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抗肿瘤药物临床试验受试者筛选失败原因及方案纳排指标分析

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医药导报 2025年

作者：贾硕鹏马海兰黄慧瑶朱敬肖于安琪侯怡如唐玉房虹李宁国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心中国药科大学基础医学与临床药学学院

目的分析抗肿瘤药物临床试验受试者筛选失败的原因以及纳排标准对受试者进入临床试验的影响，探讨提高受试者成功筛选入组的策略，为研究机构和申办方制定纳排标准提供参考依据。方法选取2016年1月1日-2022年6月30日中国医学科学院肿... 详细信息

目的分析抗肿瘤药物临床试验受试者筛选失败的原因以及纳排标准对受试者进入临床试验的影响，探讨提高受试者成功筛选入组的策略，为研究机构和申办方制定纳排标准提供参考依据。方法选取2016年1月1日-2022年6月30日中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心开展的40项药物临床试验资料，通过频数、百分构成比对收集到的受试者筛选失败数据和方案中的纳排指标进行统计描述。结果在涵盖8个瘤种的40个抗肿瘤药物临床试验项目中，筛选失败受试者425名，＜65岁受试者居多（333例，78.4%），筛选失败的主要原因包括受试者自愿退出（71例，16.7%）、肿瘤转移（52例，12.8%）、其他疾病治疗未恢复（38例，8.9%）、骨髓功能未达标（19例，4.7%）、肝功能不符合要求（15例，3.7%）。在纳排指标中，对受试者年龄（100%）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分（97.5%）、骨髓功能（中性粒细胞绝对计数（ANC）：95.0%、血小板计数（PLT）：97.5%、血红蛋白（HB）：97.5%）、肝功能（总胆红素（TBIL）：95.0%、谷氨酸氨基转移酶（ALT）：87.5%、天冬氨酸转移酶（AST）：95.0%）、肾功能（肌酸酐（CR）：80.0%）以及病毒筛查（人体免疫缺陷病毒（HIV）：80.0%、乙型肝炎病毒（HBV）：70.0%、丙型肝炎病毒（HCV）：62.5%）的要求相对严格。结论该院抗肿瘤药物临床试验中受试者筛选失败的主要原因是受试者自愿退出、肿瘤脑转移以及生化检测指标不合格，这与临床试验纳排标准的设定密切相关。深入了解受试者特征，精准设定合适纳排标准，持续改进试验设计，加强与受试者沟通，提供更多相关信息，有助于提高抗肿瘤药物临床试验筛选成功率。

关键词：临床试验方案抗肿瘤药物纳排标准筛选失败原因受试者

低剂量棉酚和甾体激素联合用药对精母细胞凋亡和支持细胞吞噬作用的影响

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解剖学报 2010年第2期41卷 276-280页

作者：常青钱晓菁许增禄张成侠中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院人体解剖与组织胚胎学系

目的探讨低剂量棉酚和甾体激素联合用药对睾丸精母细胞数量、凋亡和支持细胞吞噬作用的影响。方法本实验采用大鼠喂服棉酚与甾体激素联合用药方式[棉酚12.5mg/(kg·d)+去氧孕烯125μg/(kg·d)+炔雌醇25μg/(kg·d)+十一酸睾丸酮100mg/(k... 详细信息

目的探讨低剂量棉酚和甾体激素联合用药对睾丸精母细胞数量、凋亡和支持细胞吞噬作用的影响。方法本实验采用大鼠喂服棉酚与甾体激素联合用药方式[棉酚12.5mg/(kg·d)+去氧孕烯125μg/(kg·d)+炔雌醇25μg/(kg·d)+十一酸睾丸酮100mg/(kg·d)],与单独喂服相同剂量的棉酚或激素的大鼠及喂服载体溶剂的大鼠相对照,用药4、6和8周取睾丸组织,应用体视学、原位缺口末端标记(TUNEL)和油红O染色的方法,观察精母细胞和球形精子细胞数量、凋亡和支持细胞吞噬作用。结果联合用药中,甾体激素成分可明显减少精母细胞和球形精子细胞的数量,精母细胞凋亡增加并同时伴有生精上皮油红O染色的增强。结论精母细胞凋亡并被支持细胞吞噬是联合用药抗生育机制之一。

关键词：棉酚甾体激素精母细胞吞噬体视学大鼠

Smad2/Smad3蛋白在大鼠卵巢颗粒细胞中的表达及FSH对其活化的影响

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解剖学报 2007年第2期38卷 205-208页

作者：卫晓红祁丽花迟晓春董静霞杨京京徐健北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系北京100083

