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B细胞在荷瘤小鼠PD-(L)1抗体治疗中的作用

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 804-814页

作者：侯俊雷杨学智董芬查皓然杨菲朱波陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院全军肿瘤研究所重庆400037 解放军第九六四医院放射科长春130062 重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054 解放军火箭军特色医学中心肿瘤科北京100088

目的探讨肿瘤浸润性B细胞对程序性死亡受体(配体)1[programmed death(ligand)1,PD-(L)1]抑制剂治疗效果的影响,阐明B细胞影响免疫治疗的潜在机制。方法通过使用公共数据库中的黑色素瘤患者免疫治疗队列,分析B细胞与无进展生存时间(progr... 详细信息

目的探讨肿瘤浸润性B细胞对程序性死亡受体(配体)1[programmed death(ligand)1,PD-(L)1]抑制剂治疗效果的影响,阐明B细胞影响免疫治疗的潜在机制。方法通过使用公共数据库中的黑色素瘤患者免疫治疗队列,分析B细胞与无进展生存时间(progression-free survival,PFS)以及免疫治疗响应的关系;使用TC-1和B16-OVA肿瘤细胞对6~8周龄雌性C57BL/6小鼠的皮下及肝脏进行荷瘤,构建肿瘤模型。比较B细胞清除对PD-(L)1抗体治疗效果的影响;对第15天的TC-1肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)进行流式细胞术检测,明确T细胞的数目、功能及表型变化;通过流式细胞术及实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测B细胞表面分子以及细胞因子。结果基于ICBatlas公共数据库中的ERP105482数据分析,肿瘤中CD19高表达的黑色素瘤患者PFS较低表达者更长(753 d vs 95 d,HR=0.3,95%CI:0.13~0.65,P=0.003)。B细胞在免疫治疗应答的患者中显著富集(P=0.01)。在小鼠TC-1肝脏荷瘤模型中,PD-(L)1抗体治疗后肿瘤质量明显减小(P治疗效果。B细胞通过促进T细胞浸润和功能来增强PD-(L)1抗体治疗,且治疗后B细胞亚群发生变化,表现为PD-1低表达亚群增加(P治疗后,B细胞亚群中PD-1表达的下降可能是B细胞促进PD-(L)1抗体治疗效果的潜在机制。

关键词：程序性死亡受体配体1 程序性死亡受体1 B细胞肿瘤微环境免疫检查点抑制剂

胶质母细胞瘤恶性进展中不同细胞亚群的动态轨迹和细胞通讯网络

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北京大学学报（医学版） 2024年第2期56卷 199-206页

作者：蔡祥王仁东王世佳任梓齐于秋红李冬果首都医科大学生物医学工程学院智能医学工程学学系北京100069 首都医科大学附属北京天坛医院高压氧科北京100070

目的:探索胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)恶性进展过程中细胞亚群的动态轨迹以及免疫细胞亚群之间的通讯网络,结合GBM患者的转录组数据和临床信息,挖掘GBM恶性进展过程中的关键风险标志物,以期为该疾病的治疗和预后提供科学依据。方法... 详细信息

目的:探索胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)恶性进展过程中细胞亚群的动态轨迹以及免疫细胞亚群之间的通讯网络,结合GBM患者的转录组数据和临床信息,挖掘GBM恶性进展过程中的关键风险标志物,以期为该疾病的治疗和预后提供科学依据。方法:基于单细胞测序数据分析方法,构建GBM恶性进展中的细胞亚群图谱,利用Monocle2技术构建GBM恶性进展中肿瘤细胞亚群的动态进展轨迹,基于基因富集分析,挖掘肿瘤细胞亚群随GBM恶性进展中显著变化的基因所富集的生物学过程,利用CellChat软件识别不同免疫细胞亚群间的复杂通讯网络,通过生存分析识别GBM恶性进展中影响患者预后的关键风险分子标记物。结果:单细胞测序数据分析识别出6种不同的细胞类型,包括淋巴细胞、周细胞、少突神经胶质细胞、巨噬细胞、胶质瘤细胞、小胶质细胞,单细胞数据集中了27151个细胞,其中包含3881个来源于低级别胶质瘤患者的细胞,10166个来源于新诊断GBM患者的细胞,13104个来源于复发性胶质瘤患者的细胞。胶质瘤细胞亚群逆时序分析提示,胶质瘤细胞亚群在恶性进展中存在着明显的细胞异质性;免疫细胞亚群的细胞相互作用分析揭示,GBM恶性进展中不同免疫细胞亚群之间的通讯网络共识别出22条具有生物学意义的配体-受体对,涉及12条通路;生存分析识别出8个与GBM患者预后密切相关的基因,其中SERPINE1、COL6A1、SPP1、LTF、C1S、AEBP1、SAA1L是GBM患者的高风险基因,ABCC8是GBM患者的低风险基因。结论:深入揭示了GBM恶性进展中胶质瘤细胞亚群的动态变化以及免疫细胞亚群之间的通讯模式,对于理解GBM的复杂生物学过程具有重要意义,为GBM的精准医疗和治疗决策提供了科学依据,也为GBM患者更准确的预后评估提供了新的线索。

