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三基序蛋白59通过调控巨噬细胞HIF-1α介导的乳酸分泌和IL-10表达发挥抑制炎症和肺损伤的作用

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第3期44卷 205-211页

作者：王乙楠黄慧柴昕宇吴琼王煜茜侯昱炀闫东梅吉林大学基础医学院免疫学系长春130021

目的探究三基序蛋白59(tripartite motif-containing protein 59, TRIM59)对巨噬细胞糖代谢的影响及其在炎症状态下调控巨噬细胞缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)/IL-10轴的作用。方法对高表达TRIM59的巨噬细胞及转染TRIM59空载质粒的巨噬细胞(对照组)进行差异表达基因GO、KEGG聚类分析。RT-qPCR和Western blot检测TRIM59高表达的RAW264.7巨噬细胞经脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激不同时间后HIF-1α的表达水平。取TRIM59-cKO和TRIM59flox/flox小鼠骨髓诱导成骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs), 收集LPS刺激后3、6、12、24 h的上清液, ELISA检测IL-10水平。此外, 建立小鼠盲肠结扎手术(cecum ligation and puncture, CLP)模型, 收集相同时间点的肺泡灌洗液, ELISA检测IL-10水平, 并采集肺组织进行HE染色观察组织病理变化。采用Student′st检验进行统计学分析。结果 TRIM59高表达的巨噬细胞中糖代谢相关基因变化显著, 乳酸含量明显升高。LPS刺激后, TRIM59-cKO小鼠BMDMs中HIF-1α基因表达下调(P<0.05), IL-10水平在3 h和24 h升高, 在6 h和12 h与对照组相比差异无统计学意义。TRIM59基因缺失后, CLP模型鼠肺泡灌洗液中IL-10含量随着时间的推移出现升高现象, 在24 h出现下降趋势, 但均高于对照组(P<0.05或P<0.01)。结论 TRIM59可抑制巨噬细胞HIF-1α介导的乳酸分泌以及IL-10表达, 进而使其发挥抑制炎症及减轻肺损伤的作用。本研究可为基于TRIM59开发新型抑制脓毒血症药物提供参考。

关键词：巨噬细胞三基序蛋白59 炎症缺氧诱导因子-1α IL-10

miR-1246靶向StarD13对乳腺癌细胞影响的研究

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中华肿瘤防治杂志 2024年第9期31卷 521-527页

作者：董杰李可欣董浩王雪洁段万理张宝刚山东第二医科大学基础医学院临床病理系山东潍坊261053

目的探讨miR-1246促进乳腺癌细胞增殖、迁移与侵袭能力的分子机制.方法生物信息学分析miR-1246的表达及其与乳腺癌患者生存率的关系.实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-RCR)评估miR-1246在乳腺癌细胞和乳腺癌组织中的表达,Transwell小室检... 详细信息

