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^(64)Cu-NOTA-Herceptin的设计、活性测定及肿瘤靶向分子显像研究

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高等学校化学学报 2016年第12期37卷 2132-2137页

作者：朱华李一林赵传科解清华刘菲韩雪迪高静夏传琴沈琳杨志北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所生化与分子生物学研究室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 四川大学化学学院成都610041

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联... 详细信息

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联免疫吸附测定了偶联前后Herceptin抗体效价的改变.利用新型正电子核素^(64)Cu标记,获得可用于肿瘤放射靶向精准诊疗的^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针,其标记率为90%,放化纯度>98%,比活度185 MBq/nmol.分别进行了该探针在HER2过表达胃癌细胞NCI-N87及HER2低表达胃癌细胞BGC823等肿瘤细胞中的摄取实验,测定了该探针的肿瘤特异性.建立了荷人胃癌BGC823裸鼠模型,通过微型正电子断层显像(Micro-PET)设备观察了探针在模型动物体内的代谢情况:在静脉注射7.4 MBq^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针后,分别于4和60 h进行正电子断层显像(PET)的显像,观察到其在肿瘤部位的摄取有所富集,且随着代谢时间的延长,肝脏部位摄取得到明显降低.研究结果表明,^(64)Cu-NOTAHerceptin探针有望应用于肿瘤放射性靶向诊疗.

关键词：曲妥珠单抗 64Cu 免疫活性分子显像肿瘤靶向诊疗

PDGFRA基因突变型胃肠间质瘤患者生物学特点及预后的分析

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中华胃肠外科杂志 2018年第11期21卷 1280-1284页

作者：齐长松潘放李健李艳艳高静沈琳北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科 100142

目的探讨PDGFRA基因突变类型胃肠间质瘤(GIST)的生物学行为特点及生存情况,并了解伊马替尼对其的疗效及生存预后分析.方法从2003—2018年在北京大学肿瘤医院接受治疗的1 163例GIST患者数据库中筛选出PDGFRA D842V及非D842V突变的患者... 详细信息

目的探讨PDGFRA基因突变类型胃肠间质瘤(GIST)的生物学行为特点及生存情况,并了解伊马替尼对其的疗效及生存预后分析.方法从2003—2018年在北京大学肿瘤医院接受治疗的1 163例GIST患者数据库中筛选出PDGFRA D842V及非D842V突变的患者,并收集患者性别、年龄、肿瘤大小、核分裂相、原发部位、转移部位,以及CD117、CD34、DOG-1表达情况等.并进行生物学特征、临床疗效及预后评价.采用Fisher确切概率法对两组间临床特征分类变量进行分析,Kaplan-Meier法分析PDGFRA突变类型GIST不同亚型患者总生存及无复发生存.结果共筛选出27例PDGFRA基因突变患者,其中D842V突变率为1.6%(19/1 163);非D842V突变率为0.7%(8/1 163). D842V突变男性患者11例,女性患者8例,男女比例为1.38∶1.00,中位年龄为56(35~72)岁.非D842V突变男性患者4例,女性患者4例,男女比例为1∶1,中位年龄为52(34~82)岁.D842V突变原发灶分别为胃18例、胃肠外1例.非D842V突变原发灶分别为胃6例、空回肠1例、结直肠1例. PDGFRA突变GIST核分裂相10/50 HPF,5例为5~10/50 HPF;8例非D842V突变患者中,6例核分裂相<5/50 HPF,2例为5~10/50 HPF. D842V突变患者中,15例患者CD117检测为阳性(15/19);17 例患者行 CD34 检测,阳性 16 例;DOG-1 阳性者共 15例.非D842V突变患者中, 7 例患者 CD117 检测为阳性( 7/8 ) ;仅 5 例患者进行 CD34 检测,阳性5例(5/5);仅3例患者进行DOG-1检测,阳性3例(3/3).D842V突变患者R0根治术后3年无复发生存率为 51.9%,非D842V 突变患者 3 年无复发生存率为 62.5% ,两组间差异无统计学意义(P=0.380). D842V突变患者在接受伊马替尼辅助治疗后无复发率并未下降,进展期患者伊马替尼一线治疗获益率为0.结论 PDGFRA基因突变率较低,多来源于胃GIST. D842V与非D842V突变呈惰性生物学行为,D842V突变GIST对伊马替尼原发耐药,而非D842V突变GIST可以从伊马替尼治疗中获益.

