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氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性分析

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 14-19页

作者：李琴景莉吴鹏强韩丽英邢宏运黄纯兰西南医科大学附属医院血液内科四川泸州646000

目的:探讨国产新药甲磺酸氟马替尼对初诊慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的临床疗效及安全性。方法:收集2020年3月1日至2022年3月31日西南医科大学附属医院血液内科收治的32例成人初诊未经过除羟基脲外其他任何抗CML治疗的CML-CP患者... 详细信息

目的:探讨国产新药甲磺酸氟马替尼对初诊慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的临床疗效及安全性。方法:收集2020年3月1日至2022年3月31日西南医科大学附属医院血液内科收治的32例成人初诊未经过除羟基脲外其他任何抗CML治疗的CML-CP患者,给予甲磺酸氟马替尼600 mg,1/d,口服,评估治疗3、6、12个月时患者的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果:治疗≥3个月的患者31例,治疗≥6个月的患者24例,治疗≥12个月的患者14例。治疗3个月时,31例患者中30例获得完全血液学反应(CHR);24例患者进行了细胞遗传学检测,获得主要遗传学反应(MCyR)22例,其中21例获得完全细胞遗传学反应(CCyR);25例患者进行了分子学检测,BCR-ABLIS≤10%的患者22例,其中10例BCR-ABLIS≤0.1%,6例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗6个月时,24例患者中23例获得CHR;17例进行了细胞遗传学检测,全部获得CCy R;23例进行了分子学检测的患者中20例BCR-ABLIS≤1%,其中16例BCR-ABLIS≤0.1%,12例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗12个月时,14例患者全部获得CHR和CCy R;10例BCR-ABLIS≤0.1%,其中9例BCR-ABLIS≤0.01%。Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为13.3%、20.0%和3.3%,有1例患者因氟马替尼治疗1月内发生严重而持久的血液学不良反应而停药。主要的非血液学不良反应依次为肝功能异常(20.0%)、腹泻(10.0%)、骨关节疼痛(10.0%)、肌肉痉挛(6.7%)、皮疹(6.7%)、肾功能损害(6.7%)、恶心(3.3%),多为Ⅰ-Ⅱ级,无患者发生Ⅳ级非血液学不良反应。无药物毒性相关性死亡。结论:国产新药甲磺酸氟马替尼一线治疗初诊CML-CP能够使患者早期、快速获得深层分子学反应和细胞遗传学反应,且安全性良好。

关键词：氟马替尼慢性髓性白血病临床疗效深层分子学反应

木犀草素抑制丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶及其抗艰难梭菌作用研究

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中药新药与临床药理 2024年第2期35卷 230-236页

作者：肖丽君赵文静齐晓怡吕沐瀚梁思成西南医科大学附属医院消化内科四川泸州646000 西南医科大学附属医院皮肤科四川泸州646000

目的考察木犀草素对丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR酶)的抑制作用及其抗艰难梭菌活性。方法将艰难梭菌PFOR编码序列克隆至表达载体pET-2a,转染至感受态大肠杆菌,异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(Isopropylβ-D-Thiogalactoside,IPTG)诱... 详细信息

目的考察木犀草素对丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR酶)的抑制作用及其抗艰难梭菌活性。方法将艰难梭菌PFOR编码序列克隆至表达载体pET-2a,转染至感受态大肠杆菌,异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(Isopropylβ-D-Thiogalactoside,IPTG)诱导表达后进行粗酶液制备。40μmol·L^(-1)待测化合物与PFOR酶在厌氧25℃条件反应8 h后,测定待测化合物对PFOR酶的抑制率。通过对菌液OD_(600)的考察,测定PFOR酶强抑制剂对艰难梭菌细菌(ATCC BAA 1382和ATCC BAA 1870)的最小抑菌浓度(MIC)。借助分子对接技术考察PFOR-抑制剂间可能的相互作用机制。结果在所测化合物中,黄酮木犀草素对PFOR的抑制活性最强,单点抑制率约为33%,与阳性抑制剂硝唑尼特的抑制率(40%)相当。分子对接发现木犀草素可与PFOR结构域中的Asp428、Val431、Gly429、Asp456、Lys458、Lys459等形成氢键。木犀草素对艰难梭菌的MIC约为32μg·mL^(-1)。结论木犀草素具有较好的抗艰难梭菌活性,PFOR酶可能是其抗菌作用靶点。