目的探讨miR-1246促进乳腺癌细胞增殖、迁移与侵袭能力的分子机制.方法生物信息学分析miR-1246的表达及其与乳腺癌患者生存率的关系.实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-RCR)评估miR-1246在乳腺癌细胞和乳腺癌组织中的表达,Transwell小室检测细胞侵袭能力,EdU实验和克隆实验检测细胞增殖能力,划痕实验检测细胞迁移能力,生物信息学方法确定miR-1246的靶蛋白StarD13在乳腺癌中表达情况及生存率曲线,双荧光素酶报告基因检测miR-1246与StarD13的关系,蛋白质印迹法实验检测下调miR-1246后相关靶蛋白StarD13的表达情况.采用独立样本t检验分析两组之间的定量数据,采用单一因素方差分析进行多组之间的比较.结果miR-1246在乳腺癌组织和乳腺癌细胞MDA-MB-231中均高表达.Transwell实验结果显示,下调miR-1246后miR-1246 inhibitor组细胞较NC inhibitor组细胞侵袭能力降低,t=9.14,P<***实验结果显示,下调miR-1246后细胞增殖能力下降,t=6.81,P<0.01.克隆形成实验表明,下调miR-1246后细胞的增殖能力下降,t=5.41,P<0.01.划痕实验结果显示,miR-1246 inhibitor和NC inhibitor组的细胞迁移率分别为(0.21±0.02)%和(0.50±0.04)%,差异具有统计学意义,t=13.13,P<0.01.生物信息学预测miR-1246与StarD13之间存在互补序列;StarD13在乳腺癌组织中低表达,且低表达StarD13的乳腺癌患者预后较差,P<0.01.转染miR-1246抑制物时StarD13的表达量增加.双荧光素酶报告基因实验证实StarD13可作为miR-1246的靶基因.EdU实验结果显示,miR-1246 inhibitor+siStarD13组细胞[(55.89±1.95)%]比miR-1246 in-hibitor+NC组细胞[(25.24±6.17)%]EdU阳性率有提高,差异有统计学意义,t=8.21,P<***实验表明,与miR-1246 inhibitor+NC组(127.67±23.46)比较,miR-1246 inhibitor+siStarD13组(385.67±11.59)穿过基底膜细胞数量明显增多,差异具有统计学意义,t=17.08,P<0.001.结论miR-1246可通过靶向调控StarD13促进乳腺癌细胞增殖、迁移与侵袭能力.

关键词： miR-1246 StarD13 乳腺癌肿瘤侵袭增殖迁移

四君子汤调控Cyt-c/Caspase-9通路介导慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜细胞凋亡的作用研究

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中药材 2024年 998-1003页

作者：刘天颖谌治安杜艳伟熊丽辉吉林大学长春中医药大学基础医学院长春中医药大学临床医学院

目的:探讨四君子汤对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜细胞凋亡及Cyt-c/Caspase-9信号通路的影响。方法:60只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组和造模组,采用60%冰乙醇和20 mmol/L脱氧胆酸纳化学诱导为主的复合因素法联合饥饱失常法造模1... 详细信息

目的:探讨四君子汤对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜细胞凋亡及Cyt-c/Caspase-9信号通路的影响。方法:60只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组和造模组,采用60%冰乙醇和20 mmol/L脱氧胆酸纳化学诱导为主的复合因素法联合饥饱失常法造模15 w。将造模成功的大鼠随机分为模型组、维酶素(240 mg/kg)组及四君子汤高(6 g/kg)、中(3 g/kg)、低(1.5 g/kg)剂量组,连续灌胃给药30 d,1次/d,正常对照组和模型组大鼠灌胃相应体积生理盐水。末次给药后取材。观察大鼠一般情况和体质量变化;HE染色法观察大鼠胃黏膜组织病理学;ELISA法检测血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量;Western Blot胃黏膜组织Bcl-2、Cyt-c、cleaved Caspase-9、Caspase-9蛋白表达;qPCR法检测胃组织Bcl-2、Cyt-c、Caspase-9 m RNA表达;TUNEL染色观察细胞凋亡情况并计算胃黏膜细胞凋亡率。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠体质量增长缓慢,胃黏膜色白无光泽,皱襞减少或消失,且有明显出血点;镜下固有腺体萎缩,结构紊乱,腺腔体积增大,可见炎性细胞浸润;血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量显著升高,胃组织Bcl-2、Cyt-c、Caspase-9 m RNA及Bcl-2、Cyt-c、cleaved Caspase-9、Caspase-9蛋白表达显著升高,胃黏膜细胞凋亡率显著升高(P<0.001)。与模型组比较,各给药组大鼠体质量及胃黏膜萎缩明显改善;除四君子汤低剂量组外各给药组大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著降低,各给药组大鼠胃黏膜Bcl-2、Cyt-c、Caspase-9 m RNA及Bcl-2、Cyt-c、cleaved Caspase-9、Caspase-9蛋白表达降低,胃黏膜细胞凋亡率显著降低(P<0.05～P<0.001)。结论:四君子汤能有效降低CAG大鼠胃黏膜腺体萎缩及细胞凋亡,作用机制可能与其调控Cyt-c/Caspase-9信号通路有关。

