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大鼠静脉注射参丹脑梗通注射液30天的长期毒性

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 515-516页

作者：吴虓飞刘洪艳胡宇驰周建平北京市药品检验所药物安全评价中心

目的观察参丹脑梗通注射液长期给药后毒性反应为临床安全用药的剂量设计和毒性反应监测提供参考。方法SD大鼠随机分为参丹脑梗通注射液152,228和342 mg生药/kg,相当于拟定临床人用剂量的40,60和90倍)和阴性对照组,每组44只,雌、雄各半... 详细信息

目的观察参丹脑梗通注射液长期给药后毒性反应为临床安全用药的剂量设计和毒性反应监测提供参考。方法SD大鼠随机分为参丹脑梗通注射液152,228和342 mg生药/kg,相当于拟定临床人用剂量的40,60和90倍)和阴性对照组,每组44只,雌、雄各半。各组以10 ***-1连续尾静脉注射大鼠30 d,停药恢复14 d,阴性对照组给予相同体积的氯化钠注射液。在整个实验期间观察动物的一般状态、体重和摄食量,分别在给药30 d和停药14 d检测血液学、血清生化学、血清电解质等指标,并进行系统尸检,测定脏器系数和进行脏器组织病理学检查。结果给药期间及停药恢复期,未发生因给药而引起的大鼠濒死和死亡,大鼠体重增长和摄食量正常,血液学、血清电解质、脏器系数检查未见与受试物有关的毒理学变化。然而,高(♂性)、中(♂性)剂量组大鼠Crea含量增高;高剂量组(♂、♀性)大鼠Urea含量增高;高(♂、♀性)、中(♂性)、低(♂性)剂量组大鼠Tbil含量增高,以上结果与阴性对照组相比,具有显著性差异。停药14 d后,Tbil和Urea恢复正常,而高(♂性)、中(♂性)剂量组大鼠Crea含量仍然显著高于阴性对照组。给药结束后对大鼠进行剖检,高、中剂量组大鼠肉眼可见肾脏灰绿色,其他脏器未见异常。病理组织学检查结果显示,高、中剂量组大鼠肾脏皮质部分近端小管上皮细胞胞质内较大空泡,空泡内见棕色丝网状或细小颗粒状物。病变的肾小管上皮细胞肿胀,细胞核多被空泡挤至偏位,较严重的细胞核固缩,严重的上皮细胞坏死。另外,高剂量组大鼠脾脏可见"星空现象",主要发生在红髓,严重的在边缘区和白髓也可见,雄性发生比例及程度高于雌性。停药14 d后,脾脏病理变化恢复正常,中剂量组肾脏病理变化恢复正常,而高剂量组肾脏病理变化未恢复。结论在本实验条件下,参丹脑梗通注射液的毒性靶器官是肾脏,其无毒反应剂量为152 mg生药/kg,相当于拟定人用临床剂量的40倍。

关键词：参丹脑梗通注射液长期毒性

基于L5178Y细胞的Pig-a基因突变试验方法学研究

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药物分析杂志 2021年第1期41卷 89-96页

作者：王亚楠王雪文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:采用不同作用机制化合物研究基于L5178Y细胞体外Pig-a基因突变试验方法。方法:使用不同浓度范围的马兜铃酸I(aristolochic acid I,AAI)、N-亚硝基二乙胺(N-nitrosodiethylamine,NDEA)、甲磺酸甲酯(methyl methanesulfonate,MMS)、环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)、秋水仙素(colchicine,COL)、丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)、糖精、乙烯利、苯并芘[benzoa pyrene,B(a)P]和4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline N-oxide,4-NQO)共10种化合物,分别与L5178Y细胞作用一段时间后表达8 d,细胞经APC抗CD45与PE抗CD90.2抗体孵育后使用流式细胞术收集100万个细胞并识别表型为CD90-/CD45^(+)突变细胞,并计算突变率。结果:致突变剂AAI、NDEA、MMS、MMC、B(a)P、4-NQO分别在无或有代谢活化条件下导致L5178Y细胞Pig-a基因突变率显著性升高,而需代谢活化的致突变剂CP、整倍体诱变剂COL、非遗传毒性致癌物乙烯利和糖精的试验结果为阴性。结论:基于L5178Y细胞的体外Pig-a基因突变检测方法可在无及有代谢活化条件下有效检出致突变剂,特异性和可靠性较高,在药物基因突变风险评价及机制研究领域具有不可或缺的价值。

关键词：遗传毒性 Pig-a基因突变 L5178Y细胞体外试验致突变剂方法研究

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新型佐剂CpG ODN的研究进展

中国新药杂志 2014年第2期23卷 161-170页

作者：刘丽汪巨峰李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院北京100050

目的:对CpG ODN对免疫系统的作用、作为疫苗佐剂的有效性和安全性研究进展进行综述,为CpG ODN作为新型佐剂的研究和应用提供参考。方法:通过查阅近年来与CpG ODN免疫刺激活性、疫苗佐剂作用和安全性研究相关的国内外文献,进行归纳总结... 详细信息

