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苓桂术甘汤调控Wnt/β-catenin通路抑制心肌成纤维细胞纤维化

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中国中药杂志 2024年

作者：丁芮李向阳王翔王靓周鹏黄金玲安徽中医药大学

该研究旨在通过观察苓桂术甘汤(Linggui Zhugan Decoction，LGZGD)含药血清对心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)纤维化及Wnt/β-连环蛋白信号(β-catenin)通路蛋白分子表达的调控机制。制备空白血清和苓桂术甘汤含药血清，胰酶... 详细信息

该研究旨在通过观察苓桂术甘汤(Linggui Zhugan Decoction，LGZGD)含药血清对心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)纤维化及Wnt/β-连环蛋白信号(β-catenin)通路蛋白分子表达的调控机制。制备空白血清和苓桂术甘汤含药血清，胰酶-胶原酶依次消化并结合差速贴壁法分离培养原代心肌成纤维细胞(CFs)，采用免疫荧光标记鉴定原代心肌成纤维细胞。设正常对照组，模型组，20%空白血清组，5%、10%、20%LGZGD含药血清组。分别用20%空白血清，5%、10%、20%LGZGD含药血清预处理12 h，除正常对照组，其余5组均加入过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)刺激细胞，建立原代心肌成纤维细胞纤维化模型。采用划痕愈合实验观察细胞迁移能力，ELISA法检测Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ ，Col Ⅰ)、Ⅲ型胶原(collagen Ⅲ，Col Ⅲ)含量，Western blot法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、Wnt1、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta，GSK-3β)、磷酸化糖原合酶激酶3β(phospho synthase kinase 3 beta，p-GSK-3β)、β-catenin及细胞核β-catenin的蛋白表达，RT-qPCR检测β-catenin、基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP9)的基因表达，免疫荧光技术检测关键蛋白α-SMA、β-catenin的表达及定位。制备Wnt1过表达心肌成纤维细胞，采用H2O2处理心肌成纤维细胞。设正常对照组、模型组、20%苓桂术甘汤含药血清组、空载质粒+20%苓桂术甘汤含药血清组、Wnt1过表达+20%苓桂术甘汤含药血清组。采用ELISA法检测Col Ⅰ、Col Ⅲ的含量与其比值，Western blot法检测α-SMA和Wnt1、GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin及细胞核β-catenin的蛋白表达，RT-qPCR检测β-catenin、MMP-9的基因表达。免疫荧光染色显示，心肌成纤维细胞Vimentin表达阳性，呈绿色，胞核为蓝色，纯度大于90%，鉴定是原代心肌成纤维细胞。结果显示，与正常对照组相比，模型组CFs愈合率增强，Col Ⅰ、Col Ⅲ 含量升高，Col Ⅰ /Col Ⅲ 比值增大，α-SMA、Wnt1、p-GSK-3β、β-catenin、核β-catenin蛋白表达上调，GSK-3β蛋白表达降低，β-catenin、MMP-9 mRNA表达显著升高，β-catenin、α-SMA荧光强度明显增强，表达量明显增多；与模型组相比，5%、10%、20%LGZGD含药血清能显著抑制细胞迁移能力，减少Col Ⅰ、Col Ⅲ的含量，降低Col Ⅰ /Col Ⅲ 比值，下调α-SMA、Wnt1、p-GSK-3β、β-catenin、核β-catenin蛋白表达，提高GSK-3β表达，减少β-catenin、MMP-9的mRNA表达，降低β-catenin、α-SMA荧光强度和表达量；与空载质粒+20%苓桂术甘汤含药血清组比，过表达Wnt1后，苓桂术甘汤作用被显著逆转。苓桂术甘汤能够减少胶原纤维过度沉积，抑制成纤维细胞过度增生，改善心肌纤维化进程。苓桂术甘汤改善心肌纤维化的作用与调控Wnt/β-catenin通路，减少胶原沉积，保护心肌细胞有关。

关键词：苓桂术甘汤慢性心力衰竭心肌纤维化心肌成纤维细胞 Wnt/β-连环蛋白信号通路

基于NLRP3/GSDMD/Caspase-1通路探究小续命汤联合电针对脑缺血/再灌注损伤的改善作用

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：茅伟吴海洋王颖王海涛计海生张君宇李成龙安徽中医药大学安徽中医药大学第二附属医院