目的研究Smad2/Smad3蛋白在大鼠卵巢颗粒细胞中的表达及FSH对其活化的影响。方法21dSD雌性大鼠,注射PMSG 20IU,48h后对卵巢颗粒细胞进行原代培养,用TGFβRⅡ抗体及不同浓度的FSH对细胞进行不同时间的处理,通过免疫细胞化学方法观察TGF... 详细信息

目的研究Smad2/Smad3蛋白在大鼠卵巢颗粒细胞中的表达及FSH对其活化的影响。方法21dSD雌性大鼠,注射PMSG 20IU,48h后对卵巢颗粒细胞进行原代培养,用TGFβRⅡ抗体及不同浓度的FSH对细胞进行不同时间的处理,通过免疫细胞化学方法观察TGFβ信号通路中Smad2/Smad3和P-Smad2/P-Smad3(磷酸化Smad2/3)表达的变化。结果***2/Smad3主要定位于卵巢颗粒细胞胞质,其活化形式P-Smad2/P-Smad3有少量表达;2.经FSH处理后,Smad2/Smad3向核内转移增多,P-Smad2/P-Smad3的表达增强,并与FSH的作用时间及剂量呈正相关性;***βRⅡ被抗体完全中和后再用FSH处理,Smad2/Smad3的核阳性率无显著增多,P-Smad2/P-Smad3的表达未见明显增强。结论***促进Smad2/Smad3的磷酸化;***对Smad2/Smad3的激活作用与TGFβ受体密切相关。

关键词： Smad2 Smad3 卵泡刺激素颗粒细胞免疫细胞化学大鼠

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小鼠胚胎与子宫内膜中整合素α_5的表达

解剖学杂志 2003年第1期26卷 1-6页

作者：李英陈军吕丹瑜北京大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系北京100083

目的:观察整合素α5在小鼠早期胚胎和子宫内膜中的表达分布状况,探讨整合素在胚胎着床中的可能作用。方法:用免疫组织化学ABC法染色,对发育不同时期的小鼠胚卵和妊娠2 d～6 d、8 d、13 d以及非妊娠期的子宫内膜中整合素α5的表达分布进... 详细信息

目的:观察整合素α5在小鼠早期胚胎和子宫内膜中的表达分布状况,探讨整合素在胚胎着床中的可能作用。方法:用免疫组织化学ABC法染色,对发育不同时期的小鼠胚卵和妊娠2 d～6 d、8 d、13 d以及非妊娠期的子宫内膜中整合素α5的表达分布进行形态学观察与半定量分析。结果:整合素α5的阳性反应物质在小鼠早期胚卵胞浆内;非妊娠期子宫内膜和妊娠期的脱膜上皮与基质细胞内均有整合素α5表达,植入前表达相对较弱,植入后随妊娠的进展逐渐增强。结论:提示整合素α5在小鼠胚卵着床中起重要作用:推测它不参与胚卵对母体子宫内膜的识别和粘附,而是参与了粘附后的侵入及胚胎发育过程。

关键词：子宫内膜整合素α5 胚胎着床免疫组织化学

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Smad3基因促进大鼠卵巢颗粒细胞增殖

解剖学报 2011年第6期42卷 766-769页

作者：金玉洁董静霞刘玉霞申春艳徐健北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系北京100191

目的探讨Smad3基因对大鼠卵巢颗粒细胞增殖功能的影响。方法 21d SD雌性大鼠,腹腔注射孕马血清20IU/只,48h后收集卵巢颗粒细胞进行原代培养,用Smad3基因特异的siRNA基因沉默后,采用免疫细胞化学法检测颗粒细胞中Smad3蛋白表达的变化,以... 详细信息

目的探讨Smad3基因对大鼠卵巢颗粒细胞增殖功能的影响。方法 21d SD雌性大鼠,腹腔注射孕马血清20IU/只,48h后收集卵巢颗粒细胞进行原代培养,用Smad3基因特异的siRNA基因沉默后,采用免疫细胞化学法检测颗粒细胞中Smad3蛋白表达的变化,以判定基因沉默效率,Smad3基因沉默后用免疫细胞化学法检测增殖细胞核抗原(PCNA)及Cyclin D2蛋白表达的变化。结果 Smad3基因沉默后,卵巢颗粒细胞中PCNA阳性细胞百分比为(25.80±1.70)%,显著低于空白对照组(40.80±2.50)%,Smad3基因沉默后Cyclin D2阳性细胞百分比为(25.00±2.90)%,与空白对照组(55.50±2.50)%相比明显减少。结论 Smad3基因可促进大鼠卵巢颗粒细胞的增殖。

