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焦宁团队和于晓、孙金鹏团队在糖尿病新靶点发现和治疗领域取得重要进展

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第10期32卷 861-862页

作者：北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

2023年9月28日,北京大学药学院院天然药物及仿生药物全国重点实验室焦宁教授团队联合山东大学于晓教授团队、北京大学孙金鹏教授团队在国际著名期刊Nature Metabolism在线发表了题为“Functional screening and rational design of comp... 详细信息

2023年9月28日,北京大学药学院院天然药物及仿生药物全国重点实验室焦宁教授团队联合山东大学于晓教授团队、北京大学孙金鹏教授团队在国际著名期刊Nature Metabolism在线发表了题为“Functional screening and rational design of compounds targeting GPR132 to treat diabetes”的研究论文。

关键词：北京大学药学院重点实验室新靶点天然药物糖尿病

氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成及生物活性研究进展

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有机化学 2015年第9期35卷 1805-1819页

作者：李日东王元强葛泽梅李润涛北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

氨基二硫代甲酸酯类化合物由于具有广泛的生物活性,其合成方法和药理活性的研究已成为有机化学和药物化学领域研究的热点.在合成方法方面,对在强碱条件下、弱碱条件下、以水为溶剂、以离子液为溶剂和无溶剂条件下合成该类化合物的方法... 详细信息

氨基二硫代甲酸酯类化合物由于具有广泛的生物活性,其合成方法和药理活性的研究已成为有机化学和药物化学领域研究的热点.在合成方法方面,对在强碱条件下、弱碱条件下、以水为溶剂、以离子液为溶剂和无溶剂条件下合成该类化合物的方法进行了综述.在生物活性方面,对该类化合物在治疗慢性酒精中毒、抗氧化、抗病毒、抗菌、抑制胆碱酯酶。

关键词：氨基二硫代甲酸酯合成生物活性研究进展

基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较

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物理化学学报 2015年第8期31卷 1584-1596页

作者：曾凌晓李欣然金宏威刘振明张亮仁北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A1、A2B和A3受体的结构,采用Ligand Scout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schr?dinger程序中的Indu... 详细信息

腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A1、A2B和A3受体的结构,采用Ligand Scout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schr?dinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据.

关键词：药效团人类腺苷受体拮抗剂选择性

微量热泳动技术在生物分子相互作用研究中的应用

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2020年第9期29卷 656-665页

作者：王倩王静宋书香朱贵旺曹泽刘振明北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

生物分子间相互作用的准确表征不仅能够为了解细胞中的生命过程提供必要的知识,而且还能够为药物的发现和发展铺平道路。生物物理技术由于其在通量和灵敏度上的优势,已成为研究生物分子相互作用的必不可少的技术之一。而具备低成本、检... 详细信息

生物分子间相互作用的准确表征不仅能够为了解细胞中的生命过程提供必要的知识,而且还能够为药物的发现和发展铺平道路。生物物理技术由于其在通量和灵敏度上的优势,已成为研究生物分子相互作用的必不可少的技术之一。而具备低成本、检测速度快、操作体系简单并同时能提供丰富实验数据信息等优势的生物物理技术更是已成为检测生物分子间相互作用的首选技术。在本论文中,我们总结了使用微量热泳动仪(Micro Scale Thermophoresis, MST)进行生物分子间相互作用研究的定性和定量分析成果,并展示了如何使用MST的拓展功能获得酶动力学参数和蛋白质稳定性参数。作为一种操作简单、结果准确的生物物理技术,MST依据微观温度梯度中分子的热泳移动变化来定量检测亲和力。与其它生物物理技术相比,MST的优势为无需固定、分析时间短、样品消耗少且能够在细胞裂解液等复杂溶液体系中进行亲和力分析等。在本论文中,我们将依次讨论MST的检测原理、实验操作流程和应用示例。