关键词：胃肠间质瘤 PDGFRA突变生物学特性预后

肿瘤源性外切体负载的间充质干细胞抗肿瘤活性的实验研究

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北京大学学报（医学版） 2008年第5期40卷 494-499页

作者：马博任军姜晗昉贾军北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所内科北京100142

目的:分离并纯化BALB/c小鼠肝癌恶性腹水来源的外切体及同基因小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs);将外切体负载经γ干扰素(IFN-γ)刺激活化的间充质干细胞,探讨其抗肝癌细胞活性改变。方法:利用超滤及密度梯度离心法分离并纯化BALB/c小鼠肝癌... 详细信息

目的:分离并纯化BALB/c小鼠肝癌恶性腹水来源的外切体及同基因小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs);将外切体负载经γ干扰素(IFN-γ)刺激活化的间充质干细胞,探讨其抗肝癌细胞活性改变。方法:利用超滤及密度梯度离心法分离并纯化BALB/c小鼠肝癌恶性腹水来源的外切体;利用贴壁培养联合免疫磁珠阴性分选法体外培养同基因小鼠骨髓间充质干细胞;外切体负载活化的间充质干细胞与小鼠肝癌H22细胞共孵育,72h后观察H22细胞增殖状态。结果:外切体负载的IFN-γ刺激活化的间充质干细胞与小鼠肝癌H22细胞共孵育72h后,活化组H22细胞增殖速度明显低于对照组。结论:负载肿瘤源性外切体的间充质干细胞抗肝癌细胞活性明显增强,间充质干细胞联合肿瘤源性外切体有可能成为一种更为有效的外切体疫苗诱导抗肿瘤效应。

关键词：干细胞肝肿瘤免疫疗法外切体

乳腺癌干细胞的检测及Hedgehog信号通路关键分子的表达

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北京大学学报（医学版） 2008年第5期40卷 480-485页

作者：鲁智豪贾军任军马博邸立军宋国红北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所内科北京100142

目的:探讨乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中是否存在乳腺癌起始细胞(CD44+/CD24-/low)亚群;并分析Hedgehog信号通路在CD44+/CD24-/low乳腺癌起始细胞亚群中的表达。方法:应用荧光激活细胞分选方法检测与分选MCF-7和MDA-MB-231中的CD44+/... 详细信息

目的:探讨乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中是否存在乳腺癌起始细胞(CD44+/CD24-/low)亚群;并分析Hedgehog信号通路在CD44+/CD24-/low乳腺癌起始细胞亚群中的表达。方法:应用荧光激活细胞分选方法检测与分选MCF-7和MDA-MB-231中的CD44+/CD24-/low细胞亚群和非CD44+/CD24-/low细胞亚群,并在激光共聚焦显微镜下进行观察确认。应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测CD44+/CD24-/low细胞亚群和非CD44+/CD24-/low细胞亚群中Hedgehog信号通路重要基因PTCH(human patched gene)、SHH(sonic Hedgehog)、GIi-1(glioma-associated oncogene homoglog-1)和SMOH(smoothened homolog)的表达情况。结果:乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中CD44+/CD24-/low亚群,比例分别为(1.70±1.43)%和(94.2±1.2)%。乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231的CD44+/CD24-/low亚群中Hedgehog信号通路处于明显活化状态,其中Hedgehog信号通路中重要下游信号分子GIi-1在MCF-7和MDA-MB-231细胞系CD44+/CD24-/low细胞亚群中的表达要明显高于非CD44+/CD24-/low细胞亚群(P分别为0.007和0.005)。结论:乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中存在CD44+/CD24-/low干细胞标志细胞亚群,其中Hedgehog信号通路处于明显活化状态。

关键词：乳腺肿瘤肿瘤干细胞信号传导

小鼠骨髓间充质干细胞接种小鼠肝癌组织诱发肝癌细胞坏死

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北京大学学报（医学版） 2008年第5期40卷 453-458页

作者：姜晗昉任军北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所内科北京100142

目的：观察小鼠骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植对H22原位肝癌移植小鼠生存期的影响，探讨小鼠骨髓MSCs在肝癌微环境中是否向肝细胞分化和可能的抗肿瘤机制。方法：体外利用贴壁培养法联合免疫磁珠阴性分选CD45^-... 详细信息

