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流变学指导热熔挤出技术制备苏沃雷生-共聚维酮固体分散体

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药学学报 2024年第8期59卷 2396-2403页

作者：赵朋李聪慧帅思祎杨兵张慧刘楠王增明王永军郑爱萍沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016 军事医学研究院国家安全特需药品全国重点实验室北京100850

药物与载体材料的流变学性质对于固体分散体的处方和工艺开发具有广泛的指导意义。本研究以苏沃雷生为模型药,共聚维酮为载体材料,对不同药物载体比例的物料流变学特性进行了系统研究,为确定固体分散体的处方和工艺提供了充分依据。振... 详细信息

药物与载体材料的流变学性质对于固体分散体的处方和工艺开发具有广泛的指导意义。本研究以苏沃雷生为模型药,共聚维酮为载体材料,对不同药物载体比例的物料流变学特性进行了系统研究,为确定固体分散体的处方和工艺提供了充分依据。振荡温度扫描结果可得最佳的苏沃雷生-共聚维酮比例为1∶4,若比例大于1∶4,物料玻璃态转化温度增加趋势显著,同时固体分散体增溶效果会呈下降趋势。振荡温度扫描与振荡温度扫频结果可得,当挤出温度大于150℃时,物料黏度低于10 000 Pa·s,熔体可顺利挤出;同时结合溶出结果最终得到最佳的挤出温度为160~180℃。最后通过流变学特性研究指导开发的苏沃雷生片在多介质中溶出均与市售片剂Belsomra相似。因此,流变学研究可以从机制层面筛选优化苏沃雷生固体分散体处方与工艺,对提高热熔挤出制备固体分散体研发成功率及缩短研发周期具有重要意义。

关键词：流变学热熔挤出苏沃雷生固体分散体玻璃态转化温度黏度

运载双层抗原蛋白的CS-PLGA制剂制备及其表征鉴定

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安徽医科大学学报 2024年第7期59卷 1213-1218页

作者：郑蕊杨晓岚王慧罗德炎安徽医科大学基础医学院合肥230032 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100071

目的制备运载双层抗原的CS-PLGA微球制剂,并对其进行相关表征鉴定。方法通过复乳法结合溶剂挥发法制备得到多孔微球后,在4℃水浴条件下装载抗原,利用抗原浓度梯度介导的物理扩散促进抗原进入微球内部,并通过静电作用结合在微球外表面,... 详细信息

目的制备运载双层抗原的CS-PLGA微球制剂,并对其进行相关表征鉴定。方法通过复乳法结合溶剂挥发法制备得到多孔微球后,在4℃水浴条件下装载抗原,利用抗原浓度梯度介导的物理扩散促进抗原进入微球内部,并通过静电作用结合在微球外表面,形成内外双层抗原运载。根据聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)材料玻璃转化温度这一特性,促进多孔微球表面孔道在48℃条件下发生愈合,使其形成闭合的微球制剂,再将得到的微球制剂与壳聚糖溶液混悬镀层,进行阳离子修饰,逆转微球表面负性电位。通过扫描电子显微镜、动态光散射粒度仪等检测微球形态、粒径分布和电位变化,采用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)鉴定抗原是否装载至微球制剂中,采用荧光标记的BSA和荧光标记的PLGA材料进行激光共聚焦显微镜观察抗原装载后的分布情况,通过BCA法检测微球制剂的包封率和载药率。结果扫描电镜和光学显微镜结果显示多孔微球成孔良好,粒径大小为(73.94±0.81)nm,多分散性指数为0.038±0.004。Zeta电位由负转正说明壳聚糖已被成功镀层至微球表面。经过SDS-PAGE、激光共聚焦显微镜等证实BSA已被成功运载。经micro BCA试剂盒检测后多孔微球包封率为(3.01±0.04)%,载药率为(1.50±0.02)%。结论成功制备得到运载双层抗原的CS-PLGA制剂,为后续缓控释制剂研究提供新思路。

