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蛋白酶体20S亚基β8调控丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶通路对肾透明细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

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中国医学科学院学报 2024年第5期 641-652页

作者：郝宇菲石宇郑锦秀赵雪婷刘盛露杨利军山西医科大学基础医学院药理学教研室山西医科大学基础医学院肿瘤免疫与靶向药物研发山西省高校重点实验室山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室

目的探究蛋白酶体20S亚基β8(PSMB8)对肾透明细胞癌(ccRCC)细胞增殖、迁移和侵袭的影响，以及是否通过调控丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路发挥其作用。方法采用癌症基因组图谱数据库分析ccRCC与正常组... 详细信息

目的探究蛋白酶体20S亚基β8(PSMB8)对肾透明细胞癌(ccRCC)细胞增殖、迁移和侵袭的影响，以及是否通过调控丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路发挥其作用。方法采用癌症基因组图谱数据库分析ccRCC与正常组织PSMB8 mRNA的表达水平，并通过实时荧光定量PCR、Western blot和免疫组织化学染色等方法进一步检测PSMB8在ccRCC组织和细胞中的表达情况。构建稳定过表达和敲减PSMB8的细胞株，分别采用CCK-8法和平板克隆实验检测细胞的增殖能力，划痕愈合实验和Transwell实验检测细胞迁移和侵袭的能力。对PSMB8共表达基因进行京都基因与基因组百科全书通路富集分析，Western blot检测MEK/ERK通路相关蛋白的磷酸化水平，并加用ERK激动剂C16-PAF处理进行细胞功能学挽救实验。结果与正常组织比较，PSMB8 mRNA和蛋白在ccRCC组织中呈高表达(P均<0.001),且与临床患者的TNM分期显著相关(P<0.001);与阴性对照组比较，过表达PSMB8可以促进786-O、ACHN细胞的增殖(P=0.021,P=0.039)、迁移和侵袭(P均<0.001),敲减PSMB8可以抑制786-O、ACHN细胞的增殖(P=0.022,P=0.005)、迁移和侵袭(P均<0.001);PSMB8共表达基因通路富集分析提示其可能与丝裂原活化蛋白激酶通路相关(P<0.001);敲减PSMB8后786-O和ACHN细胞MEK1/2(P=0.017,P=0.016)、ERK1/2(P=0.010,P=0.040)蛋白磷酸化水平及ERK下游因子c-Myc(P=0.043,P=0.038)、c-Fos(P=0.025,P=0.008)和CyclinD1(P=0.006,P=0.047)转录水平均下调；与ERK激动剂C16-PAF处理组比较，敲减PSMB8+C16-PAF组明显抑制786-O、ACHN细胞的增殖(P=0.003,P=0.002)、迁移和侵袭能力(P均<0.001)。结论 PSMB8通过激活MEK/ERK信号通路从而促进ccRCC细胞的增殖、迁移及侵袭。

关键词：肾透明细胞癌蛋白酶体20S亚基β8 丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶信号通路

靶向脑内糖原合成激酶-3β的环丙酰胺吡啶类化合物的设计和合成及活性评估

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中国新药杂志 2024年第3期33卷 279-284页

作者：贾建华杨美仙邱大川重庆医科大学基础医学院放射医学实验室重庆400016

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission to... 详细信息

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)的显像剂提供优秀先导化合物。方法:通过Pd催化的Suzuki偶联反应形成环丙酰胺吡啶偶联芳环的靶向GSK-3β目标化合物;通过酶抑制实验测试了化合物对GSK-3β的抑制活性;通过SwissADME预测了化合物穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和HRMS确证;化合物表现出对GSK-3β蛋白中等及较高水平的抑制活性;氟代酰胺类化合物(17,18,19和20)可能会穿过BBB。结论:环丙酰胺吡啶类化合物具有开发成用于AD治疗的GSK-3β抑制剂或转化成PET显像剂的潜力。

关键词：环丙酰胺吡啶类衍生物合成生物活性糖原合成激酶-3β抑制剂正电子发射计算机断层成像显像剂

酵母发酵何首乌醇提物对小鼠肝脏和免疫指标的影响

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饲料工业 2024年第15期45卷 91-96页

作者：李飒俞星李佳熹董思岳延边大学医学院预防医学教研部吉林延吉133002

试验旨在研究用酵母发酵的何首乌醇提取物对小鼠肝脏和免疫细胞的影响。选取60只昆明雄鼠随机分为4组,低剂量组、中剂量组、高剂量组分别灌服相当于生药剂量11、21、42 g/kg的发酵何首乌醇提物溶液,对照组灌服双蒸水,连续灌胃30 d。结... 详细信息