关键词：木犀草素丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶艰难梭菌 PFOR酶

姜黄素通过下调HO-1/NQO1保护肝癌模型小鼠

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中国病理生理杂志 2024年第3期40卷 438-443页

作者：牟海军陈幸幸刘安安张丽朱加兴金海遵义医科大学附属医院消化病医院遵义医科大学附属医院消化内科贵州遵义563000

目的:观察姜黄素对N-亚硝基二乙胺(DEN)联合四氯化碳(CCl4)诱导的C57BL/6J小鼠肝癌模型的作用并探索其机制。方法:取14日龄雄性C57BL/6J小鼠腹腔注射DEN(25 mg/kg),随机分成模型组和姜黄素(100、200和400 mg/kg)给药组,另取同龄雄性小... 详细信息

目的:观察姜黄素对N-亚硝基二乙胺(DEN)联合四氯化碳(CCl4)诱导的C57BL/6J小鼠肝癌模型的作用并探索其机制。方法:取14日龄雄性C57BL/6J小鼠腹腔注射DEN(25 mg/kg),随机分成模型组和姜黄素(100、200和400 mg/kg)给药组,另取同龄雄性小鼠10只作为正常对照组。模型组和姜黄素给药组从第8周开始灌胃给予10%CCl4(5 mL/kg),每周2次;同时,给药组开始灌胃姜黄素,正常对照组灌胃等体积的蒸馏水,每天1次,连续14周。给药结束后处死小鼠,检测小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性,观察肝组织病理学变化,检测血红素加氧酶1(HO-1)和NAD(P)H-醌氧化还原酶1(NQO1)的mRNA表达水平,以及HO-1、NQO1和Ki67蛋白表达水平。结果:与正常对照组比较,模型组小鼠体重显著降低(P0.05),HO-1和NQO1蛋白表达水平显著升高(P0.05),癌结节数量显著减少(P<0.05或P<0.01),血清AST活性显著降低(P<0.01),HO-1和NQO1的mRNA及蛋白表达水平显著降低(P<0.05),Ki67阳性表达率显著降低(P<0.05)。结论:姜黄素对DEN联合CCl4诱导的肝癌模型C57BL/6J小鼠具有显著保护作用,其机制与抑制HO-1和NQO1表达有关。

关键词：姜黄素肝细胞癌血红素加氧酶1 NAD(P)H-醌氧化还原酶1

维生素K_(3)激活黄嘌呤氧化酶的动力学和分子机制

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 113-119页

作者：刘礼赵文静肖丽君齐晓怡吕沐瀚梁思成吴敬敬西南医科大学附属医院消化内科四川泸州646000 西南医科大学附属医院皮肤科四川泸州646000 大连医科大学药学院临床药理学系辽宁大连116044

目的考察维生素K_(3)对人肝来源的黄嘌呤氧化酶(XO)的激活作用及其作用机制。方法以人肝S9(0.1 g·L^(-1))作为XO来源,分别与底物黄嘌呤(0,2,4,8和16μmol·L^(-1))在37℃孵育90 min,液相色谱二极管阵列法测定反应的米氏常数(K_(m))。... 详细信息

