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大鼠过劳死模型的建立及基于模型的能量代谢和氧化应激的蛋白质组学和代谢组学分析

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生物化学与生物物理进展 2024年第8期51卷 1935-1949页

作者：李嘉敏苏锐冰于晓军郑永霞嘉兴大学医学院嘉兴314001 汕头大学医学院法医教研室汕头515041

目的过劳死已成为一个日益严重的问题,然而由于对其机制理解不足,其识别标准并不清楚。本文旨在建立大鼠过劳死模型,并用于探索急性身心疲劳对心脏功能的损伤以及相关机制。方法本研究采用健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠作为实验动物,... 详细信息

目的过劳死已成为一个日益严重的问题,然而由于对其机制理解不足,其识别标准并不清楚。本文旨在建立大鼠过劳死模型,并用于探索急性身心疲劳对心脏功能的损伤以及相关机制。方法本研究采用健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠作为实验动物,随机分为对照组和实验组,对照组大鼠给予正常饲养和休息;实验组大鼠进行了7天的负重游泳和睡眠剥夺。过劳建模过程中死亡的为猝死组(D),存活的为存活组(S)。期间监测大鼠生理功能指标的变化,包括心电图和呼吸。存活组大鼠于第7天时断颈处死。取各组大鼠的心尖组织,进行蛋白质消化、iTRAQ标记和定量数据分析以确定差异表达蛋白(DEP)。此外,还进行GC-MS分析以鉴定差异代谢物。对疲劳组和过劳死组共同的差异代谢物和蛋白质进行整合分析,构建相关代谢通路网络。结果线粒体氧化磷酸化、支链氨基酸分解、溶酶体自噬等模块功能增强,这些变化为过劳状态下的心脏提供了更多的ATP。此外,过氧化物酶体代谢和高铁血红素转移到血红素结合蛋白途径被发现上调,突显了氧化应激和血红蛋白代谢在过劳死模型中的潜在影响。蛋白质组学结果还提示,在急性过劳死的不同时期,可能发生了代谢的重编程。结论代谢重编程可能为心脏提供足够的能量,缓解过度劳累和疲劳对心脏细胞的氧化应激和损伤。这些发现揭示了心脏对过劳死的反应机制,为进一步研究过劳死奠定了基础。

关键词：过劳死蛋白质组学代谢组学大鼠模型疲劳

身体基本指数与重症肌无力的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

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中国循证医学杂志 2024年第6期24卷 673-677页

作者：殷珂宇双思傅道森董文浩夏鹏张国坤沈蓉王德贵王青兰州大学护理学院兰州730000 兰州大学基础医学院人体解剖学教研室兰州730000

目的采用两样本孟德尔随机化分析探究4项身体基本指数(基础代谢率、体脂率、BMI及臀围)与重症肌无力(myasthenia gravis,MG)之间的因果关联。方法在大型公开可检索的数据库中获取全基因关联分析汇总数据,选取4项身体基本指数作为暴露因... 详细信息

目的采用两样本孟德尔随机化分析探究4项身体基本指数(基础代谢率、体脂率、BMI及臀围)与重症肌无力(myasthenia gravis,MG)之间的因果关联。方法在大型公开可检索的数据库中获取全基因关联分析汇总数据,选取4项身体基本指数作为暴露因素,MG作为结局因素,筛选出与暴露因素表型强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,进行两样本孟德尔随机化分析,以评估暴露与疾病之间的潜在因果关系。结果逆方差加权法分析结果显示,基础代谢率[OR=1.39,95%CI(1.00,1.93),P=0.047]、体脂率[OR=1.61,95%CI(1.06,2.44),P=0.024]、臀围[OR=1.67,95%CI(1.29,2.17),P<0.001]升高均会增加MG发病风险,但BMI与MG没有显著的因果关联。结论基础代谢率、体脂率及臀围对MG存在致病效应,BMI与MG没有显著的因果关系。

关键词：身体基本指数重症肌无力孟德尔随机化因果关联

Trappc11诱导型基因敲除小鼠模型的构建及鉴定

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海军军医大学学报 2024年第9期45卷 1156-1161页

作者：王波波弓梦温晶 ALUS Xiaoli 李优磊延安大学医学院生理学教研室延安7160002.阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究中心纽约10461