试验旨在研究用酵母发酵的何首乌醇提取物对小鼠肝脏和免疫细胞的影响。选取60只昆明雄鼠随机分为4组,低剂量组、中剂量组、高剂量组分别灌服相当于生药剂量11、21、42 g/kg的发酵何首乌醇提物溶液,对照组灌服双蒸水,连续灌胃30 d。结果显示,给药期间肉眼观察小鼠无明显毒性表现,体重稳定上升,脏器系数均无显著差异(P>0.05);高剂量组谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)活性明显增高,显著高于其他组(P0.05);H.E.染色结果显示,高剂量组出现少量炎性浸润。各组小鼠脾脏中的T淋巴细胞(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+))、B淋巴细胞(CD19^(+))百分比均差异不显著(P>0.05)。说明酵母发酵何首乌醇提物在低、中剂量时对小鼠无明显毒性,在高剂量时出现了轻微的炎症现象;酵母发酵的何首乌对小鼠脾脏内的免疫细胞也未产生影响。

关键词：何首乌酵母菌肝损伤免疫指标小鼠

过表达LncRNAMEG3通过促进铁死亡增强肝癌细胞对顺铂的化疗敏感性

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南方医科大学学报 2024年第1期44卷 17-24页

作者：朱权黄柏胜位磊艳罗奇志中南大学基础医学院免疫学系湖南长沙410008 中南大学基础医学院生理学系湖南长沙410008

目的探讨过表达LncRNAMEG3对肝癌细胞HepG2和LM3增殖、迁移和顺铂化疗敏感性的影响及机制。方法生物信息学在线网站分析MEG3在健康人群与肝细胞癌(HCC)患者的表达情况;将HepG2和LM3细胞各自分成2组,NC组:转染pcDNA3.1(+)空载体的细胞;ME... 详细信息

目的探讨过表达LncRNAMEG3对肝癌细胞HepG2和LM3增殖、迁移和顺铂化疗敏感性的影响及机制。方法生物信息学在线网站分析MEG3在健康人群与肝细胞癌(HCC)患者的表达情况;将HepG2和LM3细胞各自分成2组,NC组:转染pcDNA3.1(+)空载体的细胞;MEG3-OE组:转染pcDNA3.1(+)-MEG3质粒的细胞。另外在检测活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)实验中,将上述两组细胞分别各自给予顺铂(DDP)或铁死亡抑制剂Fer-1处理,实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测细胞中MEG3的表达;CCK8和划痕实验检测肝癌细胞的增殖和迁移;另外采用CCK8实验检测DDP对肝癌细胞的抑制率;活性氧荧光探针(DCFH-DA)检测肝癌细胞中ROS的表达,MDA试剂盒检测肝癌细胞中MDA的浓度;Westernblotting实验检测铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和铁蛋白重链1(FTH1)的蛋白表达水平。结果MEG3在肝癌细胞中的表达显著低于LO2细胞,与生物信息学分析结果一致(P<0.05);与阴性对照组相比,MEG3-OE组肝癌细胞增殖迁移能力降低(P<0.05)、DDP的抑制率增高(P<0.05)、ROS水平升高、MDA表达水平升高(P<0.05);MEG3-OE组肝癌细胞GPX4和FTH1蛋白表达均显著降低。结论肝癌细胞中LncRNA-MEG3表达降低,过表达MEG3可抑制肝癌细胞增殖与迁移,增强DDP的化疗敏感性,其机制与促进肝癌细胞铁死亡有关。

关键词：肝细胞癌 LncRNAMEG3 顺铂化疗敏感性铁死亡

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金盏花苷E通过自噬途径下调GPX4和SLC7A11抑制肝癌细胞的增殖和迁移

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1327-1335页

作者：陈芊伊尚书涵鲁欢李思思孙志勉范喜瑞戚之琳皖南医学院基础医学院生物化学与分子生物学教研室安徽芜湖241002 皖南医学院活性生物大分子研究安徽省重点实验室安徽芜湖241002 皖南医学院临床医学院安徽芜湖241002 皖南医学院公共卫生学院安徽芜湖241002

目的探讨金盏花苷E抑制肝癌细胞增殖和迁移的分子机制。方法金盏花苷E处理肝癌细胞,CCK-8检测细胞活力;Western blotting检测GPX4、SLC7A11、LC3、P62的表达以及Akt/mTOR的磷酸化。自噬抑制剂LY294002和激活剂Rapamycin与金盏花苷E联合... 详细信息