目的考察维生素K_(3)对人肝来源的黄嘌呤氧化酶(XO)的激活作用及其作用机制。方法以人肝S9(0.1 g·L^(-1))作为XO来源,分别与底物黄嘌呤(0,2,4,8和16μmol·L^(-1))在37℃孵育90 min,液相色谱二极管阵列法测定反应的米氏常数(K_(m))。黄嘌呤在K_(m)浓度下,三点法(维生素K_(3)1,10和100μmol·L^(-1))检测维生素K_(3)激活剂的活性,多点法(维生素K_(3)1,2,5,10,20,50,100,200和400μmol·L^(-1))测定其激活XO的半数有效浓度(EC_(50))。使用1/2EC_(50),EC_(50)和2EC_(50)维生素K_(3)进行动力学参数(K_(m)和V_(max))的测定和双倒数曲线的拟合,考察不同浓度维生素K_(3)存在下的动力学行为变化,并分析其激活类型。最后,通过分子对接技术探究XO与维生素K_(3)之间的互作机制。结果XO介导黄嘌呤氧化反应的K_(m)为4.71μmol·L^(-1)。作为该反应的激活剂,维生素K_(3)浓度依赖性激活XO(logistic拟合公式y=A2+(A1-A2)/1+(x/x_(0))^p),且EC_(50)为32.0μmol·L^(-1)。反应的动力学参数在加入维生素K_(3)后发生变化,K_(m)值随维生素K_(3)浓度增加而减小(4.71~1.34μmol·L^(-1)),而V_(max)值随维生素K_(3)浓度增加而增加(0.08~1.31μmol·min^(-1)·g^(-1)),最终导致V_(max)/K_(m)增加(17.0~977.6 mL·min^(-1)·g^(-1))。此外,双倒数曲线拟合表明维生素K_(3)对XO的激活类型为混合型。分子对接结果显示,维生素K_(3)结合于XO的钼喋呤结构域,与Arg599和Ser605形成氢键相互作用。结论维生素K_(3)是XO的激活剂,可与XO结构域中的Arg599和Ser605形成氢键,调节其与底物黄嘌呤的亲和力,达到激活XO而升尿酸的效果。

关键词：维生素K3 黄嘌呤氧化酶变构调节分子对接

川陈皮素调节AMPK/NLRP3信号通路对脂多糖诱导的肾小球系膜细胞炎性损伤的影响

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中药新药与临床药理 2024年第2期35卷 224-229页

作者：罗丹王燕丁旭胡耀成都大学附属医院血液净化中心四川成都610081 成都大学附属医院肾病内科四川成都610081

目的探讨川陈皮素(Nobiletin)调节AMP激活的蛋白激酶(AMPK)/NOD样受体蛋白3(NLRP3)信号通路对脂多糖(LPS)诱导的肾小球系膜细胞HBZY-1炎性损伤的影响。方法将HBZY-1细胞分为5组:正常组、LPS组(100 ng·m L^(-1)LPS)、川陈皮素组(100 ng... 详细信息

目的探讨川陈皮素(Nobiletin)调节AMP激活的蛋白激酶(AMPK)/NOD样受体蛋白3(NLRP3)信号通路对脂多糖(LPS)诱导的肾小球系膜细胞HBZY-1炎性损伤的影响。方法将HBZY-1细胞分为5组:正常组、LPS组(100 ng·m L^(-1)LPS)、川陈皮素组(100 ng·m L^(-1)LPS+40μmol·L^(-1)川陈皮素)、AMPK/NLRP3信号通路抑制剂雷帕霉素组(100 ng·m L^(-1)LPS+0.5μmol·L^(-1)雷帕霉素)、川陈皮素+雷帕霉素组(100 ng·m L^(-1)LPS+40μmol·L^(-1)川陈皮素+0.5μmol·L^(-1)雷帕霉素)。MTT法检测HBZY-1细胞毒性和增殖;ELISA法检测HBZY-1细胞白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)含量;流式细胞术检测细胞凋亡;Western Blot法检测AMPK/NLRP3信号通路蛋白水平。结果与正常组比较,LPS组CAT、SOD、GSH水平、细胞OD值以及AMPK蛋白水平明显降低(P川陈皮素组CAT、SOD、GSH水平、OD值以及AMPK蛋白水平明显升高(P川陈皮素组相反的趋势(P川陈皮素组比较,川陈皮素+雷帕霉素组以上指标均呈现与川陈皮素组相反的趋势(P川陈皮素可能通过上调AMPK/NLRP3信号通路减轻LPS诱导的肾小球系膜细胞细胞炎性损伤。下调AMPK/NLRP3信号通路可消除川陈皮素对LPS诱导的肾小球系膜细胞细胞炎性损伤的改善作用。

关键词：川陈皮素 AMP激活的蛋白激酶/NOD样受体蛋白3(AMPK/NLRP3)信号通路脂多糖肾小球系膜细胞 HBZY-1 炎性损伤

去氨加压素致伴岛叶及皮层病灶的低钠血症性脑病1例

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中国医院药学杂志 2024年第11期44卷 1356-1358页

