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去泛素化酶在肾细胞癌中的作用

生物化学与生物物理进展 2024年第2期51卷 276-299页

作者：罗霞金晓锋宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋... 详细信息

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋白中去除泛素链,通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡,对蛋白质稳态和质量控制显示出至关重要的作用。越来越多的研究表明,功能异常的DUBs与RCC的进展和转移有关。根据底物的不同,一些DUB可能会抑制RCC,而另一些则促进。本文综述了RCC相关DUB的最新研究进展,描述了其分类、功能作用,总结了DUB在RCC中的作用和作用机制,并讨论了靶向DUBs用于癌症治疗。

关键词：肾细胞癌泛素-蛋白酶体系统去泛素化酶

BMI1基因下调使宫颈癌和子宫内膜癌对紫杉醇敏感

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生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 924-943页

作者：赵奕婷林燕杨玮丽陈俊宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗科宁波315000 宁波大学附属人民医院妇科宁波315000 宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学重点实验室宁波315000

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫... 详细信息

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫颈癌组织样本和人子宫内膜癌组织样本中BMI1的蛋白质表达水平进行免疫组化分析。采用蛋白质印迹法(Western blot)检测BMI1敲低后宫颈癌及子宫内膜癌细胞中BMI1下游调控因子的蛋白质水平变化。此外,通过细胞功能实验研究了BMI1在宫颈癌HeLa及子宫内膜癌HEC-1-A细胞中的功能。最后,通过实验评估si BMI1联合紫杉醇治疗的协同抗生长作用。结果数据库分析结果显示,BMI1在1.5%的子宫颈癌患者及1.9%的子宫内膜癌的患者中存在不同程度的扩增、错义及剪接突变。此外,高mRNA水平的BMI1与宫颈癌的病理类型相关,且高蛋白质水平的BMI1与子宫内膜癌的病理类型和肿瘤分级及较低的生存率相关。进一步的免疫组化分析发现,与正常组织相比,宫颈癌和子宫内膜癌组织中BMI1蛋白水平表达升高,且与肿瘤的病理分化及浸润深度相关。药物敏感性实验显示,BMI1过表达导致HeLa及HEC-1-A细胞对多种抗癌药物的敏感性下降,其中包括紫杉醇。为了进一步分析BMI1与紫杉醇耐受的关系,通过Western blot检测BMI1敲除后HeLa及HEC-1-A细胞中BMI1下游因子的蛋白质水平变化。结果显示,抗凋亡相关蛋白Bcl-2随着BMI1的敲低而表达水平下降,而促凋亡相关蛋白BAX则显著升高。此外,细胞功能实验结果显示,体外过表达BMI1可促进HeLa及HEC-1-A细胞的增殖和迁移,且BMI1低表达的HeLa及HEC-1-A细胞对紫杉醇更敏感。结论BMI1在宫颈癌和子宫内膜癌患者的肿瘤组织中过表达,BMI1的下调通过调控凋亡通路使CC和EC细胞对紫杉醇更加敏感。

关键词：宫颈癌子宫内膜癌 BMI1 Bcl-2 紫杉醇

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球霰石在载药及控释中的应用

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：宋晓慧潘明宇徐坚峰黄峥宇潘晴李庆宁宁波大学医学部基础医学院宁波大学医学部浙江省病理与生理学技术研究重点实验室

目前，基于纳米材料的药物递送系统是生物医学交叉领域的研究热点，其核心问题之一是载药及控释，关键抓手之一是载体。球霰石是碳酸钙的一种晶型，呈多孔状，有来源丰富、制备容易、成本低、装载程序简单、生物相容性好等诸多突出优点... 详细信息