关键词：胶质母细胞瘤单细胞测序拟时序分析细胞相互作用细胞间通讯

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肿瘤免疫细胞治疗:前景与挑战

中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第1期31卷 1-9页

作者：施明谢云波王福生解放军总医院第五医学中心感染病医学部北京100039 解放军总医院解放军医学院北京100853

免疫细胞治疗通过修复患者机体免疫系统、激发免疫功能成为肿瘤的一种新的治疗方法,已经被证实具有较好的安全性,在部分肿瘤患者中取得了良好的治疗效果。本文聚焦近年来国内外开展的CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞、TIL等免疫细胞治疗... 详细信息

免疫细胞治疗通过修复患者机体免疫系统、激发免疫功能成为肿瘤的一种新的治疗方法,已经被证实具有较好的安全性,在部分肿瘤患者中取得了良好的治疗效果。本文聚焦近年来国内外开展的CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞、TIL等免疫细胞治疗方法在肿瘤中的临床安全性和有效性,同时从技术、产业化、政策等三个层面,提出中国免疫细胞治疗领域存在的关键问题、挑战及相应的解决策略,包括原创性基础理论研究的加强,新技术的应用和转化,细胞产品制备及临床研究的规范,先进的自动化、工业化细胞生产工艺体系的完善,细胞治疗产业上游产品保障,创新能力强的高水平科研、临床研究队伍的培养和壮大,以及与细胞治疗技术发展相适应的政策法规、科学监管体系的建立和完善等。这些问题的解决,可确保中国免疫细胞治疗的良性发展。

关键词：肿瘤免疫细胞治疗临床试验安全性有效性

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节拍化疗治疗非小细胞肺癌疗效的研究

中华老年医学杂志 2024年第3期43卷 342-347页

作者：王雪马亚锐张琪高佳仪袁月何柳儿李琳北京大学第五临床医学院北京100730 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院细胞生物学及分子生物学研究室北京100021 北京医院肿瘤内科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院北京100730

目的验证节拍化疗治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性,并进一步探索其抗肿瘤分子机制。方法构建小鼠肺癌皮下瘤模型并分为节拍化疗组和安慰剂组(阴性对照组)给药,记录小鼠体重及肿瘤大小变化情况;治疗结束后,收集小鼠血液进行血常规及生化... 详细信息

目的验证节拍化疗治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性,并进一步探索其抗肿瘤分子机制。方法构建小鼠肺癌皮下瘤模型并分为节拍化疗组和安慰剂组(阴性对照组)给药,记录小鼠体重及肿瘤大小变化情况;治疗结束后,收集小鼠血液进行血常规及生化检查,收集小鼠肿瘤组织进行免疫组化染色及转录组测序。结果节拍化疗可延缓肺癌生长,节拍化疗组肿瘤组织明显小于安慰剂组;血常规及血生化相关指标检测结果显示,安慰剂组红细胞(RBC)、白细胞(WBC)数量以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血肌酐(Scr)含量分别为(6.97±0.41)×10^(12)/L、(13.26±0.29)×10^(9)/L、(33.33±2.51)U/L、(235.33±57.62)U/L、(20.67±2.08)μmol/L,与节拍化疗组(6.87±0.66)×10^(12)/L、(12.59±2.27)×10^(9)/L、(38.67±3.79)U/L、(225.33±6.81)U/L、(20.33±3.79)μmol/L比较差异均无统计学意义(t=0.509、0.209、2.032、0.299、0.134,P=0.638、0.845、0.112、0.780、0.900)。小鼠肝脏、肾脏、脾脏及肺组织HE染色均未观察到明显的炎性浸润和病理改变。转录组分析筛选出68个差异表达基因,差异基因功能主要与信号转导及免疫相关,KEGG通路富集分析涉及多条信号通路,主要包括转化生长因子β(TGF-β)信号通路、白介素-17(IL-17)信号通路和肿瘤坏死因子(TNF)等信号通路。结论节拍化疗治疗非小细胞肺癌安全且有效,主要可通过TGF-β信号通路、IL-17信号通路和TNF等多条信号通路调控肿瘤生长。