目的建立转运蛋白颗粒复合物亚基11(Trappc11)诱导型基因敲除小鼠模型。方法和结果在Trappc11基因外显子3~5的两侧分别引入loxP位点,利用CRISPR/Cas9技术获得F0代C57BL/6J小鼠;将通过PCR扩增及测序鉴定阳性的F0代C57BL/6J小鼠与C57BL/6... 详细信息

目的建立转运蛋白颗粒复合物亚基11(Trappc11)诱导型基因敲除小鼠模型。方法和结果在Trappc11基因外显子3~5的两侧分别引入loxP位点,利用CRISPR/Cas9技术获得F0代C57BL/6J小鼠;将通过PCR扩增及测序鉴定阳性的F0代C57BL/6J小鼠与C57BL/6J野生型小鼠交配、繁殖,获得F1代Trappc11flox/+小鼠;再将Trappc11flox/+小鼠与UBC-CreERT2小鼠交配,经过2代繁殖,最终获得Trappc11诱导型全身性基因敲除小鼠模型。结论通过CRISPR/Cas9和Cre-loxP技术成功建立了Trappc11诱导型基因敲除小鼠模型,为揭示Trappc11在多器官系统疾病中的病理生理学作用提供了重要工具。

关键词：转运蛋白颗粒复合物亚基11 基因敲除小鼠 CRISPR/Cas9系统 Cre-loxP系统他莫昔芬

敲除组织蛋白酶K基因改善高脂饮食小鼠缺血性血管生成

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生理学报 2024年第1期76卷 45-51页

作者：王心怡王旭何震杰陈士票李伟健崔仁善姜海英浙江中医药大学基础医学院杭州310000 嘉兴大学医学院嘉兴314000 延边大学生理学教研室延吉133000

本文旨在探讨组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)对高脂饮食小鼠缺血性血管生成的作用及机制。利用高脂饮食Cat K基因敲除(Cat K^(-/-))小鼠制备单侧下肢缺血模型,利用激光多普勒血流测定仪观察缺血后不同时间段血流恢复程度;免疫组织化学... 详细信息

本文旨在探讨组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)对高脂饮食小鼠缺血性血管生成的作用及机制。利用高脂饮食Cat K基因敲除(Cat K^(-/-))小鼠制备单侧下肢缺血模型,利用激光多普勒血流测定仪观察缺血后不同时间段血流恢复程度;免疫组织化学染色法观察缺血下肢新生毛细血管数量;免疫印迹法检测胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)、p-Akt、Akt及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等信号蛋白表达。首先观察高脂饮食对野生型小鼠缺血性血管生成的影响。野生型小鼠随机分为对照组和高脂饮食组,分别以普通饲料或60%高脂肪饲料饲养16周。结果表明,与对照组相比,高脂饮食组小鼠体重明显增加,缺血下肢血流恢复程度明显减弱,血浆Cat K浓度及缺血侧骨骼肌中Cat K基因表达显著升高(P<0.05)。接着利用野生型和Cat K^(-/-)高脂饮食小鼠进一步观察Cat K对高脂肪负荷下缺血性血管生成的作用及机制。结果表明,Cat K^(-/-)小鼠缺血下肢的血流恢复程度明显强于野生型小鼠,缺血14天后缺血下肢的CD31阳性细胞显著增多(P<0.05);同时观察到Cat K^(-/-)小鼠缺血侧骨骼肌IRS-1、p-Akt及VEGF蛋白表达水平显著增加(P<0.05)。上述结果提示,敲除Cat K基因可能通过IRS-1-Akt-VEGF信号通路改善高脂饮食小鼠缺血性血管生成过程。

关键词：组织蛋白酶K 高脂肪血管生成胰岛素受体底物-1

胞外酸化经ASIC1/RIP1途径抑制TFEB介导的巨噬细胞脂噬

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生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 202-214页

作者：刘娟欧翔刘情郭淼宁子萍顾洪丰唐雅玲南华大学基础医学院生理学教研室衡阳421001 南华大学附属长沙中心医院内分泌科长沙410004

目的探讨胞外酸化对巨噬细胞脂噬的影响及其作用机制。方法采用RAW264.7巨噬细胞,以pH 6.5培养液与25 mg/L氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)共孵育24 h构建胞外酸化诱导的泡沫细胞模型。分别以ASIC1特异性阻断剂PcTx-1和RIP1抑制剂Nec-1干预... 详细信息