作者：曾阳桥李晓琴牟顺陶涛西南医科大学附属医院神经内科四川泸州646000

去氨加压素为精氨酸加压素的衍生物,主要用于中枢性尿崩症、夜间遗尿及血友病等。本文报道了1例以可逆胼胝体压部、岛叶及皮层异常信号为影像学表现的去氨加压素所致低钠血症性脑病,以期提高临床医生对该药所致特殊影像学表现的认识,并... 详细信息

去氨加压素为精氨酸加压素的衍生物,主要用于中枢性尿崩症、夜间遗尿及血友病等。本文报道了1例以可逆胼胝体压部、岛叶及皮层异常信号为影像学表现的去氨加压素所致低钠血症性脑病,以期提高临床医生对该药所致特殊影像学表现的认识,并强调使用该药时按说明书控制饮水量,避免不良反应发生。

关键词：去氨加压素低钠血症性脑病不良反应岛叶

肝癌免疫治疗后神经系统免疫相关不良事件2例报告并文献复习

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中国普通外科杂志 2024年第1期33卷 138-144页

作者：陈卫煌岑海强汤馥豪康钟杰李作标韩焕钦周海红律东陈华林杨永光广东医科大学附属医院肝胆胰外科广东湛江524001 广东医科大学附属医院感染内科广东湛江524001 广东医科大学附属医院神经内科广东湛江524001 广东医科大学附属医院心理科广东湛江524001 广东医科大学附属医院肿瘤中心广东湛江524001

背景与目的:免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤领域取得了显著疗效的同时,因其引起的免疫相关不良事件(irAEs)越来越引起关注。本文通过分享2例神经系统免疫相关不良事件(n-irAEs)患者的诊疗经过,旨在提高临床医师对其认知水平。方法:收集... 详细信息

背景与目的:免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤领域取得了显著疗效的同时,因其引起的免疫相关不良事件(irAEs)越来越引起关注。本文通过分享2例神经系统免疫相关不良事件(n-irAEs)患者的诊疗经过,旨在提高临床医师对其认知水平。方法:收集并整理广东医科大学附属医院肝胆胰外科收治的2例接受免疫治疗后出现n-irAEs的肝细胞癌患者的诊治经过,并检索、复习相关文献。结果:2例肝细胞癌患者均为男性,年龄分别为66岁与58岁。在行ICIs治疗后分别出现手足颤抖、失语、惊厥及四肢痛觉过敏等相关神经系统不良事件的临床症状,立即停药并予以激素联合丙种球蛋白等对症治疗,病例1停止免疫治疗改为仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)治疗,后接受肝中叶切除术。术后恢复顺利,术后病理证实肝细胞癌,有微血管侵犯(M1),术后行辅助性TACE1次,口服甲磺酸仑伐替尼胶囊维持辅助治疗,患者拒绝放疗,行抗病毒联合口服瑞戈非尼治疗,患者现术后生存19个月,随访至今生活状态良好,无免疫性脑炎复发。病例2接受治疗20 d后肢体触痛消失,疼痛、麻木、乏力等症状明显减轻,出院前患者可自主站立约3~5 min,步行约30 m。出院后行电话随访,无n-irAEs复发,患者因肿瘤进展于2023年1月死亡。结论:n-irAEs在临床十分少见,但致死率高,因其临床症状与体征呈多样性,且影像学表现及实验室检查缺乏特异性征象,在肝癌的系统治疗中需警惕该不良事件的发生,且一旦发生应尽早诊治。

关键词：肝肿瘤免疫检查点抑制剂分子靶向治疗药物相关性副作用和不良反应

肾纤康通过调节Smad3介导的铁死亡缓解CKD小鼠肾纤维化

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1097-1104页

作者：倪玉芳张璐娜张琼王丽李健春西南医科大学附属中医医院中西医结合研究中心四川泸州646000 西南医科大学附属中医医院肾病科四川泸州646000

目的:观察肾纤康对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)引起的小鼠肾间质纤维化的缓解效果,并探讨其作用机制。方法:将小鼠随机分为假手术组、模型组、低剂量(150 mg·kg^(−1)·d^(−1))肾纤康组和高剂量(450 mg·kg^(... 详细信息