关键词：聚乳酸-羟基乙酸共聚物壳聚糖多孔微球抗原装载自愈合

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苏沃雷生口溶膜的制备及体内外评价

药学学报 2024年第9期59卷 2659-2664页

作者：赵朋李聪慧帅思祎杨兵张慧刘楠郑爱萍王永军王增明沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016 军事医学研究院国家安全特需药品全国重点实验室北京100850

口溶膜是一种新型的口服固体制剂,其在吞咽困难、自主行为不受控制等患者群体中广泛应用。本研究采用热熔挤出技术制备了苏沃雷生口溶膜,并通过崩解时限、机械性能、体外溶出及体内药代动力学等参数进行体内外评价,对比了已上市其他品... 详细信息

口溶膜是一种新型的口服固体制剂,其在吞咽困难、自主行为不受控制等患者群体中广泛应用。本研究采用热熔挤出技术制备了苏沃雷生口溶膜,并通过崩解时限、机械性能、体外溶出及体内药代动力学等参数进行体内外评价,对比了已上市其他品种口溶膜及市售片剂Belsomra。所有动物实验经军事医学研究院实验动物管理与使用委员会批准(批准号:IACUC-DWZX-2024-504)。结果显示,苏沃雷生口溶膜崩解速度快,机械强度较市售其他品种口溶膜更优,可满足储存与运输需求。差示扫描量热法与X射线衍射法的结果表明,苏沃雷生以无定形状态分散在口溶膜中。其体外溶出较市售片剂快4倍,5min即完全溶出;比格犬体内药代动力学研究表明,自制口溶膜与Belsomra相比血药浓度时间曲线下面积无统计学差异,但起效更快,其达峰时间较Belsomra快1倍,最大血药浓度是Belsomra的2倍。基于热熔挤出技术制备的苏沃雷生口溶膜工艺简单、可连续化生产、质量稳定,可作为开发针对特殊患者的无溶剂薄膜制剂的平台。

关键词：口溶膜苏沃雷生热熔挤出机械强度溶出药代动力学

相思子毒素的分析检测技术及毒性机制与解毒对抗措施研究进展

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军事医学 2024年第4期48卷 294-302页

作者：肖兰王闯刘佳刘璐瑶郭磊唐丽中央民族大学药学院民族医药教育部重点实验室北京100081 军事科学院军事医学研究院毒物分析实验室北京100850 河北科技大学药学院石家庄050091

相思子毒素是目前已知毒性最强的植物毒素蛋白,受到国际《禁止化学武器公约》和《禁止生物及毒素武器公约》共同关注,亟须有效的检测和解毒对抗措施,以应对其对于人类健康和公共安全的潜在威胁。该文在文献聚类研判的基础上,结合对相思... 详细信息

相思子毒素是目前已知毒性最强的植物毒素蛋白,受到国际《禁止化学武器公约》和《禁止生物及毒素武器公约》共同关注,亟须有效的检测和解毒对抗措施,以应对其对于人类健康和公共安全的潜在威胁。该文在文献聚类研判的基础上,结合对相思子毒素的多种亚型结构的认识,对其分析检测技术、毒性机制、解毒对抗措施进行了全面综述,最后阐述了该领域的难点及发展趋势。目前主要的相思子毒素分析检测技术包括亲和分析、理化分析以及活性检测技术三大类,亟须发展灵敏特异准确的结构与活性测定技术方法,以准确厘清毒素威胁。目前尚无有效解毒剂,治疗仅为对症治疗。研发中和抗体仍然是对抗其中毒最有潜力的手段。

关键词：相思子毒素分析检测毒性机制解毒对抗措施

六味地黄苷糖对创伤应激致恐惧敏化的保护作用

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军事医学 2024年第2期48卷 129-135页

作者：李奉安秦钰石天尧周文霞南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探究六味地黄苷糖对创伤应激致恐惧敏化的保护作用及潜在机制。方法选取6周龄雄性SPF级C57BL/6J小鼠,分为空白对照组、对照组、创伤应激组和创伤后药物保护组[LW-AFC,1.6 g/(kg·d),创伤后连续灌胃2周],考察各组小鼠在新环境、社会... 详细信息

