浙江省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药评价关键技术重点实验室杭州310052

目的:建立HPLC法测定不同来源复方甘草酸苷注射液中甘氨酸与盐酸半胱氨酸的含量,并对易降解氨基酸的稳定性进行考察、评价。方法:采用Agilent Eclipse XDB-C_(18)色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为甲醇-0.01 mol·L^(-1)磷酸盐缓冲... 详细信息

目的:建立HPLC法测定不同来源复方甘草酸苷注射液中甘氨酸与盐酸半胱氨酸的含量,并对易降解氨基酸的稳定性进行考察、评价。方法:采用Agilent Eclipse XDB-C_(18)色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为甲醇-0.01 mol·L^(-1)磷酸盐缓冲液(磷酸调pH 2.15±0.02)(5∶95),检测波长为210 nm。结果:不同生产企业的复方甘草酸苷注射液中,甘氨酸含量为99.1%~101.7%;原研制剂的盐酸半胱氨酸平均含量是103.9%,未检出胱氨酸,其他样品中盐酸半胱氨酸含量为50.7%~85.6%,能检出胱氨酸。结论:本方法无需样品前处理且准确度高,为复方甘草酸苷注射液的质量控制提供参考。不同生产企业的注射液中甘氨酸均较稳定;盐酸半胱氨酸含量参差不齐,部分样品含量较低、稳定性较差。盐酸半胱氨酸稳定性与pH和处方工艺均密切相关,不同来源注射液稳定性表现差异较大。部分仿制药生产企业需进一步优化处方工艺,提高药品质量。

关键词：复方甘草酸苷注射液甘氨酸盐酸半胱氨酸胱氨酸 pH 处方工艺稳定性

苹果酸舒尼替尼杂质的遗传毒性(Q)SAR评价及Ames试验评估

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药物评价研究 2022年第12期45卷 2522-2526页

作者：张娟祝清芬耿雪赵艳霞徐国芹陈晓荔毕爱莲山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东济南250101 山东百诺医药股份有限公司山东济南250101

目的对苹果酸舒尼替尼的3个已知杂质进行(定量)构效关系计算机模型[(Q)SAR]评价,并对杂质E进行细菌回复突变(Ames)试验研究。方法根据国际人用药品注册技术协调会(ICH) M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sa... 详细信息

目的对苹果酸舒尼替尼的3个已知杂质进行(定量)构效关系计算机模型[(Q)SAR]评价,并对杂质E进行细菌回复突变(Ames)试验研究。方法根据国际人用药品注册技术协调会(ICH) M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统,对苹果酸舒尼替尼的3个杂质——杂质v-7、杂质v-1及杂质E进行评价和分类。对于确定为遗传毒性阳性的杂质E,采用Ames试验进行验证。结果苹果酸舒尼替尼的杂质v-7、杂质v-1预测结果为阴性,杂质E预测结果为阳性,且分类为3类。在加与不加S9的条件下,Ames试验中杂质E 8~5 000μg·皿^(-1)质量浓度回复突变菌落数均未超过溶剂对照组的2倍,试验结果为阴性。结论苹果酸舒尼替尼的3个杂质——杂质v-7、杂质v-1及杂质E均可以按照非遗传毒性杂质进行控制。

关键词： (定量)构效关系计算机模型[(Q)SAR] 苹果酸舒尼替尼遗传毒性杂质细菌回复突变试验