目前，基于纳米材料的药物递送系统是生物医学交叉领域的研究热点，其核心问题之一是载药及控释，关键抓手之一是载体。球霰石是碳酸钙的一种晶型，呈多孔状，有来源丰富、制备容易、成本低、装载程序简单、生物相容性好等诸多突出优点。通过合适的制备策略而得到的球霰石载体，不仅可以高效、稳定地携载药物，还可以获得理想的控释效果。近年来，基于球霰石载药及控释的研究取得了一定的新成果。本文介绍了球霰石的基本特性，特别对载药性能、控释能力及其调控，以及在细胞和动物水平的相关应用研究进展做了归纳、总结，并进行了比较及评述。此外，还对其存在的问题和发展趋势做了探讨。

关键词：球霰石载药药物控释药物递送纳米多孔材料

酶抑制剂及其构效优化在阿尔茨海默病中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第7期51卷 1510-1529页

作者：储超扬肖彪单江晖陈是燏张楚霞周钰愉方甜园林志成谢凯徐淑君李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波315211 宁波大学附属第一医院康复科宁波315211

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能改善胆碱能系统的障碍、Aβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节,从而改善AD症状和认知功能。本文综述了近年来酶抑制剂或抑制剂构效优化靶向调节胆碱酯酶、单胺氧化酶、分泌酶等在AD治疗中的研究进展,以期为AD的治疗和药物研发提供新思路。

关键词：阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 β分泌酶抑制剂 γ分泌酶抑制剂糖原合成酶激酶抑制剂抑制剂构效优化

柯萨奇病毒A组6型中国株的分子进化和时空传播分析

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宁波大学学报（理工版） 2024年第1期37卷 84-92页

作者：贾永涛唐佳婕王惠董长征宁波大学医学部浙江宁波315211 浙江省病理生理学技术研究重点实验室浙江宁波315211

柯萨奇病毒A组6型(Coxsackievirus A6,CV-A6)是手足口病的主要病原体,可引起非典型手足口病和中枢神经系统疾病,对儿童造成严重的疾病负担,尚无上市的疫苗和抗病毒药物.基于3288条CV-A6中国株VP1序列,利用Nextstrain平台的augur病原体... 详细信息

柯萨奇病毒A组6型(Coxsackievirus A6,CV-A6)是手足口病的主要病原体,可引起非典型手足口病和中枢神经系统疾病,对儿童造成严重的疾病负担,尚无上市的疫苗和抗病毒药物.基于3288条CV-A6中国株VP1序列,利用Nextstrain平台的augur病原体生物信息分析包,构建了CV-A6的时间尺度分子进化树,确定了进化分支和分支突变,分析了分支突变与抗原表位之间的联系.进一步分析了CV-A6中国株各分支在中国七大地理区域的时空分布和优势分支,绘制了主要分支的时空传播路线.结果发现,CV-A6中国株主要分为B、C和D三个进化分支以及D2、D3a和D3b三个子分支,抗原表位处的突变形成了新的进化分支,促进了病毒的流行.华南和华东是CV-A6中国株的主要起源地,华南和华东相互输出、华东输出全国是中国株的主要传播模式.对CV-A6中国株的分子进化和时空传播分析,为CV-A6引起的手足口病等疫情的监测、预警和防控提供了重要支持.

关键词：柯萨奇病毒A组6型肠道病毒分子进化时空传播分析生物信息学

tRNA来源的小RNA在神经精神疾病中的作用研究进展

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中国药理学通报 2024年

作者：初帅吴婷婷洪青晓陈为升周文华刘惠芬禹海航宁波大学医学部浙江省舟山市第二人民医院宁波大学附属康宁医院浙江省戒毒研究重点实验室

转运核糖核酸(tRNA)衍生的小分子RNA (transferRNA derived small RNA,tsRNA)是近年来新发现的一类由成熟tRNA或其前体通过特殊的内切酶介导产生的非编码RNA。已有的研究揭示,tsRNA能够在转录及转录后水平上调控基因表达,能以表观遗传... 详细信息