目的：研究旨在全面解析小续命汤（XXMD）和电针（EA）协同缓解脑缺血/再灌注（I/R）损伤的潜在机制。方法：采用改良线栓法建立大鼠脑I/R损伤模型。在建模7 d后，XXMD+EA组大鼠分别给予低剂量(15 g·kg-1)、中剂量(30 g·kg-1)和高剂量... 详细信息

目的：研究旨在全面解析小续命汤（XXMD）和电针（EA）协同缓解脑缺血/再灌注（I/R）损伤的潜在机制。方法：采用改良线栓法建立大鼠脑I/R损伤模型。在建模7 d后，XXMD+EA组大鼠分别给予低剂量(15 g·kg-1)、中剂量(30 g·kg-1)和高剂量(60 g·kg-1)的XXMD，同时每天接受20 min的EA治疗（刺激穴位GV14和GV20）。通过Zea Longa测试评分、TTC染色和TUNEL染色评估脑梗死和神经元损伤。利用实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot）检测脑皮质缺血区NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）、消皮素D（GSDMD）、胱天蛋白酶-1（Caspase-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）的表达。结果：与假手术组相比，I/R组大鼠神经功能缺损评分和梗死体积显著增加（P<0.05），皮层神经元凋亡率以及NLRP3、GSDMD、Caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白表达水平也显著增加（P<0.05）。与I/R组相比，中剂量和高剂量XXMD联合EA治疗显著降低了神经功能缺损评分和梗死体积（P<0.05）。此外，皮层神经元凋亡率以及NLRP3、GSDMD、Caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白表达水平也显著下降（P<0.05）。此外，这种改善作用还显示出与XXMD剂量呈依赖性的关系。结论：XXMD和EA联合使用可通过调节NLRP3/GSDMD/Caspase-1信号通路，减少神经功能缺损、缩小脑梗死范围并改善皮层神经元损伤，从而发挥脑保护作用。

关键词：电针脑缺血再灌注 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3) 小续命汤

黄蒲通窍胶囊改善Wilson病铜负荷大鼠的认知损害:基于抑制内质网应激介导的凋亡途径

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南方医科大学学报 2024年第3期44卷 447-454页

作者：张笑颜王谢王杰邵楠蔡标谢道俊安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230012 安徽中医药大学第一临床医学院安徽合肥230012 安徽中医药大学护理学院安徽合肥230012 安徽中医药大学第一附属医院脑病中心安徽合肥230031

目的探究黄蒲通窍胶囊(HPTQ)对Wilson病(WD)铜负荷大鼠模型的神经保护作用及其可能的作用机制。方法SD大鼠随机分为6组:对照组、模型组、黄蒲通窍胶囊低剂量组(HPTQ-L,0.47 g/kg)、黄蒲通窍胶囊中剂量组(HPTQ-M,1.41 g/kg)、黄蒲通窍胶... 详细信息

目的探究黄蒲通窍胶囊(HPTQ)对Wilson病(WD)铜负荷大鼠模型的神经保护作用及其可能的作用机制。方法SD大鼠随机分为6组:对照组、模型组、黄蒲通窍胶囊低剂量组(HPTQ-L,0.47 g/kg)、黄蒲通窍胶囊中剂量组(HPTQ-M,1.41 g/kg)、黄蒲通窍胶囊高剂量组(HPTQ-H,4.23 g/kg)、青霉胺组(PCA,0.09 g/kg),10只/组。通过含铜(1 g/kg)饲料、含铜(0.185%)水喂养12周构建WD铜负荷大鼠模型,铜离子(Cu)测定试剂盒检测肝铜、24 h尿铜水平;Morris水迷宫实验评估大鼠学习记忆能力;HE染色法观察海马组织CA1区神经元形态学改变;TUNEL染色观察海马组织CA1区神经元凋亡水平;免疫荧光法检测内质网应激(ERS)标志蛋白GRP78的表达情况;RT-qPCR和Western blot法检测GRP78、CHOP、caspase-12、cleaved caspase-9、cleaved caspase-3基因和蛋白表达水平。结果与对照组比较,模型组肝铜及24 h尿铜水平明显升高(P<0.01);学习记忆能力明显减弱(P<0.01);CA1区海马神经元出现损伤;TUNEL阳性神经元数量增多(P<0.01);GRP78、CHOP、caspase-12、cleaved caspase-9、cleaved caspase-3基因和蛋白表达水平升高(P<0.01)。与模型组比较,HPTQ各组及PCA组肝铜水平降低、24 h尿铜水平升高(P<0.01);学习记忆能力改善(P<0.01,P<0.05);海马神经元损伤减轻;TUNEL阳性神经元数量减少(P<0.01);GRP78、CHOP、caspase-12、cleaved caspase-9、cleaved caspase-3基因和蛋白表达水平降低(P<0.01,P<0.05)。结论HPTQ对WD铜负荷大鼠模型具有神经保护作用,其机制可能与抑制ERS介导的凋亡途径有关。