目的：观察小鼠骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植对H22原位肝癌移植小鼠生存期的影响，探讨小鼠骨髓MSCs在肝癌微环境中是否向肝细胞分化和可能的抗肿瘤机制。方法：体外利用贴壁培养法联合免疫磁珠阴性分选CD45^-、CD11b^-细胞法制备BALB／c小鼠骨髓MSCs，流式细胞仪行细胞表面标志鉴定，采用绿色荧光染料羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯[5（6）-carboxyfluoresce indiacetate N-succinimidyl ester，CFSE]对其标记后备用。随机取12只8周龄BALB／c小鼠，肝脏原位注射法建立小鼠H22原位肝癌移植模型，建模1周后随机分为MSCs移植组和对照组，开腹直视下分别注射入肝癌组织和／或同一肝叶的正常肝组织内。观察荷瘤小鼠生存期，利用免疫荧光法和激光共聚焦技术检测小鼠肝组织白蛋白表达，并行常规组织学检查。结果：MSCs移植组平均生存期为25d（95％可信区间：22～28d），对照组平均生存期为21d（95％可信区间：20～23d），但组间生存期差异无统计学意义（P=0．0713）。激光共聚焦显微镜观察到在肿瘤边缘和瘤体内可见CFSE标记细胞有白蛋白表达；另与对照组相比，MSCs移植组肝癌组织内出现大片坏死。结论：小鼠骨髓MSCs可在原位肝癌移植小鼠模型的肝脏定植，并且能分化为具有肝细胞功能的肝细胞样细胞，同时可能诱发肿瘤细胞坏死，机制有待进一步研究。

关键词：肝肿瘤实验性间质干细胞模型动物细胞分化小鼠

人乙型肝炎病毒DNA阳性血清对人骨髓间充质干细胞向肝细胞分化的影响

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北京大学学报（医学版） 2008年第5期40卷 459-464页

作者：胡维亨任军北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所内科北京100142

目的:探索人乙型肝炎病毒感染血清对间充质干细胞向肝细胞分化的影响,为肝细胞移植提供实验基础。方法:体外分离和纯化骨髓间充质干细胞,接种在肝细胞诱导培养基中,刺激干细胞向肝细胞分化。设立4个实验组加入不同血清:A组,5%(体积分数... 详细信息

目的:探索人乙型肝炎病毒感染血清对间充质干细胞向肝细胞分化的影响,为肝细胞移植提供实验基础。方法:体外分离和纯化骨髓间充质干细胞,接种在肝细胞诱导培养基中,刺激干细胞向肝细胞分化。设立4个实验组加入不同血清:A组,5%(体积分数)胎牛血清(FBS);B组,2.5%(体积分数)FBS+2.5%(体积分数)乙型肝炎感染血清;C组,2.5%FBS+2.5%(体积分数)正常人血清;D组,以含10%(体积分数)FBS的LG-DMEM培养液作为对照。诱导培养后,利用免疫组织化学染色检测肝细胞特异性标志,以及感染细胞是否表达乙型肝炎特异性蛋白。应用糖原染色技术检测细胞合成和储存糖原的功能。结果:诱导组的间充质干细胞表达白蛋白(ALB)和甲胎球蛋白(AFP),并具备合成和储存糖原的功能。B组细胞加入感染血清后,扩增能力受到抑制,少量细胞可表达乙型肝炎表面抗原(HBsAg),但ALB和AFP的表达阳性率以及糖原储存能力与C组相似。荧光共聚焦技术检查可见部分细胞同时表达ALB和HBsAg。结论:骨髓间充质干细胞在特定的肝细胞诱导条件下具有向肝细胞分化的能力;乙型肝炎感染血清可以明显抑制间充质干细胞的体外扩增,但对其向肝细胞分化没有明显影响。

关键词：间质干细胞细胞分化骨髓肝炎病毒乙型

CD44^+/CD24^(-/low)/ABCG2^-乳腺癌干细胞比例增高与临床治疗相关的探索性研究

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北京大学学报（医学版） 2008年第5期40卷 465-470页

作者：龚继芳袁艳华宋国红余靖贾军任军北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所内科北京100142

目的:研究CD44+/CD24-/low/ABCG2-细胞与临床治疗及预后的相关性。方法:收集北京大学临床肿瘤学院经病理诊断为乳腺浸润性导管癌患者的手术切除石蜡标本共43例,进行免疫组织化学检测ABCG2和CD44/CD24双染的表达情况,分析其与预后的相关... 详细信息