关键词：生物分子间相互作用生物物理技术微量热泳动仪

基于虚拟筛选、分子对接和生物测活的TRPV3选择性小分子拮抗剂的发现

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药学学报 2018年第6期53卷 966-975页

作者：沈燕君张新然吴洋王克威刘振明金宏威张亮仁张礼和北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3,TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究... 详细信息

瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3,TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。本文基于已知的TRPV3小分子拮抗剂,提出基于配体的计算机辅助药物设计的方法进行选择性小分子拮抗剂的骨架跃迁,采用三维形状和静电相似性的虚拟筛选策略,对PKU-CNCL、Specs化合物库进行大规模的虚拟筛选;同时以TRPV1晶体结构为模板,并结合TRPV3的已解析出来的N末端ARD区域的晶体结构,构建了人TRPV3的晶体结构的单体模型,以TRPV3单体模型进行了TRPV3小分子拮抗剂的分子对接分析,将其应用于虚拟筛选和骨架跃迁中。经过两轮的虚拟筛选和生物活性评价,发现了对TRPV3具有选择性抑制作用且抑制活性IC_(50)为18.0±1.1μmol·L-1(n=4)的新型骨架结构化合物V-39,该化合物与TRPV3相互作用的重要氨基酸残基为第310和314位组氨酸以及第577位精氨酸。本文研究结果可以用于进一步的结构改造和优化,有助于指导新型的TRPV3选择性拮抗剂的药物设计。

关键词：虚拟筛选 TRPV3 拮抗剂选择性分子对接

非核糖体肽Skyllamycin B生物合成中Ⅰ型硫酯酶底物杂泛性的初步研究

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微生物学通报 2021年第7期48卷 2374-2388页

作者：宋娟于佳慧李安南关梦铁耿彤彤张中义杨东辉马明北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

【背景】Skyllamycins是一类从链霉菌中发现的具有血小板生长因子抑制和生物膜抑制作用的非核糖体肽类,其环肽环合反应是由非核糖体肽合成酶中的硫酯酶功能域催化完成。【目的】克隆和表达Skyllamycin非核糖体肽合成酶最后一个模块中的... 详细信息

【背景】Skyllamycins是一类从链霉菌中发现的具有血小板生长因子抑制和生物膜抑制作用的非核糖体肽类,其环肽环合反应是由非核糖体肽合成酶中的硫酯酶功能域催化完成。【目的】克隆和表达Skyllamycin非核糖体肽合成酶最后一个模块中的硫酯酶(Skyxy-TE)基因,合成Skyxy-TE底物类似物,通过体外催化实验表征Skyxy-TE的底物杂泛性。【方法】采用Ligation Independent Cloning(LIC)方法,从一株含有Skyllamycin B生物合成基因簇的链霉菌Streptomycessp.PKU-MA01239中克隆和表达skyxy-TE,通过镍离子柱亲和层析纯化Skyxy-TE。运用固相多肽合成法合成2个底物类似物1和2,进行Skyxy-TE的体外催化实验。【结果】通过对Skyxy-TE的表达纯化,获得了纯度较好的可溶性蛋白;通过固相多肽合成,得到了能够模拟Skyllamycin B底物类似物的化合物1和2,硫酯酶蛋白体外催化化合物1和2得到了化合物3和4,化合物3和4通过核磁共振和高分辨质谱确认为环肽。【结论】Skyllamycin B生物合成中Skyxy-TE表现出一定的底物杂泛性,可以识别底物类似物催化环化反应,该研究为将来利用化学-酶联法制备更多环肽类似物提供了依据。

关键词：化学-酶联法 Skyllamycin 固相多肽合成法底物杂泛性硫酯酶

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中药作用靶点方法学研究进展

中国科学：化学 2018年第11期48卷 1420-1428页

作者：曾克武屠鹏飞北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

靶点(drug target)是药物作用的源头,是药物治疗疾病最直接、最重要、最初始的生物学基础.长期以来,中药由于其自身成分复杂的特点,关于作用靶点的揭示与阐明,以及分子药理机制等相关研究一直未能获得突破性进展,因此严重制约了中药的... 详细信息