关键词： Wilson病黄蒲通窍胶囊认知损害内质网应激凋亡

人参皂苷Rg_(1)通过IRE1-JNK-CHOP通路抑制自噬改善OGD/R诱导的PC12细胞损伤

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2745-2753页

作者：李雨晴魏梁丽袁雨琪杨子腾汪宁蔡标汪光云安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230012 安徽中医药大学药学院安徽合肥230012

探讨人参皂苷Rg_(1)(ginsenoside Rg_(1),GRg_(1))对氧糖剥夺/复氧(oxygen and glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)损伤大鼠嗜铬细胞瘤(rat adrenal pheochromocytoma,PC12)细胞的保护作用及其作用机制是否与调控肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)-C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)信号通路有关。在PC12细胞中建立OGD/R模型,将PC12细胞随机分组为对照组、模型组、OGD/R+GRg_(1)(0.1、1、10μmol·L^(-1))组,OGD/R+GRg_(1)+雷帕霉素(rapamycin,自噬激动剂)组、OGD/R+GRg_(1)+3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA,自噬抑制剂)组、OGD/R+GRg_(1)+衣霉素(tunicamycin,内质网应激激动剂)组、OGD/R+GRg_(1)+4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid,4-PBA,内质网应激抑制剂)组、OGD/R+GRg_(1)+3,5-二溴水杨醛(3,5-dibromosalicylaldehyde,DBSA,IRE1抑制剂)组。除对照组外,其他组都进行OGD/R处理,即氧糖剥夺6 h再复氧6 h。MTT法检测细胞活力,Hoechst 33342染色检测细胞凋亡情况,MDC法检测细胞自噬体的荧光强度。Western blot检测自噬相关蛋白Beclin1、LC3-Ⅱ、p62和通路相关蛋白IRE1、p-IRE1、JNK、p-JNK、葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、CHOP的表达情况。结果显示,与模型组相比,0.1、1、10μmol·L^(-1)GRg_(1)剂量依赖性地提高了PC12细胞的活力,降低了自噬蛋白Beclin1、LC3-Ⅱ和通路相关蛋白p-IRE1、p-JNK、GRP78、CHOP表达,降低了细胞凋亡率和MDC荧光强度,同时也增加了p62蛋白表达。而分别干预自噬和内质网应激后,与OGD/R+GRg_(1)(10μmol·L^(-1))组相比,OGD/R+GRg_(1)+rapamycin组和OGD/R+GRg_(1)+tunicamycin组细胞凋亡率和MDC荧光强度增加,自噬蛋白Beclin1、LC3-Ⅱ和通路相关蛋白p-IRE1、p-JNK、GRP78、CHOP表达增加,细胞相对存活率和p62蛋白表达降低。3-MA、4-PBA和DBSA则发挥了相反作用。综上所述,GRg_(1)可能通过IRE1-JNK-CHOP通路抑制自噬而改善OGD/R诱导PC12细胞的损伤。

关键词：人参皂苷Rg_(1)(GRg_(1)) 氧糖剥夺/复氧(OGD/R) 内质网应激自噬 IRE1-JNK-CHOP

血小板增强肝癌血管生成及华蟾素的干预作用研究

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中国临床药理学与治疗学 2024年第8期29卷 861-869页