关键词： Smad3 siRNA 颗粒细胞增殖免疫组织化学大鼠

缺血性脑卒中治疗时间窗后辅助溶栓治疗的进展

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解剖学报 2019年第6期50卷 850-856页

作者：吴冶君陈春花北京大学医学部基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系

组织纤溶酶原激活物(t PA)溶栓是缺血性脑卒中治疗的金标准,然而,t PA的治疗时间窗和超过治疗时间窗后再应用所致的致命性副作用限制其的临床应用。为了解决t PA应用的限制性,可联合应用t PA与其他药物或非药物的介入方式治疗,且部分联... 详细信息

组织纤溶酶原激活物(t PA)溶栓是缺血性脑卒中治疗的金标准,然而,t PA的治疗时间窗和超过治疗时间窗后再应用所致的致命性副作用限制其的临床应用。为了解决t PA应用的限制性,可联合应用t PA与其他药物或非药物的介入方式治疗,且部分联合治疗方案经实验验证可以减轻治疗时间窗外应用t PA所致并发症,尤其是出血性转化(HT)。联合应用药物的作用机制包括保护血脑屏障,增强血管生成作用和保护脑血管。非药物介入方式则包括干细胞移植和有多方面生物效应的气体治疗。tPA与上述治疗方式的联合应用旨在减轻滞后t PA治疗所致的副作用和脑卒中所诱发的神经性缺损和行为损伤。因此,辅助治疗是一种创新的治疗形式,可解决tPA治疗的限制因素,并可能延长缺血性脑卒中的治疗时间窗。

关键词：辅助治疗组织纤溶酶原激活物治疗时间窗出血性转化基质金属蛋白酶

小鼠实验性肺纤维化上皮细胞-间充质细胞转变及骨桥蛋白的表达

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解剖学报 2008年第3期39卷 420-425页

作者：吕娟许增禄仇文颖钱晓菁徐园园常青张成侠中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院人体解剖学与组织胚胎学系北京100005

目的从形态学上证实小鼠实验性肺纤维化上皮细胞-间充质细胞转变(EMT)及骨桥蛋白(OPN)的表达变化。方法将60只健康雄性C57BL/6小鼠随机分为生理盐水对照组和博来霉素(BLM)模型组,采用口咽抽吸法经咽部注入气管50μl博来霉素溶液,对照组... 详细信息

目的从形态学上证实小鼠实验性肺纤维化上皮细胞-间充质细胞转变(EMT)及骨桥蛋白(OPN)的表达变化。方法将60只健康雄性C57BL/6小鼠随机分为生理盐水对照组和博来霉素(BLM)模型组,采用口咽抽吸法经咽部注入气管50μl博来霉素溶液,对照组注入50μl生理盐水。分别在造模后第3d、7d、14d、21d及28d 5个时间点处死对照组及模型组小鼠。取小鼠左肺制备石蜡切片,行苏木素-伊红(HE)染色及天狼猩红染色观察肺组织形态变化及胶原增生情况;行表面活性物质相关蛋白-C(SP-C)、上皮型钙黏蛋白(E-Cadherin)、波形蛋白(vimentin)、成纤维细胞特异蛋白1(FSP1)和骨桥蛋白(OPN)免疫组织化学染色,观察肺纤维化上皮细胞-间充质细胞转变(EMT)形态与OPN表达,利用图像分析软件Image-Pro Plus 6.0(IPP6.0)测量切片积分吸光度(IA),并进行统计分析。结果HE及天狼猩红染色显示出小鼠肺组织正常结构和纤维化形态变化,并且模型组小鼠肺组织的胶原生成量随时间推移而增加(P组织化学结果显示,模型组小鼠肺OPN表达量随病程进展持续升高,在纤维化期达到峰值,而对照组表达量很少(P<0.05);对照组SP-C在Ⅱ型肺泡细胞恒定表达,模型组SP-C持续增加,且胞体增大;对照组E-Cadherin表达量多,而模型组在肺实变部位几乎不表达,但肺实变部位产生波形蛋白及FSP1,这些蛋白提示肺纤维化存在EMT。结论BLM诱导性肺纤维化中存在EMT,且与显著增加的OPN有潜在关系。

关键词：肺纤维化上皮细胞-间充质细胞转变骨桥蛋白免疫组织化学小鼠

低剂量棉酚与甾体激素联合应用对大鼠睾丸Cdc25A、cyclinB1及雄激素受体蛋白表达的影响

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解剖学报 2010年第3期41卷 440-445页

作者：张凤枝刘昉许增禄钱晓菁邵金辉黄卉中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系北京100005