关键词：四君子汤慢性萎缩性胃炎细胞凋亡胃黏膜萎缩 Cyt-c/Caspase-9信号通路

C2神经酰胺对帕金森病模型鼠多巴胺能神经元的保护作用

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中国组织工程研究 2024年第11期28卷 1653-1659页

作者：李家慧齐雪朱远峰禹璐刘立峰王鹏北华大学基础医学院人体解剖学教研室吉林省吉林市132013 北华大学基础医学院神经退行性疾病研究室吉林省吉林市132013

背景:C2神经酰胺可减少Alpha突触核蛋白(Alpha-Synuclein,α-Syn)寡聚体的形成,其作为蛋白磷酸酶2A激动剂在中枢神经系统对细胞老化具有重要调节作用。目的:探究C2神经酰胺对多巴胺能神经元的保护作用机制。方法:将25只C57BL/6系小鼠随... 详细信息

背景:C2神经酰胺可减少Alpha突触核蛋白(Alpha-Synuclein,α-Syn)寡聚体的形成,其作为蛋白磷酸酶2A激动剂在中枢神经系统对细胞老化具有重要调节作用。目的:探究C2神经酰胺对多巴胺能神经元的保护作用机制。方法:将25只C57BL/6系小鼠随机分为对照组、模型组及C2神经酰胺低、中、高剂量组,每组5只。除对照组之外,其他各组均通过左侧纹状体注射突变型A53Tα-Syn寡聚体建立帕金森病小鼠模型,在纹状体注射第30天后,3个C2神经酰胺各剂量组小鼠一次性经胃灌注溶于生理盐水中的各剂量C2神经酰胺(1,5,10μg/g),对照组及模型组同法灌注等量生理盐水,于造模后第30-90天,连续每天给药,共60 d,期间观察各组小鼠行为学变化。在纹状体注射第90天后,在适度麻醉条件下对各组小鼠灌注取脑,以免疫组织化学染色分析小鼠中脑黑质多巴胺能神经元的变化,以ELISA法检测小鼠中脑α-Syn寡聚化和磷酸化水平,并分析影响α-Syn磷酸化的相关酶活性变化。结果与结论:①C2神经酰胺对经纹状体注射的突变型A53Tα-Syn寡聚体所导致的小鼠帕金森病样运动障碍具有改善作用,且C2神经酰胺高剂量组对帕金森病模型鼠运动障碍的改善作用更为明显(P<0.01);②突变型A53Tα-Syn寡聚体致使小鼠中脑黑质多巴胺能神经元数目明显减少(P<0.01),而C2神经酰胺高剂量组黑质多巴胺能神经元数目则明显增多(P<0.01);③与模型组相比,C2神经酰胺高剂量组小鼠中脑内α-Syn寡聚体和磷酸化α-Syn水平明显降低(P<0.01),而神经酰胺的水平增高(P<0.05),蛋白磷酸酶2A活力明显上调(P<0.01);④上述数据说明,C2神经酰胺可通过改善小鼠中脑组织α-Syn的磷酸化修饰环境,缓解了由寡聚的α-Syn所诱导的神经毒性作用,保护了小鼠中脑黑质多巴胺能神经元数量的减少,从而减轻帕金森病的运动障碍程度。

关键词： C2神经酰胺多巴胺能神经元帕金森病 Alpha突触核蛋白蛋白磷酸酶2A 寡聚体磷酸化保护作用

α-突触核蛋白的异常修饰及在帕金森病中的作用机制

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中国组织工程研究 2024年第8期28卷 1301-1306页