关键词：癌,非小细胞肺抗肿瘤联合化疗方案化学疗法,辅助转化生长因子β

妊娠期高血压患者胎盘组织中circRNA 表达差异及其潜在作用机制

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武警医学 2024年第4期35卷 329-334页

作者：吕俊刚翟莉刘金龙张琳王娜逄瑷博闫志风武警北京总队医院内三科 100027 解放军总医院第一医学中心妇产科北京100853 武警特色医学中心妇产科天津300162 解放军医学院北京100853

目的基于高通量测序检测妊娠期高血压患者与健康产妇胎盘中环状RNA(circRNA)表达差异,探讨妊娠期高血压发病机制。方法选取某三甲医院2018-02至2018-12期间收治的6例患有妊娠期高血压的产妇为研究对象(M组),选择同期的6例健康产妇作为... 详细信息

目的基于高通量测序检测妊娠期高血压患者与健康产妇胎盘中环状RNA(circRNA)表达差异,探讨妊娠期高血压发病机制。方法选取某三甲医院2018-02至2018-12期间收治的6例患有妊娠期高血压的产妇为研究对象(M组),选择同期的6例健康产妇作为对照组(C组)。采用BWA-MEM将妊娠高血压组患者与健康对照组的胎盘组织质控后测序,使用CIRI2对circRNA鉴定,并确定circRNA来源。利用DEGseq进行circRNA差异表达分析。采用miRanda软件和该物种的miRBase序列来预测circRNA的靶标miRNA,再利用Targetscan数据库预测相应的mRNA。将差异circRNA靶基因进行GO和KEGG富集分析,并导入String在线数据库进行聚类分析,寻找处于网络核心的基因。结果两组共有31个circRNA存在差异,14个下调,17个上调,其中前5个上调circRNA分别是circRNA00809、circRNA00593、circRNA00166、circRNA00184、circRNA00028,前5个下调circRNA分别是circRNA00520、circRNA00714、circRNA02491、circRNA00841、circRNA01454。GO富集分析显示,主要富集的生物学过程为生殖过程;主要富集的细胞组分是胞外区;主要富集的分子功能是电子转移活性。KEGG通路富集中,新陈代谢方面涉及的最多。相互作用网络分析可见,NOTCH1/2处于核心位置。结论胎盘组织中31种circRNA的差异表达与妊娠期高血压相关,其可能主要通过调节物质代谢通路发挥作用,同时NOTCH1/2等基因处于调控网络中心。

关键词：妊娠期高血压高通量测序 circRNA 胎盘

外周血稀有细胞表皮生长因子受体基因扩增检测在肺结节良恶性诊断中的价值

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中华医学杂志 2024年第18期104卷 1584-1589页

作者：李华刘晓青阎吕军刘禹张家齐肖燕妮李单青陆军军医大学第二附属医院胸外科重庆陆军军医大学第二附属医院肿瘤科重庆陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科重庆中国医学科学院北京协和医院胸外科北京重庆大学生物工程学院重庆

目的探讨外周血稀有细胞表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增检测在肺结节良恶性评估中的价值。方法回顾性选取陆军军医大学第二附属医院、北京协和医院2022年7月至2023年8月就诊的262例肺结节患者作为研究对象, 其中男98例, 女164例;年龄16... 详细信息

目的探讨外周血稀有细胞表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增检测在肺结节良恶性评估中的价值。方法回顾性选取陆军军医大学第二附属医院、北京协和医院2022年7月至2023年8月就诊的262例肺结节患者作为研究对象, 其中男98例, 女164例;年龄16～79(52.1±12.1)岁。对患者进行外周血稀有细胞EGFR基因扩增检测, 并收集患者临床表现、CT影像学特征、病理组织学确诊结果和(或)病理细胞学确诊结果。应用受试者工作特征(ROC)曲线确定外周血稀有细胞EGFR基因扩增检测方法的cut-off值, 评估其诊断肺结节良恶性的效能。结果 262例患者中, 恶性肺结节143例, 良性肺结节119例。恶性和良性肺结节组结节直径和结节密度差异均有统计学意义(均P0.05)。恶性肺结节组EGFR基因扩增阳性稀有细胞数量[M(Q1, Q3)]为8(6, 11)个, 高于良性肺结节组[2(1, 4)个, P5个时), 外周血稀有细胞EGFR基因扩增检测鉴别肺部良恶性病变的曲线下面积(AUC)为0.816(95%CI:0.761～0.870), 灵敏度为83.2%, 特异度为80.7%, 准确度为82.1%;直径5～9 mm和10～30 mm肺结节良恶性鉴别的AUC分别为0.797(95%CI:0.707～0.887)和0.809(95%CI:0.669～0.949), 灵敏度、特异度和准确度均>75%;实性肺结节和亚实性肺结节良恶性鉴别的AUC分别为0.845(95%CI:0.751～0.939)和0.790(95%CI:0.701～0.880), 灵敏度、特异度和准确度均>75%;单发肺结节和多发肺结节良恶性鉴别的AUC分别为0.830(95%CI:0.696～0.965)和0.817(95%CI:0.758～0.877), 灵敏度、特异度和准确度均≥80%。结论外周血稀有细胞EGFR基因扩增检测有助于肺结节的良恶性评估, 可用于辅助诊断肺结节的良恶性。