作者：吴晓红陈诗雨陈敏叶明君陈淑君吴阳培李白坤李庆林安徽中医药大学中医学院安徽合肥230012 安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038

目的:探讨血小板(PLT)对肝癌血管生成的影响以及华蟾素的干预作用。方法:先筛选PLT与肝癌细胞的适宜共孵育比例,制备条件培养基,确定华蟾素(CBG)的半数抑制浓度;然后,设对照组[人脐静脉内皮细胞(EC)+常规培养基]、串扰组[EC+CM_HP(HUH7... 详细信息

目的:探讨血小板(PLT)对肝癌血管生成的影响以及华蟾素的干预作用。方法:先筛选PLT与肝癌细胞的适宜共孵育比例,制备条件培养基,确定华蟾素(CBG)的半数抑制浓度;然后,设对照组[人脐静脉内皮细胞(EC)+常规培养基]、串扰组[EC+CM_HP(HUH7与PLT串扰制备的条培)]、干预组(EC+CM_HP+CBG),采用划痕实验、小管形成实验、出芽实验和ELISA实验分别评估EC的迁移力、成管力、出芽能力以及共培养上清中血管内皮生长因子(VEGF)水平;运用Western blot检测VEGFR2、p-VEGFR2的表达,并采用抑制剂进行了反向验证。建立肝癌裸鼠皮下移植瘤模型,设Model组、Model+CBG组和Model+Apa组,通过Masson染色观察移植瘤的胶原表达情况,免疫荧光检测血管内皮标志物CD31和CD34的表达水平。结果:PLT∶HUH7=200时HUH7活力最强,HUH7与PLT串扰明显促进EC的增殖力(P<0.01)。与对照组相比,串扰组的迁移、成管、生芽能力增强,干预组的低于串扰组(P<0.01)。串扰组上清中VEGF的表达水平高于对照组,而干预组的低于串扰组(P<0.01)。串扰组p-VEGFR2蛋白的表达量较对照组显著增多,而干预组的表达量较串扰组少(P<0.01)。Model组可见大片胶原纤维沉积,CBG干预显著降低移植瘤组织胶原纤维沉积。Model组的肝癌移植瘤组织存在CD31和CD34表达,CBG干预显著降低肝癌移植瘤组织CD31和CD34的表达(P<0.01)。结论:PLT能增强肝癌的血管生成,CBG可能经由VEGF/VEGFR2通路抑制其成管能力。

关键词：肝癌血管生成血小板人脐静脉内皮细胞华蟾素

运脾化浊方对Wilson病铜稳态影响及机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第16期30卷 140-148页

作者：陶庄汪美霞康帅王飞周佳锋贾淑培胡雅杨文明安徽中医药大学第一附属医院合肥230031 安徽中医药大学研究生院合肥230038

目的:观察运脾化浊方对Wilson病(WD)铜稳态影响的临床作用特点,分析验证其作用机制,为临床有效方药的应用提供进一步的证据支持。方法:将2023年01月至2023年12月安徽中医药大学第一附属医院符合入组标准的60例WD患者分为观察组(30例)和... 详细信息

目的:观察运脾化浊方对Wilson病(WD)铜稳态影响的临床作用特点,分析验证其作用机制,为临床有效方药的应用提供进一步的证据支持。方法:将2023年01月至2023年12月安徽中医药大学第一附属医院符合入组标准的60例WD患者分为观察组(30例)和对照组(30例),对照组予常规排铜保肝治疗,观察组在常规治疗的基础上加用运脾化浊方治疗,共治疗4个疗程(32 d)。观察治疗前后两组患者铜生化指标(血清游离铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清铜、血清铜锌比、24 h尿铜、24 h尿锌、24 h尿铜锌比)、中医证候积分、临床有效率水平。利用网络药理学及分子对接技术,构建“疾病-中药-活性成分-核心靶点”相互作用网络图和PyMOL可视化分析图,分析验证其作用机制。结果:①与本组治疗前比较,治疗后观察组患者中医证候积分明显下降(P中医证候积分下降水平明显低于对照组(P中医证候积分、提高临床有效率,通过作用于多个关键靶点、多条信号通路发挥调节WD铜稳态的作用。