目的:观察肾纤康对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)引起的小鼠肾间质纤维化的缓解效果,并探讨其作用机制。方法:将小鼠随机分为假手术组、模型组、低剂量(150 mg·kg^(−1)·d^(−1))肾纤康组和高剂量(450 mg·kg^(−1)·d^(−1))肾纤康组,每组8只。除假手术组外,其余各组均通过单侧输尿管结扎法建立慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)模型。造模后,分别给予相应剂量的肾纤康,假手术组和模型组则灌胃等体积生理盐水,每天1次,连续7 d。实验结束后,收集小鼠肾脏组织进行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和Masson染色,观察肾脏组织损伤和纤维化程度;利用免疫组化和Western blot技术检测肾脏中纤维化、氧化应激及铁死亡相关蛋白水平的变化;蛋白质免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)评估肾纤康对转录激活因子3(activating transcription factor 3,ATF3)与Smad3相互作用的影响。结果:在未经治疗的UUO模型组中,小鼠肾脏出现了如肾小管明显扩张和胶原沉积等典型的病理变化,肾纤康干预组病理改变程度和纤维化明显减轻(P<0.05)。在分子层面,肾纤康显著降低了UUO模型组小鼠中Smad3磷酸化水平,以及ATF3、4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)的异常表达,同时增加了谷胱甘肽过氧化酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)和溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)表达。Co-IP实验结果表明,肾纤康显著影响了ATF3与Smad3的相互作用。结论:肾纤康有效缓解了UUO引起的小鼠肾间质纤维化,其潜在机制可能涉及对ATF3/Smad3相互作用的调节,进而减轻氧化应激和铁死亡,从而缓解肾脏纤维化。这些发现为肾纤康的进一步研究和临床应用提供了重要的科学依据。

关键词：肾纤康慢性肾脏病铁死亡 Smad3蛋白转录激活因子3

脑卒中患者应对方式与心理痛苦的关系:智谋的作用路径

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四川精神卫生 2024年第3期37卷 255-261页

作者：刘霜黄显义刘艳岳洁李玉陈丽西南医科大学护理学院四川泸州646000 西南医科大学附属医院四川泸州646000

背景脑卒中患者普遍存在不同程度的心理痛苦,已有研究表明,脑卒中患者的心理痛苦与其应对方式和智谋水平密切相关,但关于智谋在脑卒中患者应对方式与心理痛苦之间的作用路径尚不明确。目的探索脑卒中患者的智谋在应对方式与心理痛苦... 详细信息

背景脑卒中患者普遍存在不同程度的心理痛苦,已有研究表明,脑卒中患者的心理痛苦与其应对方式和智谋水平密切相关,但关于智谋在脑卒中患者应对方式与心理痛苦之间的作用路径尚不明确。目的探索脑卒中患者的智谋在应对方式与心理痛苦之间的作用路径,为脑卒中患者心理痛苦的干预提供参考。方法连续选取2023年1月—5月于泸州市两所三级甲等医院神经内科住院的、符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》脑卒中诊断标准的350例患者为研究对象。采用自编调查表收集患者的基本资料,采用智谋量表(RS)、医学应对方式量表(MCMQ)和心理痛苦温度计(DT)进行评定。采用Pearson相关分析考查各量表评分之间的相关性,采用Process 3.4.1中的模型4分析智谋在应对方式与心理痛苦之间的作用路径,采用Bootstrap法检验中介效应。结果脑卒中患者DT评分与MCMQ面对维度评分及RS总评分均呈负相关(r=-0.581、-0.716,P均<0.01),与MCMQ回避和屈服维度评分均呈正相关(r=0.432、0.758,P均<0.01);MCMQ面对维度评分与RS总评分呈正相关(r=0.700,P<0.01);MCMQ回避和屈服维度评分与RS总评分呈负相关(r=-0.460、-0.566,P均<0.01)。智谋可能是面对、回避以及屈服与心理痛苦之间的作用路径,效应值分别为-0.359、0.203、0.183,效应量分别为81.78%、62.65%、27.07%。结论脑卒中患者的应对方式可以直接影响其心理痛苦,也可以通过智谋间接影响心理痛苦,智谋可能是应对方式和心理痛苦之间的作用路径。

关键词：脑卒中应对方式智谋心理痛苦