关键词：肺肿瘤肺结节稀有细胞表皮生长因子受体基因扩增鉴别诊断横断面研究

三结构域TRIM34蛋白的相关功能研究进展

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解放军医学院学报 2024年第4期45卷 440-444页

作者：张鹏飞胡毅解放军总医院研究生院北京100853 解放军总医院第一医学中心肿瘤内科北京100853 解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部北京100071

三结构域蛋白(tripartite-motif proteins,TRIM)是由三段结构域组成并以其独特结构命名的基本蛋白,参与调节细胞信号传导、凋亡、免疫应答、炎症和肿瘤调控等多种生理病理过程。目前在人类中已知的TRIM蛋白有80多种,TRIM34蛋白是其蛋白... 详细信息

三结构域蛋白(tripartite-motif proteins,TRIM)是由三段结构域组成并以其独特结构命名的基本蛋白,参与调节细胞信号传导、凋亡、免疫应答、炎症和肿瘤调控等多种生理病理过程。目前在人类中已知的TRIM蛋白有80多种,TRIM34蛋白是其蛋白家族的重要成员,既往对于TRIM34蛋白的研究相对局限。最近的研究表明,TRIM34在抗肿瘤治疗、预测肿瘤预后、抗HIV病毒和微生物感染、以及调控免疫应答等过程中发挥了重要作用。本文在简要总结TRIM34蛋白的分子结构和功能结构域特点的基础上,详细介绍了TRIM34蛋白的共性特征,聚焦荟萃了TRIM34蛋白的促进细胞凋亡、阻断炎症肿瘤通路、预测免疫治疗疗效、预防逆转录病毒感染和刺激多核细胞形成等功能,为全面认识该蛋白提供一定的理论参考。

关键词：三结构域蛋白 TRIM34 免疫抗炎抗肿瘤治疗

高压氧辅助治疗对溃疡性结肠炎患者临床疗效及炎症因子影响的Meta分析

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中华航海医学与高气压医学杂志 2024年第2期31卷 200-206页

作者：张涛王梦媛刘子号季双双李诗莹王怡菲张书信北京中医药大学东直门医院肛肠科北京100700

目的采用Meta分析法评估高压氧(HBO)辅助治疗溃疡性结肠炎(UC)患者的临床疗效及对炎症因子的影响。方法检索中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WANFANG DATE)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)及英文数据库包... 详细信息

目的采用Meta分析法评估高压氧(HBO)辅助治疗溃疡性结肠炎(UC)患者的临床疗效及对炎症因子的影响。方法检索中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WANFANG DATE)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)及英文数据库包括PubMed、Web of Science、Cochrane Library中有关HBO治疗UC的随机对照试验论文,检索时间为自建库至2021年10月13日,借助RevMan 5.3软件对所得数据进行统计学分析。结果共纳入21项研究,涉及1920例UC患者,Meta分析结果显示,治疗组的临床有效率高于对照组[OR=5.61,95%CI(4.17~7.54);Z=11.41,P治疗组Mayo评分、疾病活动指数(DAI)明显低于对照组(P肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2、IL-6明显低于对照组(P治疗手段,有利于提高患者临床疗效,降低炎症因子水平,值得临床推广应用。

关键词：高压氧溃疡性结肠炎炎症因子 Meta分析

负载人脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡的甲基丙烯酸酐化明胶水凝胶治疗小鼠全层皮肤缺损创面的效果

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中华烧伤与创面修复杂志 2024年第4期40卷 323-332页