作者：齐雪李家慧朱远峰禹璐王鹏北华大学基础医学院人体解剖学教研室吉林省吉林市132013 北华大学基础医学院神经退行性疾病研究室吉林省吉林市132013

背景:因α-突触核蛋白异常聚集而形成的路易体是帕金森病特征性病理变化。近年多项研究揭示α-突触核蛋白聚集体的形成与其翻译后修饰关系密切。α-突触核蛋白的磷酸化、硝基化、乙酰化、泛素化等修饰在帕金森病的发病和进展中的作用得... 详细信息

背景:因α-突触核蛋白异常聚集而形成的路易体是帕金森病特征性病理变化。近年多项研究揭示α-突触核蛋白聚集体的形成与其翻译后修饰关系密切。α-突触核蛋白的磷酸化、硝基化、乙酰化、泛素化等修饰在帕金森病的发病和进展中的作用得到广泛关注。目的:通过文献综述的方法阐述关于α-突触核蛋白修饰类型、修饰位点对帕金森病的特征性病理形成和进展的影响。方法:由第一作者系统检索中国知网和PubMed数据库,以“α-突触核蛋白,帕金森病,磷酸化,乙酰化,泛素化,硝基化”为中文检索词,以“α-Synuclein,Parkinson’s disease,phosphorylation,acetylation,ubiquitination,nitration”为英文检索词,收集整理近年来与α-突触核蛋白异常修饰相关的文献,最终纳入61篇文献进行综述分析。结果与结论:①α-突触核蛋白异常修饰与其蛋白结构和其带有正负电荷密切相关,其氨基端带有正电荷,易发生泛素化和乙酰化修饰;其中心疏水区域因其疏水特性易形成β片层结构,其羧基端带有负电荷,是主要磷酸化修饰区域。②磷酸化修饰位点可促进磷酸化修饰并与α-突触核蛋白的聚集密切相关,而蛋白激酶可靶向激活翻译修饰,可能有助于促进或抑制聚集体形成。③α-突触核蛋白的降解途径主要发挥清除病理性蛋白的作用,各种激酶催化促使蛋白泛素化修饰后,使其功能受损,导致蛋白异常堆积,从而加重神经退变。④α-突触核蛋白的氨基端经过乙酰化修饰后,可提升蛋白对细胞膜的穿梭能力,减缓蛋白聚集,可能为神经细胞保护靶点,但是在突变型蛋白发生乙酰化修饰后反而产生相反作用。⑤α-突触核蛋白的硝基化修饰主要与氧化应激相关,在活性氧的作用下,硝基化修饰的蛋白聚集倾向增强。⑥由于α-突触核蛋白不同翻译后修饰产生的影响各异,因此阐明其翻译后修饰的主要机制,抑制促使蛋白聚集的翻译后修饰,可能为帕金森病早期诊断和治疗提供新靶点参考。

关键词： α-突触核蛋白帕金森病聚集体磷酸化酪氨酸乙酰化泛素化硝基化发病机制基因突变

补阳还五汤防治2型糖尿病小鼠骨骼肌病变的作用

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中国实验方剂学杂志 2024年第14期30卷 10-16页

作者：王杨姜立娟崔巍张文风魏岩长春中医药大学基础医学院长春130117

目的:基于线粒体转运、糖代谢、氧化应激及炎性介质探讨补阳还五汤防治2型糖尿病骨骼肌病变的作用。方法:选用60只SPF级雄性C57BL/6J小鼠,高脂饲料联合链脲佐菌素腹腔注射构建2型糖尿病小鼠模型,按随机数字表法随机分组,其中正常组、补... 详细信息