关键词：肝豆状核变性中医药运脾化浊方铜稳态临床疗效作用机制

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一种氟化纳米给药系统通过抑制阿霉素外排逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的研究

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人参皂苷Rc通过调控AMPK通路介导的细胞焦亡减轻小鼠脑缺血再灌注损伤

中国药理学通报 2024年第6期40卷 1124-1130页

作者：孙怀涛林银花孙雨蓉陈乔陈硕曹煜安徽中医药大学科研技术中心安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室安徽合肥 230038 安徽中医药大学附属第一医院安徽合肥 230031 安徽中医药大学科研技术中心安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室安徽合肥 230038 食药用菌功能活性与资源利用安徽省联合共建学科重点实验室安徽合肥 230038

目的通过合成氟化纳米材料完成对阿霉素(doxoru-bicin,dox)的高效负载,并实现纳米药物对抗肿瘤耐药的机制研究.方法评估不同氟化程度(PF4和PF8)的纳米药物(nano dox)的理化性能,筛选出更为优良的氟化nano dox;通过细胞毒性、细胞摄取... 详细信息

目的通过合成氟化纳米材料完成对阿霉素(doxoru-bicin,dox)的高效负载,并实现纳米药物对抗肿瘤耐药的机制研究.方法评估不同氟化程度(PF4和PF8)的纳米药物(nano dox)的理化性能,筛选出更为优良的氟化nano dox;通过细胞毒性、细胞摄取、凋亡以及对抗外排泵P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的研究,考察nano dox对抗肿瘤多药耐药以及体外抗肿瘤活性研究.结果通过考察各种理化指标,PF8相对于PF4显示出更优良的负载dox性能;通过细胞毒性实验证明,nano dox的IC50值只有游离dox IC50值的1/40,显示出nano dox在对抗耐药性方面优良的体外活性;细胞摄取和凋亡研究说明nano dox可以有效提高耐药MCF-7/ADR细胞对dox的摄取并能成功地进入细胞核内,最终导致凋亡诱导的抗癌活性;P-gp的药物外排研究说明nano dox可以有效绕过P-gp外排泵,达到增加耐药细胞对药物的摄取同时减少外排量的双重作用.结论通过氟化nano dox的设计可以有效绕过P-gp对药物的外排作用,增加药物在耐药肿瘤细胞内的摄取,减少其外排,从而达到有效的对抗肿瘤多药耐药效果.

关键词：氟化纳米药物递送 P-糖蛋白体外活性药物外排多药耐药

来源：博看期刊评论

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 844-851页

作者：李良勇马莉李亚军梅灯安徽中医药大学第一附属医院安徽合肥230031 安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230001

目的:探讨人参皂苷Rc对脑缺血再灌注损伤(CIRI)小鼠的保护作用,并从细胞焦亡角度阐释其作用机制。方法:将C57BL/6小鼠随机分为假手术(sham)组、大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)组、人参皂苷Rc+MCAO/R组(Rc组)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)激... 详细信息

目的:探讨人参皂苷Rc对脑缺血再灌注损伤(CIRI)小鼠的保护作用,并从细胞焦亡角度阐释其作用机制。方法:将C57BL/6小鼠随机分为假手术(sham)组、大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)组、人参皂苷Rc+MCAO/R组(Rc组)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)激动剂阿卡地新(AICAR)+MCAO/R组(agonist组)和人参皂苷Rc+MCAO/R+AMPK抑制剂Compound C组(Rc+inhibitor组)。对agonist组小鼠给予AICAR(500 mg/kg)腹腔注射,Rc+inhibitor组小鼠给予Compound C(20 mg/kg)腹腔注射;Rc组和Rc+inhibitor组小鼠造模后给予人参皂苷Rc(40 mg/kg)灌胃,每天一次,连续7 d;sham组和MCAO/R组则给予等体积的纯化水。Zea Longa评分观察小鼠神经功能缺损程度,TTC染色观察小鼠脑梗死体积,干湿重法观察小鼠脑水肿程度,HE染色观察小鼠脑组织病理形态的改变,RT-qPCR和Western blot检测小鼠脑组织AMPK、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、胱天蛋白酶1(caspase-1)和焦亡效应蛋白消皮素D(GSDMD)的表达,ELISA检测炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18的含量。结果:Rc组和agonist组小鼠神经功能缺损症状减轻,脑梗死体积减小,脑水肿和神经元病理损伤受到抑制,脑组织pAMPK/AMPK比值和AMPK mRNA表达水平升高,细胞焦亡相关蛋白NLRP3、caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平降低,炎症因子IL-1β和IL-18表达水平降低。Rc+inhibitor组小鼠脑组织p-AMPK/AMPK比值和AMPK mRNA表达水平较Rc组显著下降(P<0.05),NLRP3、caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平,以及IL-1β和IL-18表达水平显著升高(P<0.05),小鼠神经功能缺损程度评分升高,脑梗死体积增大,脑水肿和神经元病理损伤显著加重(P<0.05)。结论:人参皂苷Rc可能通过活化AMPK通路抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡,从而减轻小鼠CIRI。