目的探究六味地黄苷糖对创伤应激致恐惧敏化的保护作用及潜在机制。方法选取6周龄雄性SPF级C57BL/6J小鼠,分为空白对照组、对照组、创伤应激组和创伤后药物保护组[LW-AFC,1.6 g/(kg·d),创伤后连续灌胃2周],考察各组小鼠在新环境、社会交互以及观察性恐惧测试等非联想记忆依赖的恐惧敏化反应,并用Z-Score标准化的方法整合并评估运动距离、僵直时间、角落区停留时间等多个行为变量,以获得一个综合恐惧敏化得分,考察各组小鼠的恐惧敏化行为。ELISA法检测各组小鼠血清中促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的浓度。结果与对照组相比,创伤应激组小鼠在新环境测试时运动距离显著减少(P<0.0001)、僵直时间显著增加(P<0.0001)、角落区停留时间有增加趋势但差异无统计学意义、综合恐惧敏化得分显著升高(P<0.0001);在社会交互测试中,其运动距离显著减少(P<0.0001)、僵直时间显著增加(P<0.0001)、角落区停留时间显著增加(P<0.05)、综合恐惧敏化得分显著升高(P<0.0001);在观察性恐惧测试时,其运动距离显著减少(P<0.05)、僵直时间显著增加(P<0.0001)、角落停留时间显著增加(P<0.05)、综合恐惧敏化得分显著增加(P<0.0001)。与创伤应激组相比,创伤后药物保护组小鼠在3个测试中的各行为指标和综合恐惧敏化得分均有改善趋势,且在社会交互测试中的僵直时间(P<0.05)及综合恐惧敏化得分(P<0.05)存在统计学差异,在观察性恐惧测试中的僵直时间(P<0.05)及综合恐惧敏化得分(P<0.01)存在统计学差异。与空白对照组相比,对照组和创伤应激组小鼠在恐惧敏化测试后肾素和醛固酮水平均有升高趋势,且创伤应激组小鼠肾素和醛固酮水平均显著升高(P<0.01、P<0.05);与创伤应激组相比,创伤后药物保护组小鼠肾素和醛固酮水平有所降低且醛固酮水平差异存在统计学意义(P<0.05)。结论创伤应激小鼠在新环境、社会交互和观察性恐惧中均具有明显的恐惧敏化行为,其可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活有关;LW-AFC对创伤应激小鼠在社会交互和观察性恐惧中的恐惧敏化行为具有明显的改善作用,其可能与调节创伤应激小鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。

关键词：创伤应激恐惧敏化下丘脑-垂体-肾上腺轴肾素-血管紧张素-醛固酮系统六味地黄苷糖

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氰化钠加重缺氧诱导的小鼠脑神经损伤及机制

中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 89-96页

作者：李鹏飞石华香周梦玮郭家彬王永安王丽韫军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国人民解放军疾病预防控制中心北京100071

目的研究氰化钠(NaCN)急性染毒对密闭缺氧致小鼠脑神经损伤的作用及机制。方法①将小鼠随机分为缺氧+NaCN〔0(缺氧对照组),2.56,3.8和5.1 mg·kg^(-1)〕组,ip给予不同浓度NaCN染毒后立即放入密闭缺氧罐,观察小鼠缺氧存活时间。②将小鼠... 详细信息