目的:基于线粒体转运、糖代谢、氧化应激及炎性介质探讨补阳还五汤防治2型糖尿病骨骼肌病变的作用。方法:选用60只SPF级雄性C57BL/6J小鼠,高脂饲料联合链脲佐菌素腹腔注射构建2型糖尿病小鼠模型,按随机数字表法随机分组,其中正常组、补阳还五汤高、中、低剂量组、二甲双胍组、模型组各10只。补阳还五汤各剂量组及二甲双胍组灌喂剂量分别为86.5、43.2、21.6 g·kg^(-)1、150 mg·kg^(-1);实验期间定期检测小鼠血糖等指标,实验结束后取骨骼肌,分别置于4%多聚甲醛-80℃冰箱冻存。进行血液样本送检,骨骼肌采用苏木素-伊红(HE)染色,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测炎症指标及活性氧(ROS),蛋白免疫印迹法(Western blot)、免疫组化检测线粒体蛋白表达情况。结果:与正常组比较,模型组小鼠空腹血糖、饮水量、进食量显著升高(P病理状态有所减轻,纤维束形态部分恢复正常;与正常组比较,模型组线粒体融合蛋2(Mfn2)显著减少(P病理形态,降低空腹血糖、进食量、进水量、TNF-α、IL-6、ROS值及分裂蛋白Drp1,升高体质量及线粒体融合蛋白Mfn2。

关键词：补阳还五汤 2型糖尿病骨骼肌线粒体线粒体融合蛋2(Mfn2) 分裂蛋白1(Drp1)

小檗碱对多囊卵巢综合征小鼠模型的作用及其机制:基于肠道菌群分析

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中华妇产科杂志 2024年第3期59卷 215-226页

作者：信鸽张凌云邱虹溶王杨淳隋雨宏薛百功王红蕾长春工业大学化学与生命科学学院食品科学与工程系长春130012 吉林大学基础医学院细胞生物学与医学遗传学系长春130012

目的探究小檗碱(又名:黄连素)对多囊卵巢综合征(PCOS)模型小鼠的作用,同时探究黄连素对肠道菌群及肠道菌群对PCOS的影响。方法以脱氢表雄酮辅以高脂饲料喂养建立PCOS小鼠模型,并给予黄连素进行干预治疗,实验分为C组(即空白对照)、M组(即... 详细信息

目的探究小檗碱(又名:黄连素)对多囊卵巢综合征(PCOS)模型小鼠的作用,同时探究黄连素对肠道菌群及肠道菌群对PCOS的影响。方法以脱氢表雄酮辅以高脂饲料喂养建立PCOS小鼠模型,并给予黄连素进行干预治疗,实验分为C组(即空白对照)、M组(即PCOS模型小鼠)和T组(即PCOS模型小鼠予黄连素治疗),定时对小鼠监测体重、动情周期,行腹腔葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验;实验结束后,对小鼠肝脏、卵巢及脂肪垫称量湿重,并行HE染色观察,验证是否造模成功及黄连素的效果。同时取粪便样本进行16S rRNA肠道菌群分析。结果 PCOS造模成功,黄连素缓解了T组小鼠的动情周期紊乱,且显著缓解了小鼠的脂肪积聚和糖代谢异常,T组小鼠脂肪垫细胞截面积为(2 858±146)μm^(2),显著低于M组[(9 518±347)μm^(2)],两组比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论黄连素可能通过干预肠道菌群的变化缓解PCOS症状。

关键词：多囊卵巢综合征小檗碱肠道微生物组疾病模型,动物

LGI-1抗体阳性自身免疫性脑炎伴睡眠结构异常和认知障碍1例报告及文献复习

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吉林大学学报（医学版） 2024年第4期50卷 1137-1143页

作者：刘洋刘志孙可金嘉慧任俊北华大学基础医学院病理生理学教研室吉林吉林132021 吉林省吉林市中心医院神经内科吉林吉林132011

目的:分析富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI-1)抗体阳性自身免疫性脑炎(AE)(LGI-1 AE)并发睡眠障碍和认知障碍患者的临床资料,探讨其可能的病理机制。方法:患者,男性,68岁。因记忆力减退2个月,抽搐1个月入院,临床诊断LGI-1 AE,给予人免疫球... 详细信息