转运核糖核酸(tRNA)衍生的小分子RNA (transferRNA derived small RNA,tsRNA)是近年来新发现的一类由成熟tRNA或其前体通过特殊的内切酶介导产生的非编码RNA。已有的研究揭示,tsRNA能够在转录及转录后水平上调控基因表达,能以表观遗传调控因子方式,在多种生物体的生理和病理过程中发挥重要作用,因此,其逐渐成为生物医学的研究热点而引起广泛关注。而且越来越多的证据显示,tsRNA通过对应激反应、细胞增殖与凋亡、神经发育、突触可塑性、神经炎症与免疫调节、表观遗传、RNA加工和蛋白质翻译调控等参与许多神经精神疾病的发生和发展过程。该文主要就tsRNA的生成和分类及其生物学功能,阐述tsRNA在神经发育和神经精神疾病中的作用和可能作用机制,从而进一步揭示tsRNA作为神经精神疾病可靠生物标志物和治疗靶点的潜力。

关键词： tRNA来源的小RNA tRNA衍生的应激诱导的RNA tRNA衍生片段神经精神疾病基因调控生物标志物

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胆红素在肿瘤中的预后意义和治疗前景

生理学报 2024年第05期 732-742页

作者：符雯陈鑫许雯雯刘金保广州医科大学基础医学院病理生理学教研室广东省蛋白质修饰与降解重点实验室

肿瘤是全球范围内的重大健康问题，长期以来一直是医学界的治疗难题。鉴于其治疗困境，探索新型预防与治疗策略尤为紧迫。胆红素作为一种天然的内源性抗氧化剂，能够抑制体内自由基的产生，减轻氧化应激对机体的损害。近年来，胆红素在... 详细信息

肿瘤是全球范围内的重大健康问题，长期以来一直是医学界的治疗难题。鉴于其治疗困境，探索新型预防与治疗策略尤为紧迫。胆红素作为一种天然的内源性抗氧化剂，能够抑制体内自由基的产生，减轻氧化应激对机体的损害。近年来，胆红素在氧化应激介导的疾病以及代谢性疾病中的治疗作用逐渐受到广泛关注，显示出对多种疾病的潜在治疗价值。随着研究的深入，胆红素与肿瘤领域的研究也取得较大进展，其在肿瘤的发生、发展及治疗中可能发挥着重要作用。本文旨在对近年来胆红素在肿瘤领域的研究进展进行梳理和总结，以期为未来的肿瘤诊断、预防及治疗方向提供新的思路和指导。

关键词：胆红素肿瘤诊断肿瘤治疗抗氧化纳米药物

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不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：单江晖储超扬陈是燏林志成周钰愉方甜园张楚霞肖彪谢凯王清娟刘志涛李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波大学附属第一医院康复科宁波市康复医院

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD，近年来从不同方面探索治疗AD的手段，其中以清除β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， ... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD，近年来从不同方面探索治疗AD的手段，其中以清除β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）为靶点的药物治疗虽然在临床试验中取得突破性进展，但仍存在不良事件。神经炎症在AD的发病和进展中起着至关重要的作用。持续的神经炎症反应被认为是AD的第三大病理特征，可促进细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结形成，同时这些毒性物质又能加速神经炎症发展，形成恶性循环，加速疾病进展。通过改善神经炎症，从而打破神经炎症、Aβ斑块沉积、Tau缠结之间的反馈循环模式，可能成为一种治疗AD的有效途径。传统中草药如何首乌、姜黄，因其能够对抗神经炎症而被用于治疗AD；非甾体类抗炎药物布洛芬（Ibuprofen）、吲哚美辛（Indomethacin）等能降低体内炎症小体水平，服用非甾体类药物与AD低发病率存在关联；负载催产素的仿生纳米材料，具有抗吞噬作用，透过血脑屏障进入脑部持续释放催产素，发挥抗炎作用。间充质干细胞移植可降低神经炎症和抑制小胶质细胞活化，其分泌物不仅能改善神经炎症还具有多靶点综合治疗效果，可能更适于治疗AD。利用基因编辑技术靶向提高小胶质细胞中TREM2基因的表达，或应用Ab-T1、hT2AB等TREM2抗体，可改善小胶质细胞功能，进而降低神经炎症水平，是一种治疗AD的潜在方法。益生元治疗、粪菌移植治疗、抗生素治疗、饮食干预等能重塑肠道菌群组成，通过肠-脑机制缓解神经炎症，但以低聚甘露糖酸钠为主的药物目前尚存争议。运动干预和脑电刺激干预均可潜在减缓神经炎症，可延缓AD。本文聚焦于近年来药物治疗、基因治疗、干细胞治疗、肠道菌群治疗、运动干预以及脑电刺激等方面在改善神经炎症中作用，以期为未来通过干预神经炎症作为治疗AD的方向提供新的思路。