目的研究氰化钠(NaCN)急性染毒对密闭缺氧致小鼠脑神经损伤的作用及机制。方法①将小鼠随机分为缺氧+NaCN〔0(缺氧对照组),2.56,3.8和5.1 mg·kg^(-1)〕组,ip给予不同浓度NaCN染毒后立即放入密闭缺氧罐,观察小鼠缺氧存活时间。②将小鼠分为正常对照组、NaCN 3.8 mg·kg^(-1)组、缺氧30和60 min组及NaCN(3.8 mg·kg^(-1))+缺氧(30和60 min)组,按分组处理后,用动脉血气分析仪检测小鼠动脉血气指标酸碱度(pH)、氧饱和度(sO_(2))、氧分压(pO_(2))和二氧化碳分压(pCO_(2));用激光散斑成像仪检测小鼠大脑皮质脑血流;分别称量脑组织干、湿重,计算脑组织含水率;试剂盒检测海马总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性和丙二醛(MDA)含量;TUNEL染色检测小鼠海马细胞凋亡率;HE染色检测海马组织病理变化。结果①与缺氧对照组比较,缺氧+NaCN各剂量组小鼠缺氧存活时间均显著延长(P<0.01)。②与正常对照组相比,缺氧30 min组动脉血pCO_(2)上调(P<0.05),pH和pO_(2)下调(P<0.05);缺氧60 min组pCO_(2)上调(P<0.05),皮质脑血流下调(P<0.01);NaCN 3.8 mg·kg^(-1)组动脉血pO_(2)和sO_(2)显著下调(P<0.05),皮质脑血流显著下调(P<0.01),MDA含量和T-SOD活性显著上调(P<0.01),脑组织含水率增加(P<0.01)。与缺氧30 min组相比,NaCN+缺氧30 min组sO_(2)和pO_(2)显著上调(P<0.05),pCO_(2)显著下调(P<0.05);分别与缺氧30或60 min组比较,NaCN+相应时间缺氧组皮质脑血流均显著下调(P<0.01),MDA含量、T-SOD活性和脑组织含水率显著上调(P<0.01)。HE染色结果显示,NaCN 3.8 mg·kg^(-1)组、NaCN+缺氧30或60 min组海马细胞出现明显的细胞肿胀和空泡化,神经元数量减少,出现核固缩和核深染,缺氧30和60 min组海马细胞未见明显改变。TUNEL染色结果显示,NaCN 3.8 mg·kg^(-1)组与正常对照组比较、NaCN+缺氧30 min组与缺氧30 min组比较、NaCN+缺氧60 min组与缺氧60 min组比较,小鼠海马细胞凋亡率均显著增加(P<0.05)。结论NaCN可加剧缺氧导致的小鼠脑血流降低、脑组织氧化应激和神经元凋亡,从而减少小鼠在密闭缺氧罐内的氧耗量,延长其存活时间,其机制与降低细胞利用氧能力、延缓CO_(2)体内蓄积和增加体内游离氧有关。

关键词：氰化钠缺氧海马动脉血气脑血流

微量样本泛素化蛋白质组学研究前处理方法优化

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海南医学院学报 2024年第17期30卷 1321-1326页

作者：梁明秀邢美宁黄东莹梁石芳应万涛高晓霞广东药科大学药学院广东广州510006 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所医学蛋白质组全国重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京)北京102206

目的:对影响泛素化肽段富集的因素进行系统评估,以提升基于串联质谱的蛋白质组学方法检测微量样本泛素化修饰位点的能力,增加泛素化修饰鉴定覆盖度,进而为微量临床样本的泛素组学研究提供参考方法。方法:本研究中运用100μg HeLa全蛋白... 详细信息

目的:对影响泛素化肽段富集的因素进行系统评估,以提升基于串联质谱的蛋白质组学方法检测微量样本泛素化修饰位点的能力,增加泛素化修饰鉴定覆盖度,进而为微量临床样本的泛素组学研究提供参考方法。方法:本研究中运用100μg HeLa全蛋白酶解肽段系统评估了在泛素化富集过程中不同抗体用量(9.375μg、15.625μg、31.25μg)、不同富集体积(300μL、600μL、1000μL)中鉴定泛素化肽段和位点的能力,以及对比冻干前加入二甲亚砜能否提升泛素化肽段鉴定能力。结果:不同富集条件对泛素化肽段的富集和鉴定效率有所不同。在不同的抗体输入量的评估中,使用15.625μg抗体珠能使富集效率达到57%且获得较理想的泛素化肽和位点鉴定量;在不同体积的对比中,使用600μL富集缓冲液能使单针检测出的泛素化肽段和位点超过10000且两次重复实验泛素化位点的定量相关系数达到0.95;冻干前加入二甲亚砜提高了疏水肽段的鉴定能力,使泛素化位点增加4.59%。结论:通过系统优化,对于100μg肽段的富集推荐使用15.625μg抗体量以及600μL富集体积,在样本冻干前加入二甲亚砜可以有效增加疏水性肽段的鉴定。