目的:分析富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI-1)抗体阳性自身免疫性脑炎(AE)(LGI-1 AE)并发睡眠障碍和认知障碍患者的临床资料,探讨其可能的病理机制。方法:患者,男性,68岁。因记忆力减退2个月,抽搐1个月入院,临床诊断LGI-1 AE,给予人免疫球蛋白联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后症状好转。在排除任何药物影响下,分别于急性期及恢复期对患者进行神经心理学评估及包括睡眠多导图(PSG)检查的睡眠评估。结果:急性期评估提示患者存在严重认知障碍,简易精神状态检查量表(MMSE)评分22分,蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分19分。PSG检查,总睡眠时间明显缩短(265 min),睡眠全程碎片化,睡眠效率降低,N3和快速眼动期(REM)睡眠完全缺失。恢复期评估,患者认知功能改善(MMSE评分30分,MoCA评分26分),PSG检查总睡眠时间正常,睡眠潜伏期13.5 min,睡眠碎片化明显改善,睡眠效率提高(84.3%),N3期睡眠26 min(5.1%),REM期睡眠69 min(13.6%)。结论:LGI-1 AE患者睡眠结构的异常与认知障碍在发病和转归方面同步,可能是LGI-1 AE患者认知障碍的病因之一。睡眠障碍的病理起源可能为下丘脑。下丘脑分泌素和LIM同源框(lhx6)通路可能成为纠正睡眠结构同时治疗认知障碍的新靶点。

关键词：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 自身免疫性脑炎睡眠结构异常睡眠障碍认知功能神经心理学评估睡眠多导图

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糖尿病肝脏病变中GLUTs和SIRTs表达水平的研究

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中国病理生理杂志 2024年第2期40卷 326-334页

作者：郭玉白文帆田亚平罗飞扬贾淑元罗明秀姚青宁夏医科大学基础医学院宁夏银川750004

目的:研究糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肝脏组织及高糖培养下的人肝细胞系LO2中葡萄糖转运体(glucose transporters,GLUTs)和沉默信息调节因子(silent information regulators,SIRTs/sirtuins)的表达情况。方法:(1)选取雄性SD大鼠20只,随机分为正常对照(normal control,NC)组和DM组。DM组大鼠禁食12 h后给予一次性腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ;60 mg/kg)建立DM模型;NC组大鼠一次性腹腔注射等体积的柠檬酸缓冲液。每2周用血糖测试仪检测大鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和体质量。饲养12周后,1%戊巴比妥钠麻醉大鼠,取材,检测相关血液生化指标;计算肝脏指数;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和过碘酸-席夫(periodic acid-Schiff,PAS)染色观察肝组织病理形态学变化;油红O染色检测肝组织脂质积聚情况;Western blot检测大鼠肝脏组织中GLUTs和SIRTs蛋白表达水平。(2)将LO2细胞在不同葡萄糖浓度中培养48 h后,用光镜观察LO2细胞形态;CCK-8法检测各组细胞活力;Western blot检测高浓度葡萄糖下细胞中GLUTs和SIRTs蛋白表达情况。结果:(1)与NC组相比,DM组大鼠精神萎靡,体质量明显下降,FBG显著升高,肝脏指数显著增加;HE染色显示,DM大鼠肝组织近中央静脉和血窦扩张充血,肝细胞轻度水肿,少量炎症细胞散在浸润;油红O染色显示,DM大鼠肝细胞内弥漫分散红色脂肪小滴;PAS染色显示,DM组大鼠中央静脉区肝细胞内有多量浅紫色圆形小滴弥漫分布于细胞浆内;Western blot结果显示,DM组GLUTs蛋白表达高于NC组,SIRTs蛋白表达低于NC组(P0.05),150、175和200 mmol/L葡萄糖组细胞活力显著减弱(均P系LO2的活力,而且能够使大鼠肝脏组织和LO2细胞中GLUTs表达升高,SIRTs表达降低。因此,GLUTs和SIRTs家族成员有可能是糖尿病肝损伤的靶蛋白。

关键词：糖尿病肝损伤葡萄糖转运体沉默信息调节因子

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