作者：陈祎琦周莹芊魏茜谢晓烨刘馨竹李大伟申传安解放军总医院第四医学中心烧伤整形医学部北京100048

目的探究负载人脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡(hUCMSC-sEV)的甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)水凝胶治疗小鼠全层皮肤缺损创面的效果。方法该研究为实验研究。采用超速离心法提取hUCMSC-sEV,通过透射电子显微镜观察其形貌,采用蛋白质... 详细信息

目的探究负载人脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡(hUCMSC-sEV)的甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)水凝胶治疗小鼠全层皮肤缺损创面的效果。方法该研究为实验研究。采用超速离心法提取hUCMSC-sEV,通过透射电子显微镜观察其形貌,采用蛋白质印迹法检测CD9、CD63、肿瘤易感基因101(TSG101)及钙联蛋白的表达。将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)及第3、4代人表皮角质形成细胞(HEK)、人真皮成纤维细胞(HDF)均分为常规培养的空白对照组和在细胞培养液中加入hUCMSC-sEV培养的hUCMSC-sEV组,行细胞划痕试验并计算划痕后6、12、24 h的细胞迁移率,行细胞Transwell试验并计算培养12 h细胞迁移数量,行5-乙炔基-2''-脱氧尿嘧啶核苷、Hoechst染色检测培养24 h增殖细胞比例,样本数均为3。制备单纯GelMA水凝胶及负载hUCMSC-sEV的GelMA水凝胶(以下简称hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶),通过扫描电子显微镜观察2种水凝胶微观形貌,通过激光扫描共聚焦显微镜观察hUCMSC-sEV的分布情况,采用蛋白质比色定量法测定并计算hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶在磷酸盐缓冲液(PBS)中浸泡0(即刻)、2、4、6、8、10、12 d时hUCMSC-sEV累积释放率(样本数为3)。将24只6周龄雄性C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为PBS组、单纯hUCMSC-sEV组、单纯GelMA水凝胶组和hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶组(每组6只),于小鼠背部制备全层皮肤缺损创面后分别行PBS注射、hUCMSC-sEV悬液注射、单纯GelMA水凝胶覆盖、hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶覆盖。于伤后0(即刻)、4、8、12 d观察创面愈合情况并统计伤后4、8、12 d创面愈合率,于伤后12 d取创面组织行苏木精-伊红染色后观察创面新生组织结构,样本数均为6。结果提取的hUCMSC-sEV呈杯状结构,表达CD9、CD63和TSG101,几乎不表达钙联蛋白。划痕后6、12、24 h,hUCMSC-sEV组HEK(t值分别为25.94、20.98、20.04)、HDF(t值分别为3.18、5.68、4.28)、HUVEC(t值分别为4.32、19.33、4.00)的迁移率均明显高于空白对照组(P<0.05)。培养12 h,hUCMSC-sEV组HEK、HDF及HUVEC迁移数量分别为(550±23)、(235±9)、(856±35)个,均明显多于空白对照组的(188±14)、(97±6)、(370±32)个(t值分别为22.95、23.13、17.84,P<0.05)。培养24 h,hUCMSC-sEV组HEK、HDF及HUVEC增殖细胞比例均明显高于空白对照组(t值分别为22.00、13.82、32.32,P<0.05)。单纯GelMA水凝胶内部呈疏松多孔的海绵状结构且其中未见hUCMSC-sEV,hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶具有相同海绵状结构且其中可见hUCMSC-sEV呈团块状均匀分布。hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶浸泡2 d后hUCMSC-sEV累积释放率曲线趋于平缓,浸泡12 d时hUCMSC-sEV累积释放率为(59.2±1.8)%。伤后0~12 d,4组小鼠创面均不断缩小。伤后4、8、12 d,hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶组小鼠创面愈合率均明显高于其余3组(P<0.05),单纯GelMA水凝胶组、单纯hUCMSC-sEV组小鼠创面愈合率均明显高于PBS组(P<0.05);伤后8、12 d,单纯hUCMSC-sEV组小鼠创面愈合率均明显高于单纯GelMA水凝胶组(P<0.05)。伤后12 d,hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶组小鼠创面上皮化程度最佳,真皮胶原排列松散有序,炎症细胞数量最少;其余3组小鼠创面均可见真皮胶原排列致密且存在不同程度的炎症细胞浸润。结论hUCMSC-sEV能够促进皮肤创面愈合相关细胞HEK、HDF与HUVEC迁移与增殖,并可在GelMA水凝胶内缓慢释放。hUCMSC-sEV/GelMA水凝胶作为创面敷料能够显著提高小鼠全层皮肤缺损创面愈合速度。

关键词：组织工程间质干细胞水凝胶胞外囊泡生物相容性材料