目的:对CpG ODN对免疫系统的作用、作为疫苗佐剂的有效性和安全性研究进展进行综述,为CpG ODN作为新型佐剂的研究和应用提供参考。方法:通过查阅近年来与CpG ODN免疫刺激活性、疫苗佐剂作用和安全性研究相关的国内外文献,进行归纳总结。结果:CpG ODN具有强免疫刺激作用,能促进DC、B细胞、NK、巨噬细胞等的增殖或活化,具有促进Th1型免疫应答的特点,CpG ODN的免疫刺激作用与激活TLR9有关。CpG ODN,尤其是B型CpG ODN,可作为佐剂增强针对感染性疾病的预防性疫苗和针对感染性疾病或肿瘤的治疗性疫苗的免疫效应。现有资料显示CpG ODN在一定的剂量范围内具有较好的安全性,在引起注射部位反应和过敏反应等方面,CpG ODN的安全性优于传统佐剂,但较高剂量下会引起一些其他方面的毒性作用。对CpG ODN结构及其传递系统的研究和改进是提高其临床应用有效性和安全性的重要手段。结论:CpG ODN具有强大的促进免疫应答的作用,是具有潜在应用前景的一种新型疫苗佐剂,目前CpG ODN的安全性尚未被完全阐明,有待于进行进一步的研究。

关键词： CpG ODN 疫苗新型佐剂免疫刺激安全性

美国毒性病理学会对FDA非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案的评论

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药物评价研究 2020年第1期43卷 6-15页

作者：霍桂桃﹟ 屈哲﹟ 林志杨艳伟张頔李琛张河战吕建军中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

病理学评估是药物非临床安全性评价的重要组成部分,也是确定和解释毒理学研究结果的重要依据。病理学同行评议是确保病理学评估和病理学报告质量的重要步骤。2019年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)联合其下属6个中心编写并颁布了《非... 详细信息

病理学评估是药物非临床安全性评价的重要组成部分,也是确定和解释毒理学研究结果的重要依据。病理学同行评议是确保病理学评估和病理学报告质量的重要步骤。2019年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)联合其下属6个中心编写并颁布了《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》,以征求各界的意见或建议。美国毒性病理学会(STP)于2019年9月16日向美国FDA提交了电子版评论。就STP对FDA颁布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》所做的一般性评论、6个关键主题的主要评论及其他方面的补充评论进行简要阐述,以期为我国药物非临床安全性评价机构更好地开展病理学同行评议提供一定参考。

关键词：毒性病理学会非临床毒理学研究病理学同行评议

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溶瘤病毒药物的研究进展

中国药物警戒 2023年第1期20卷 7-11,39页

作者：周鹏博周晓冰黄瑛耿兴超中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的进一步了解溶瘤病毒及其药物,为后续溶瘤病毒药物安全性评价提供参考。方法总结并分析近年来关于溶瘤病毒作用机制、相关药物临床研究及其联合疗法的研究进展。结果目前共有Rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单... 详细信息

目的进一步了解溶瘤病毒及其药物,为后续溶瘤病毒药物安全性评价提供参考。方法总结并分析近年来关于溶瘤病毒作用机制、相关药物临床研究及其联合疗法的研究进展。结果目前共有Rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单纯疱疹病毒)、Delytact(单纯疱疹病毒)4款溶瘤病毒类药物上市,均具有良好的疗效。并且随着生物技术的发展,溶瘤病毒制备策略更加多样有效。结论溶瘤病毒疗法具有杀伤效率高、靶向性好、不良反应小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等诸多优点,有望成为新型肿瘤治疗策略。

关键词：溶瘤痘苗病毒溶瘤疱疹病毒溶瘤腺病毒 RNA溶瘤病毒联合疗法

大鼠重复ig给予N-[(3-烯丙基-2-羟基)苯亚甲基]-2-(4-苄基-高哌嗪-1-基)乙酰肼富马酸盐的药动学研究

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药物评价研究 2022年第9期45卷 1830-1835页

作者：刘淑洁于敏王宇黄舒佳张颖丽闻镍淡墨耿兴超刘丽中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定SD大鼠血浆中N-[(3-烯丙基-2-羟基)苯亚甲基]-2-(4-苄基-高哌嗪-1-基)乙酰肼富马酸盐(SM-1),并计算大鼠重复ig给药的药动学参数,评价SM-1的药动学特征。方法将60只健康SPF级SD大鼠随机... 详细信息