目的:研究CD44+/CD24-/low/ABCG2-细胞与临床治疗及预后的相关性。方法:收集北京大学临床肿瘤学院经病理诊断为乳腺浸润性导管癌患者的手术切除石蜡标本共43例,进行免疫组织化学检测ABCG2和CD44/CD24双染的表达情况,分析其与预后的相关性。同时收集北京大学临床肿瘤学院晚期乳腺浸润性导管癌患者共10例,分别于治疗前及化疗2周期后抽取空腹静脉血4mL,流式细胞仪检测CD45-/CD44+/CD24-/low/ABCG2-的细胞比例,分析其与治疗的相关性,并与健康志愿者进行对照。结果:43例患者中,术后5年内复发23例,5年内无复发20例。免疫组织化学检测表明,复发组ABCG2表达高于术后无复发组,但差异无统计学意义(78.3%vs60.0%,P=0.32),且与生存无相关性(P=0.086)。CD44+/CD24-双染细胞>10%者在复发组更常见,两组之间差异有统计学意义(65.2%vs35.0%,P=0.048),这部分患者的无病生存期更短,但不是独立预后因素。流式细胞检测CD45-/CD44+/CD24-/low/ABCG2-的细胞在晚期乳腺癌患者的数量为1～3725个/105(中位数为679个/105),健康志愿者中该细胞数为0～98个/105(中位数为12个/105)。该细胞数目在化疗前后出现了变化,但与治疗效果的相符性没有得出统计学意义。结论:乳腺癌组织中,CD44+/CD24-/low乳腺癌干细胞的比例与患者的预后相关,而乳腺癌患者外周血中的CD44+/CD24-/low/ABCG2-的细胞数目高于健康志愿者,其与临床疗效的相关性仍需进一步研究。

关键词：乳腺肿瘤肿瘤干细胞抗药性肿瘤

晚期非小细胞肺癌患者血浆EGFR基因突变检测应注意的若干问题

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中华医学杂志 2019年第43期99卷 3364-3368,3369-3371页

作者：陈迎珠徐国宾官绍年贾淑芹康晓征赵军王国洪季加孚北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所检验科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所分子诊断中心北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤外一科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠中心恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者的一线治疗药物.首选组织用于EGFR基因突变检测,晚期NSCLC患者血浆EGFR基因突变与组织具有良好的一致性,是组织检测的补充.血浆中循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)含量低、片段短,易受血液中野生型DNA污染.血样收集、ctDNA提取、各个检测环节的质量控制和检测技术人员的规范培训均影响血浆EGFR基因突变检测结果的准确性.本文对晚期NSCLC患者血浆EGFR基因突变检测应该注意的问题进行概括.

关键词：晚期非小细胞肺癌血浆循环肿瘤DNA EGFR基因突变检测

变性高效液相色谱法检测非小细胞肺癌患者外周血及肿瘤组织表皮生长因子受体突变

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中华结核和呼吸杂志 2008年第12期31卷 891-896页

作者：白桦赵军王书航安彤同王鑫吴梅娜段建春杨鹭郭庆志刘宁红王洁北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内科 100142

目的建立变性高效液相色谱（DHPLC）法检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血与肿瘤组织中表皮生长因子受体（EGFR）基因外显子19和21突变的技术平台。方法同时收集2004年4月至2007年1月在北京肿瘤医院接受治疗的230例晚期NSCLC患者... 详细信息

目的建立变性高效液相色谱（DHPLC）法检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血与肿瘤组织中表皮生长因子受体（EGFR）基因外显子19和21突变的技术平台。方法同时收集2004年4月至2007年1月在北京肿瘤医院接受治疗的230例晚期NSCLC患者的血浆和肿瘤组织标本，采用DHPLC法检测EGFR外显子19和21突变并用测序法验证，应用χ^2检验分析EGFR突变与患者临床病理特征的关系，以调整比值比（OR）及95％可信区间（CI）表示相对危险度，所有统计检验均为双侧概率检验。分析在血浆和肿瘤组织标本中基因突变的一致性及DHPLC法与测序法的一致性。结果230例血浆标本中EGFR突变率为34．3％（79／230），肿瘤组织中为33．5％（77／230）。血浆和肿瘤组织突变阳性检出一致性为79．7％（63／79，χ值为0．74）。与测序法相比，DHPLC法的灵敏度和特异度分别为96．9％和91．9％（K值为0．88）。肿瘤组织及外周血中EGFR突变与病理类型（OR=3．38，95％CI1．81—6．36，P〈0．05）、吸烟史（OR=1．61，95％CI1．13—2．28，P〈0．05）相关，而与年龄、性别、病理分期无明显相关性。结论晚期NSCLC患者血浆EGFR突变率与肿瘤组织的突变率具有高度一致性，DHPLC法可作为EGFR突变检测的初筛方法。

关键词：癌,非小细胞肺色谱法,液相受体,表皮生长因子突变

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