关键词：泛素化富集 DMSO LC-MS/MS

影响麦司卡林诱导小鼠甩头反应的神经元类型筛选鉴定

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第5期38卷 353-359页

作者：王媛媛周培岚闫海涛苏瑞斌南京中医药大学江苏南京210023 军事科学院军事医学研究院国家安全特需药品全国重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的探究影响5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林诱导小鼠甩头反应(HTR)的神经元类型。方法 (1)成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组和麦司卡林(1.56,3.125,6.25,12.5,25和50 mg·kg^(-1))组,每组15只,ip给予相应药物后观察30 min内小... 详细信息

目的探究影响5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林诱导小鼠甩头反应(HTR)的神经元类型。方法 (1)成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组和麦司卡林(1.56,3.125,6.25,12.5,25和50 mg·kg^(-1))组,每组15只,ip给予相应药物后观察30 min内小鼠HTR次数。(2)将5-HT 2A受体(5-HT_(2A)R)基因双侧LoxP纯合子(5-HT_(2A)^(flox/flox))小鼠分别与钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα环化重组酶阳性(CaMKⅡα^(cre/+))、小清蛋白(PV)^(cre/+)、生长抑素(SOM)^(cre/+)或血管活性肠肽(VIP)^(cre/+)小鼠杂交得到不同类型神经元的5-HT_(2A)受体条件性敲除(cKO)小鼠(5-HT_(2A)^(ΔCaMKⅡα),5-HT_(2A)^(ΔPV),5-HT_(2A)^(ΔSOM)和5-HT_(2A)^(ΔVIP)),将每类cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg^(-1)组,每组15只,ip给予相应药物后记录30 min内小鼠HTR次数。(3)将每类5-HT_(2A)R cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg^(-1)组,每组12只,ip给予相应药物后记录30 min内小鼠自发活动。结果 (1)与正常对照组相比,麦司卡林3.125,6.25,12.5和25 mg·kg^(-1)组小鼠HTR显著增加(P<0.05,P<0.01)。(2)不同类型神经元的5-HT_(2A)R cKO小鼠中,只有5-HT_(2A)^(ΔCaMKⅡα)小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg^(-1)组间HTR次数无差异,而在5-HT_(2A)^(ΔPV),5-HT_(2A)^(ΔSOM)和5-HT_(2A)^(ΔVIP)小鼠中,与正常对照组相比,麦司卡林12.5 mg·kg^(-1)组小鼠HTR均显著增加(P<0.01)。(3)所有cKO小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg^(-1)组间自发活动均无显著差异。结论锥体神经元参与介导了麦司卡林对小鼠HTR的诱导作用。

关键词：麦司卡林甩头反应锥体神经元 5-HT_(2A)受体

多组学技术在化学物质风险评估非动物替代新途径方法研究中应用进展

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第10期38卷 752-758页

作者：孙翌左涛徐平军事医学研究院国家蛋白质科学中心(北京) 北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室北京102206 中国医科大学公共卫生学院环境毒理学研究室辽宁沈阳110122 中国医学科学院蛋白组学与新药研发创新单元北京102206

近年来,随着组学技术的快速发展,在毒理学领域显示出广阔的应用前景。基于转录组学的非动物替代毒理学新方法也逐渐进入法规化阶段。然而,鉴于单一组学技术在风险评估中存在局限性,且尚未实现从科学研究向监管规范的转变,通过整合多种N... 详细信息

近年来,随着组学技术的快速发展,在毒理学领域显示出广阔的应用前景。基于转录组学的非动物替代毒理学新方法也逐渐进入法规化阶段。然而,鉴于单一组学技术在风险评估中存在局限性,且尚未实现从科学研究向监管规范的转变,通过整合多种NAMs和不同来源的信息将有助于更精准地完成风险评估。本文系统介绍了目前国内外重点关注的基因组学、蛋白质组学、蛋白质翻译后修饰组学和代谢组学技术及其在化学物质风险评估中的应用展望。

关键词：毒理组学化学物质体外风险评估新途径方法