靶点(drug target)是药物作用的源头,是药物治疗疾病最直接、最重要、最初始的生物学基础.长期以来,中药由于其自身成分复杂的特点,关于作用靶点的揭示与阐明,以及分子药理机制等相关研究一直未能获得突破性进展,因此严重制约了中药的现代化和国际化进程.但是近年来,随着分子生物学、化学生物学以及生物物理学等前沿学科的发展,人们不断摸索和建立了一系列药物靶点的鉴定和识别方法,并尝试将这些方法应用于中药活性成分以及中药复方的作用靶点研究中,且取得了不少原创性成果,极大地推动了中医药的前进步伐.本文总结了近年来在中药靶点研究中出现的新方法与新策略,希望能够对从事中药现代化研究的人们提供全新思路,并拓展新的研究方向,最终促进中医药现代科学研究取得更大的突破.

关键词：中药复杂体系靶点鉴定方法学靶点钩钓

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环状寡聚核苷酸的研究进展

中国科学：化学 2018年第11期48卷 1293-1306页

作者：经男男王静汤新景北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

环状结构的核酸因其首尾相连的特殊结构,可提高其对核酸外切酶的稳定性,并且其环状结构可使其具有特殊的功能.早期由于检测技术的限制,研究者对环状核酸的研究相对较少.近年来,随着科学技术的进步,研究者发现生物体内存在各种环状核酸,... 详细信息

环状结构的核酸因其首尾相连的特殊结构,可提高其对核酸外切酶的稳定性,并且其环状结构可使其具有特殊的功能.早期由于检测技术的限制,研究者对环状核酸的研究相对较少.近年来,随着科学技术的进步,研究者发现生物体内存在各种环状核酸,并具有独特的生理调节功能.对于较小的环状寡聚核苷酸(几十个碱基)在生命体中是否存在以及其可能的功能仍未知晓.本文综述了环状核酸(特别是较小环的寡聚核苷酸)主要的两类合成法(酶合成法和化学合成法),并比较了它们各自的优缺点.同时阐述了各种环状功能核酸的结构特性以及它们对特定生物活性和基因功能的特异性调控,为阐明环状核酸在生物体内的产生及其作用机制的化学生物学研究提供了新的研究工具.

关键词：环核酸反义核酸小干扰RNA 适配体基因沉默

表面辅助激光解吸/离子化质谱技术用于药物和代谢物分析

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2020年第8期29卷 577-590页

作者：马雯宋书香李军北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

表面辅助激光解吸/离子化质谱(SALDI-MS)技术是利用无机纳米材料为基质,以促进待测物的解吸附和离子化。对比传统的基质辅助激光解吸/离子化质谱(MALDI-MS)技术,SALDI-MS具有质谱信号在低质量端干扰小、重现性好、耐盐度高等优点,非常... 详细信息

表面辅助激光解吸/离子化质谱(SALDI-MS)技术是利用无机纳米材料为基质,以促进待测物的解吸附和离子化。对比传统的基质辅助激光解吸/离子化质谱(MALDI-MS)技术,SALDI-MS具有质谱信号在低质量端干扰小、重现性好、耐盐度高等优点,非常适合于小分子化合物的分析。近年来,研究人员开发了一系列纳米材料,成功地将该技术应用于小分子药物和代谢物分析领域,包括药物筛查和定量、药物递送、代谢物轮廓分析、生物标志物发现等。本综述总结了最新发展的SALDI-MS基质材料(金属类材料、碳材料、硅材料和有机框架纳米材料)在这个领域的应用。此外,文中对SALDI-MS技术进行了展望,以期能进一步促进该技术的发展。

关键词：激光解吸/离子化质谱药物分析代谢物检测纳米材料