目的探讨金盏花苷E抑制肝癌细胞增殖和迁移的分子机制。方法金盏花苷E处理肝癌细胞,CCK-8检测细胞活力;Western blotting检测GPX4、SLC7A11、LC3、P62的表达以及Akt/mTOR的磷酸化。自噬抑制剂LY294002和激活剂Rapamycin与金盏花苷E联合处理肝癌细胞,EdU和Transwell实验分别检测肝癌细胞的增殖和迁移能力。TCGA数据库分析GPX4和SLC7A11在肝癌及正常肝组织中的表达水平,以及与肝癌患者存活之间的关系。Western blotting和qPCR分别检测GPX4和SLC7A11在肝癌细胞和正常肝细胞中的表达水平。结果金盏花苷E能够显著抑制肝癌细胞的存活(P<0.05);GPX4和SLC7A11在肝癌组织和肝癌细胞中均显著高表达;GPX4和SLC7A11的表达与肝癌患者存活呈显著负相关(P<0.001);金盏花苷E显著抑制GPX4和SLC7A11蛋白的表达,激活Akt-mTOR通路,增强LC3Ⅱ的表达(P<0.01);自噬激活剂Rapamycin显著增强金盏花苷E对GPX4和SLC7A11的抑制作用,而自噬抑制剂LY294002则明显逆转了金盏花苷E对GPX4和SLC7A11的抑制作用(P<0.05);抑制自噬途径能够逆转金盏花苷E对肝癌细胞增殖和迁移的抑制作用,增强自噬途径则发生相反的变化(P<0.01)。结论金盏花苷E经自噬途径下调GPX4和SLC7A11抑制肝癌细胞的增殖和迁移。

关键词：金盏花苷E 谷胱甘肽过氧化物酶4 溶质转运蛋白第7家族11成员自噬肝细胞癌

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Wnt5a-Frizzled-2通路与缺血再灌注损伤的研究现状

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中国临床药理学杂志 2024年第13期40卷 1972-1976页

作者：孙志鹏董树素马川程王琛莹陈飞王海英济宁医学院临床医学院山东济宁272067 济宁医学院第二临床医学院山东济宁272067 济宁医学院基础医学院山东济宁272067 济宁医学院生理学教研室山东济宁272067

Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路,Wnt5a-Frizzled-2通路参与非经典通路中的Wnt/Ca^(2+)信号通路,该通路由Wnt相关蛋白Wnt5a与其配体Frizzled-2结合后被激活,可调控细胞中的部分关键位点影响细胞的信号转导,且与细胞的生长进程密切... 详细信息

Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路,Wnt5a-Frizzled-2通路参与非经典通路中的Wnt/Ca^(2+)信号通路,该通路由Wnt相关蛋白Wnt5a与其配体Frizzled-2结合后被激活,可调控细胞中的部分关键位点影响细胞的信号转导,且与细胞的生长进程密切相关。在某些血供丰富的组织,如心脏和脑组织等发生缺血再灌注时,均存在Wnt5a-Fizzled-2通路的激活。Wnt5a-Frizzled-2通路激活后引起细胞内钙超载,最终促进细胞凋亡。本文综述Wnt5a-Frizzled-2信号通路在缺血再灌注损伤类疾病中的异常激活和引起的钙超载导致细胞凋亡,以期为缺血再灌注损伤的生理机制研究提供参考。

关键词： Wnt5a-跨膜蛋白受体2通路细胞凋亡细胞自噬缺血再灌注损伤

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紫外交联免疫沉淀技术原理及其应用

生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 136-144页

作者：杜亚琼王琬瑶高帆徐旸时文涛天津医科大学基础医学院遗传学系天津300070 南开大学医学院天津300071

紫外交联免疫沉淀(UV cross-linking immunoprecipitation,CLIP)技术最初建立于2003年。通过紫外交联、免疫沉淀、逆转录及后续的高通量测序等步骤,可在全转录组范围鉴定特定RNA结合蛋白(RNA-binding proteins,RBP)的靶标RNA序列和结合... 详细信息

紫外交联免疫沉淀(UV cross-linking immunoprecipitation,CLIP)技术最初建立于2003年。通过紫外交联、免疫沉淀、逆转录及后续的高通量测序等步骤,可在全转录组范围鉴定特定RNA结合蛋白(RNA-binding proteins,RBP)的靶标RNA序列和结合位点。在近20年的应用过程中,该技术被不断改进和完善,可操作性、实验结果的准确性都有所提升,技术的应用范围也有所拓展。本文对CLIP技术的基本原理、实验方法、实际应用进行介绍,着重比较几种主流CLIP技术的异同,并对如何选择具体的技术路线提出建议。

关键词：紫外交联免疫沉淀高通量测序 RNA结合蛋白

淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响

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中山大学学报（医学科学版） 2024年第5期45卷 683-693页