关键词：阿尔茨海默病药物治疗基因治疗肠道菌群治疗神经炎症物理干预干细胞治疗

载脂蛋白E与阿尔茨海默病：风险、机制和治疗

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：陈是燏林志成应佳芹李婉怡刘志涛方甜园周钰愉张楚霞谢凯徐淑君李丽萍宁波大学医学部生理与病理学科宁波市康复医院宁波大学附属第一医院康复科

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆中最常见疾病类型，随着人口老龄化的不断加剧，其患病率正在迅速增加。在越来越多的遗传风险因素中，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是最普遍和最强的风险因素，在AD病例中约占3/... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆中最常见疾病类型，随着人口老龄化的不断加剧，其患病率正在迅速增加。在越来越多的遗传风险因素中，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是最普遍和最强的风险因素，在AD病例中约占3/4。ApoE是中枢神经系统脂质和胆固醇代谢的关键蛋白质，有三种不同亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，其中ApoE4是AD发病的高风险因素。ApoE4不仅影响神经胶质细胞中脂质的外排和分布，同时还影响神经元的脂质代谢，导致脂质稳态失衡。ApoE参与淀粉样前体蛋白（APP）的加工，促进早期β淀粉样蛋白（Aβ）肽的产生和斑块沉积。ApoE4还降低Tau蛋白溶解度，促使Tau异常磷酸化和聚集，导致NFTs，且表达ApoE4的脑区更易扩散Tau病理。ApoE4通过激活NF-κB炎症通路，使小胶质细胞和星形胶质细胞转变为促炎表型，分泌促炎因子和氧化介质，诱发神经炎症。总而言之，ApoE通过影响Aβ斑块、Tau病理、神经炎症、神经可塑性及血脑屏障等多途径参与AD神经病理，共同助推疾病进展。抗ApoE4抗体可以降低Aβ斑块的形成和神经炎症；二甲双胍、雷帕霉素、依诺肝素、DHA和他莫西芬等已批准使用的药物，显示出具有降低ApoE4和改善AD病理的潜力；使用反义寡核苷酸（ASO）和双链干扰小RNA（siRNA）技术的基因疗法，通过降低ApoE4的表达，可减缓AD病理。腺相关病毒(AAV)介导的ApoE2基因疗法通过在室管膜中表达ApoE2，以中和ApoE4的负面影响。中药白藜芦醇和水景苷通过ApoE修饰的脂质体纳米给药系统递送，提高了药物的血脑屏障（BBB）穿透性，为AD治疗提供了新手段。此外，通过靶向ApoE4与低密度脂蛋白受体（LDLR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体的相互作用，可以间接调节ApoE4的表达水平，为AD治疗提供了新的视角。本文梳理近年来ApoE及其亚型在AD发病机制中的作用，并综述了抗ApoE的潜在治疗策略，以期为未来基于ApoE疗法对抗AD提供新的思路。

关键词：阿尔茨海默病载脂蛋白E 脂质稳态小胶质细胞神经炎症神经胶质细胞