关键词：人参皂苷Rc 脑缺血再灌注损伤 AMP活化蛋白激酶细胞焦亡

丹皮酚通过调节真杆菌属介导的TGR5/PKA/CREB信号通路抑制酒精性肝损伤的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第12期30卷 78-86页

作者：张鲁宁刘玲玲姜胜男吴琦峰颜贵明安徽中医药大学药学院合肥230012

目的:探究丹皮酚是否通过调节真杆菌属介导的G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5)/蛋白激酶A(PKA)/环腺苷单磷酸反应结合元件(CREB)信号通路对酒精性肝损伤小鼠发挥保护作用。方法:将C57BL/6小鼠随机分成5组:正常组、模型组、丹皮酚组(480 mg·k... 详细信息

目的:探究丹皮酚是否通过调节真杆菌属介导的G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5)/蛋白激酶A(PKA)/环腺苷单磷酸反应结合元件(CREB)信号通路对酒精性肝损伤小鼠发挥保护作用。方法:将C57BL/6小鼠随机分成5组:正常组、模型组、丹皮酚组(480 mg·kg^(-1))、抗生素组(Abs组)和抗生素+丹皮酚组。Lieber-De Carli液体饲料喂养C57BL/6小鼠造模第2天起灌胃给药,连续10 d。测定小鼠血脂、肝功能、炎症因子及氧化应激水平,通过苏木素-伊红(HE)染色法和油红O染色观察肝脏组织形态变化和脂肪堆积情况,采用16S r DNA测序检测空白组、模型组和丹皮酚组小鼠肠道菌群多样性变化,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测丹皮酚对小鼠回肠组织闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、紧密连接蛋白-1(Claudin-1)和TGR5/PKA/CREB信号通路相关蛋白表达水平的影响。结果:相较于空白组,模型组小鼠的血脂、肝功能、氧化应激水平,炎症因子的表达升高(P<0.01),肝脏脂肪空泡明显,回肠黏膜损伤严重,且回肠组织ZO-1、Claudin-1和TGR5/PKA/CREB蛋白含量显著下降(P<0.01),肠道菌群发生改变,变形菌门明显增多,拟杆菌门与厚壁菌门的比值降低;杜氏杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属等菌属相对丰富度降低,埃希氏-志贺氏菌属、摩根氏菌属、普罗维登斯菌属、变形杆菌属的相对丰度显著增加。与模型组比较,丹皮酚明显降低了乙醇饲料诱导的肝损伤小鼠的血脂、肝功能、氧化应激水平,炎症因子的表达(P<0.05),减少肝脏脂肪空泡,改善并恢复了回肠肠道屏障,恢复了肝细胞和回肠细胞正常结构。改善了由乙醇引起的肠道菌群紊乱的情况,使真杆菌属等有益菌属相对丰富度增加。回肠组织中ZO-1、Claudin-1、TGR5/PKA/CREB蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论:丹皮酚对小鼠酒精性肝损伤具有保护作用,作用机制是通过调节真杆菌属介导的TGR5/PKA/CREB信号通路达到抗炎效果和改善肠道屏障来实现的。

关键词：丹皮酚急性酒精性肝损伤炎症 G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5)/蛋白激酶A(PKA)/cAMP反应结合元件(CREB)信号通路真杆菌属

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