目的探讨低剂量棉酚与甾体激素联合应用(棉甾联合用药)对大鼠睾丸Cdc25A、cyclinB1及雄激素受体(AR)蛋白表达的影响。方法采用大鼠喂服棉酚12.5mg/(kg.d)+激素[去氧孕烯125μg/(kg.d)+炔雌醇25μg/(kg.d)+十一酸睾丸酮100mg/(kg.d)]联... 详细信息

目的探讨低剂量棉酚与甾体激素联合应用(棉甾联合用药)对大鼠睾丸Cdc25A、cyclinB1及雄激素受体(AR)蛋白表达的影响。方法采用大鼠喂服棉酚12.5mg/(kg.d)+激素[去氧孕烯125μg/(kg.d)+炔雌醇25μg/(kg.d)+十一酸睾丸酮100mg/(kg.d)]联合用药的方式,与单独喂服相同剂量的棉酚或激素的大鼠及喂服甲基纤维素溶剂的大鼠相对照,通过免疫组织化学染色和免疫印迹法,观察Cdc25A、CyclinB1及AR蛋白表达的变化。结果各时间点(6周、8周和10周)激素组和棉甾联合用药组Cdc25A在顶体和间质中的表达较对照组减弱,均有显著性差异(P组织中Cdc25A的表达量与免疫组织化学染色结果的变化趋势基本一致。CyclinB1的含量在各组中无明显差异。结论棉甾联合用药影响Cdc25A、cyclin B1和AR蛋白在生精细胞和Leydig细胞中的表达,进而影响减数分裂和圆形精子的变态过程;甾体激素的重要作用是抑制间质细胞的功能发挥。

关键词：棉酚甾体激素 Cdc25A CyclinB1 雄激素受体生精细胞免疫组织化学免疫印迹法大鼠

低剂量棉酚与甾体激素联合应用对生精细胞凋亡和iNOS蛋白表达的影响

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解剖学报 2009年第3期40卷 491-495页

作者：张成侠许增禄常青钱晓菁张凤枝邵金辉中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院人体解剖学与组织胚胎学系

目的研究低剂量棉酚与甾体激素联合应用（棉甾联合用药）对大鼠睾丸生精细胞凋亡和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达的影响。方法本实验采用大鼠喂服棉酚12.5mg/（kg.d）＋激素[去氧孕烯125μg/（kg.d）＋炔雌醇25μg/（kg.d）＋十... 详细信息

目的研究低剂量棉酚与甾体激素联合应用（棉甾联合用药）对大鼠睾丸生精细胞凋亡和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达的影响。方法本实验采用大鼠喂服棉酚12.5mg/（kg.d）＋激素[去氧孕烯125μg/（kg.d）＋炔雌醇25μg/（kg.d）＋十一酸睾丸酮100mg/（kg.d）]联合用药的方式,与单独喂服相同剂量的棉酚或激素的大鼠及喂服甲基纤维素溶剂的大鼠相对照,通过原位缺口末端标记（TUNEL）染色,观察生精细胞凋亡的情况;通过免疫组织化学染色和免疫印迹法,观察诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达的变化。结果TUNEL染色显示,在正常对照组,阳性着色主要分布在Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ期生精小管的残余体中,偶见于粗线期精母细胞中。棉甾联合用药组和激素组,阳性着色主要分布在粗线期精母细胞中,随用药时间的延长,阳性着色的细胞数量增多（P〈0.01）。iNOS免疫组织化学显示,在正常对照组,在残余体、精原细胞和粗线期精母细胞中的表达具有期依赖性。在Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ期生精小管,iNOS主要在残余体中表达;在Ⅸ-Ⅻ期生精小管,精原细胞和粗线期精母细胞的核中可见少量表达。在棉甾联合用药组,iNOS在残余体中的表达,随用药时间的延长表达量降低（P〈0.05）;iNOS在粗线期精母细胞、精原细胞胞核中的表达,随用药时间的延长表达量增高（P〈0.05）。iNOS在正常对照组的间质细胞中持续表达,棉甾联合用药组4周降至最低,3时间点表达量无统计学差别。结论iNOS蛋白在低剂量棉酚加甾体激素联合应用大鼠睾丸中各部位的表达变化趋势不一致,分别产生不同的功能;生精细胞凋亡数增加,可能与iNOS的表达增多有关。

关键词：棉酚甾体激素诱导型一氧化氮合酶生精细胞免疫组织化学免疫印迹法大鼠