作者：蒋梅邓栩邱子雄崔晓军付媛广东医科大学基础医学院东莞市干细胞与再生组织工程重点实验室广东东莞523808 喀什大学医学院基础医学教研室新疆喀什844000

【目的】探讨淀粉样前体蛋白胞内结构域(AICD)对阿尔茨海默病(AD)模型动物神经发生、学习记忆的影响。【方法】本研究使用免疫荧光染色检测AICD转基因小鼠来源的体外培养的神经前体细胞(NPCs)、胚胎大脑皮质、成年海马齿状回(DG)中增殖... 详细信息

【目的】探讨淀粉样前体蛋白胞内结构域(AICD)对阿尔茨海默病(AD)模型动物神经发生、学习记忆的影响。【方法】本研究使用免疫荧光染色检测AICD转基因小鼠来源的体外培养的神经前体细胞(NPCs)、胚胎大脑皮质、成年海马齿状回(DG)中增殖和分化的细胞数目;水迷宫实验检测老年AICD转基因小鼠对学习记忆能力影响;生物信息学预测和分析潜在的分子机制。【结果】免疫荧光染色结果显示AICD转基因模型体外NPCs、胚胎皮质、海马DG区域的神经干细胞和神经元数量减少(P<0.05),即AICD抑制不同时期AD模型小鼠的神经发生。水迷宫结果显示AICD增加AD模型小鼠逃逸潜伏期,减少其跨越平台次数,并减少DG区域神经元数目(P<0.05)。生物信息学结果显示,AICD参与调节AD发病进程中神经发生和学习记忆的靶点有1723个,关键靶点有TP53、CTNNB1、Akt1、EGFR、SRC、EP300、HDAC1、STAT3、HSP90AA1和MAPK1;另外,KEGG通路注释分析发现PI3KAkt、HIF-1等信号通路在AICD调节神经发生和学习记忆起关键作用。【结论】表明AICD可以抑制AD模型小鼠海马神经发生进而损害学习记忆能力,这可能与PI3K-Akt和HIF-1等信号通路有关。本研究为进一步理解AICD在AD发病进程中作用提供实验依据。

关键词：淀粉样前体蛋白胞内结构域阿尔茨海默病神经发生学习记忆网络药理学

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抑制Hmga2促进小鼠脂肪间充质干细胞成骨分化并加速骨缺损修复

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1227-1235页

作者：柯志勇黄子城何若琳张倩陈思旭崔忠凯丁晶南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室广东广州510515 上海交通大学医学院附属新华医院儿骨科上海200092

目的探讨高迁移率族蛋白A2(HMGA2)在脂肪间充质干细胞(ADSCs)成骨分化进程中的作用及其在骨缺损修复中的应用。方法通过GEO数据库和Rstudio软件,挖掘出在ADSCs“成脂-成骨”分化平衡中的关键节点因子HMGA2,并通过在线蛋白互作网络分析工... 详细信息

目的探讨高迁移率族蛋白A2(HMGA2)在脂肪间充质干细胞(ADSCs)成骨分化进程中的作用及其在骨缺损修复中的应用。方法通过GEO数据库和Rstudio软件,挖掘出在ADSCs“成脂-成骨”分化平衡中的关键节点因子HMGA2,并通过在线蛋白互作网络分析工具String和绘图软件Cytoscape,绘制HMGA2在成骨分化中的互作关系网络,预测其下游作用靶点。设计Hmga2 siRNA并转染小鼠原代脂肪间充质干细胞(mADSCs),诱导其体外成骨分化,在不同时间点(Day 3,Day 7,Day 14)收集样本,通过碱性磷酸酶染色和茜素红染色评估成骨分化能力,并通过RT-qPCR和Western blotting检测成骨特异性标志物Runt相关转录因子2(RUNX2)、骨桥蛋白(OPN)和骨钙素(OCN)的表达。将敲低Hmga2的mADSCs移植至小鼠不可自愈合颅骨缺损处,术后6周通过μCT扫描、骨组织学染色检测成骨标志物,评价骨缺损修复效果。结果GEO数据库分析结果显示HMGA2在ADSCs成脂分化进程中表达上调。蛋白互作网络分析提示在ADSCs成骨分化中,HMGA2的潜在作用靶点包括SMAD7、CDH1、CDH2、SNAI1、SMAD9、IGF2BP3、ALDH1A1。抑制Hmga2后,mADSCs中成骨分化相关标志物RUNX2、OPN和OCN的表达显著上调,且碱性磷酸酶的表达和钙结节的形成增加(P<0.05)。在小鼠颅骨缺损模型中,敲低Hmga2促进了骨缺损部位的新骨形成(P<0.05)。结论HMGA2是调控ADSCs成骨分化的重要因子,抑制Hmga2能显著促进ADSCs成骨分化,并加速体内骨缺损的修复。

关键词：脂肪间充质干细胞高迁移率族蛋白A2 成骨分化骨缺损修复