目的采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定SD大鼠血浆中N-[(3-烯丙基-2-羟基)苯亚甲基]-2-(4-苄基-高哌嗪-1-基)乙酰肼富马酸盐(SM-1),并计算大鼠重复ig给药的药动学参数,评价SM-1的药动学特征。方法将60只健康SPF级SD大鼠随机分为阴性对照组、溶媒对照组和SM-1低、中、高剂量组,每组16只动物(阴性对照组和溶媒对照组为6只动物),雌雄各半。每天ig给药1次,各组分别给予水、溶媒或SM-150、100、200 mg·kg^(-1),给药体积10 mL·kg^(-1),连续给药4周,于首次给药和末次给药阶段进行药动学采血测定。采用经验证的HPLC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中SM-1浓度。使用Phoenix WinNonlin 7.0软件进行血药浓度-时间数据分析与药动学参数计算。结果SD大鼠ig给予SM-1后,在50~200 mg·kg^(-1)剂量,SD大鼠体内的平均峰浓度(C_(max))及药时曲线下面积(AUC_(0~t))随剂量的增加而增加,各剂量组动物平均C_(max)及AUC_(0~t)比值与剂量比相近。连续给药后,低、中、高剂量组均未出现明显的蓄积。雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。结论连续给药28 d后,SM-1在大鼠体内未出现明显的蓄积,雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。

关键词： N-[(3-烯丙基-2-羟基)苯亚甲基]-2-(4-苄基-高哌嗪-1-基)乙酰肼富马酸盐(SM-1) 高效液相色谱-串联质谱法药动学蓄积体内暴露

药物类过敏反应发生机制及临床前评价方法研究进展

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中国新药杂志 2017年第1期26卷 51-59页

作者：陈梦李伟王雪黄芝瑛耿兴超李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006

药物类过敏反应是临床常见不良反应,中药注射剂、造影剂(RCM)、脂质体药物(如阿霉素,两性霉素,柔红霉素等)、两亲脂性胶束溶剂(如聚氧乙烯蓖麻油,紫杉醇载体等)、麻醉药、抗生素、镇痛药和止血剂等均可引起类过敏反应。然而,目前对类过... 详细信息

药物类过敏反应是临床常见不良反应,中药注射剂、造影剂(RCM)、脂质体药物(如阿霉素,两性霉素,柔红霉素等)、两亲脂性胶束溶剂(如聚氧乙烯蓖麻油,紫杉醇载体等)、麻醉药、抗生素、镇痛药和止血剂等均可引起类过敏反应。然而,目前对类过敏反应产生的机制尚不完全清楚,现有的方法对预测药物类过敏反应仍存在不同程度的局限性。迄今为止,国内外均未建立类过敏反应的检测模型,亦缺少有关类过敏反应评价的技术指导原则,药物类过敏反应的评价受到了很大限制。因此,寻找评价类过敏反应的试验模型及其评价指标,合理有效地评价类过敏反应,从而实现对药物质量的控制,是目前急需解决的问题。本文从类过敏的发生机制、体内外评价模型及评价指标等方面对类过敏反应的研究进展作一综述,为其进一步研究提供参考。

关键词：类过敏反应发生机制体内评价模型体外评价模型评价指标

GLP机构计算机化系统验证的生命周期及考虑要点

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药物评价研究 2020年第2期43卷 179-186页

作者：霍桂桃屈哲张曦林志张頔杨艳伟李琛吕建军中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

GLP机构中使用的计算机化系统必须符合良好实验室规范的要求,为确保实验数据真实、安全、可靠,不但要对计算机化系统验证开展生命周期管理,而且要对系统生命周期活动中涉及的人员的资质、职责和培训提出要求,确保从计算机化系统的概念... 详细信息

GLP机构中使用的计算机化系统必须符合良好实验室规范的要求,为确保实验数据真实、安全、可靠,不但要对计算机化系统验证开展生命周期管理,而且要对系统生命周期活动中涉及的人员的资质、职责和培训提出要求,确保从计算机化系统的概念、需求、设计、开发、发布、操作使用及维护,直至系统退役及存档的所有活动均符合GLP要求。简要介绍计算机化系统验证生命周期的概念、内容及主要任务,计算机化系统验证生命周期各阶段的需求及特殊的考虑要点,以期为我国GLP机构的计算机化系统开发、验证提供一定参考,进一步提高计算机化系统的使用效率,确保数据的准确性和可靠性,以加快我国GLP机构临床前药物安全性评价数据的国际认可。

关键词：药物安全性评价计算机化系统验证生命周期药物非临床研究质量管理规范

GLP实验室计算机化系统基础设施的验证和管理

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药物评价研究 2020年第2期43卷 187-192页

作者：屈哲霍桂桃林志杨艳伟张頔李琛耿兴超吕建军中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

网络和系统基础设施是GLP实验室计算机化系统的基本构架,其验证和管理工作对计算机化系统在GLP机构中的有序运行至关重要。基础设施可在计算机化系统的系统生命周期中被验证,也可独立验证。基础设施验证应全面考虑其特殊方面如基础设施... 详细信息

网络和系统基础设施是GLP实验室计算机化系统的基本构架,其验证和管理工作对计算机化系统在GLP机构中的有序运行至关重要。基础设施可在计算机化系统的系统生命周期中被验证,也可独立验证。基础设施验证应全面考虑其特殊方面如基础设施配置、规模和复杂性、硬件和软件以及网络通信等,从而实现以监管为目的的计算机化系统验证。简述了计算机化系统基础设施的验证方法和管理工作特性,以期为建立符合我国GLP原则和法规要求的计算机化系统提供支持和参考。

关键词： GLP实验室计算机化系统基础设施验证管理