目的探讨胞外酸化对巨噬细胞脂噬的影响及其作用机制。方法采用RAW264.7巨噬细胞,以pH 6.5培养液与25 mg/L氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)共孵育24 h构建胞外酸化诱导的泡沫细胞模型。分别以ASIC1特异性阻断剂PcTx-1和RIP1抑制剂Nec-1干预胞外酸化诱导的RAW264.7巨噬细胞24 h,油红O染色检测细胞内脂质蓄积;蛋白质印迹(Western blot)检测总ASIC1、膜ASIC1、p-RIP1 Ser166、p-TFEB Ser142、LC3和p62蛋白的表达;激光共聚焦显微镜观察脂滴(Bodipy示踪)与自噬标志物LC3II和LAMP1共定位;透射电镜观察细胞内脂滴和脂噬泡的数量变化;胆固醇荧光试剂盒检测ABCA1介导的胆固醇流出。结果与pH 7.4组相比较,pH 6.5胞外酸化组胞内的脂质蓄积和细胞质膜上的ASIC1蛋白表达显著增加,p-RIP1Ser166、p-TFEB Ser142水平升高,LC3II蛋白减少和p62蛋白增加,脂滴与LC3II和LAMP1的共定位都分别减少,细胞内的脂滴数量显著增加,自噬体和脂噬泡的数量则明显减少,ABCA1介导的巨噬细胞内胆固醇流出显著减少。然而,胞外酸化对RAW264.7巨噬细胞的上述效应能被ASIC1特异性阻断剂PcTx-1和RIP1抑制剂Nec-1所取消。结论胞外酸化经激活ASIC1/RIP1途径促进TFEB磷酸化抑制巨噬细胞脂噬,ASIC1可能是防治动脉粥样硬化等脂质蓄积疾病的新靶点。

关键词：酸敏感离子通道1 胞外酸化动脉粥样硬化脂噬受体相互作用蛋白1 转录因子EB

SARS-CoV-2 S蛋白主要结构与突变及S蛋白引起疾病的潜在机制

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中国免疫学杂志 2024年第4期40卷 857-861页

作者：刘兴健张锐钢广东医科大学基础医学院生理学教研室湛江524002

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)对人类生命健康构成威胁,备受研究者的关注。研究发现,病毒的刺突蛋白(S蛋白)被认为是病毒感染的关键结构蛋白,该蛋白与靶细胞受体结合导致组织器官发生炎症反应。因此研究S蛋白引起疾病的潜... 详细信息

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)对人类生命健康构成威胁,备受研究者的关注。研究发现,病毒的刺突蛋白(S蛋白)被认为是病毒感染的关键结构蛋白,该蛋白与靶细胞受体结合导致组织器官发生炎症反应。因此研究S蛋白引起疾病的潜在机制对于疾病的治疗至关重要,然而病毒的演变进化给研究工作增加了一定的难度。本文总结了SARS-CoV-2 S蛋白的主要结构以及从Alpha到Omicron突变,及其引起多种疾病的潜在机制,从而为疾病的预防和治疗提供参考。

关键词： SARS-CoV-2 S蛋白 ACE2 呼吸道炎症

hsa-miR-204-5p对人脐静脉内皮细胞生物学行为的影响

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中国病理生理杂志 2024年第2期40卷 230-237页

作者：张义炜杨英潘尚领广西医科大学基础医学院病理生理学教研室广西南宁530021

目的:探究hsa-miR-204-5p对人血管内皮细胞活力、迁移、周期及凋亡等生物学行为的影响。方法:使用人脐静脉内皮细胞株***926构建过表达hsa-miR-204-5p(hsa-miR-204-5p mimics)模型。通过细胞划痕、Transwell、CCK-8、细胞周期和凋亡率... 详细信息

目的:探究hsa-miR-204-5p对人血管内皮细胞活力、迁移、周期及凋亡等生物学行为的影响。方法:使用人脐静脉内皮细胞株***926构建过表达hsa-miR-204-5p(hsa-miR-204-5p mimics)模型。通过细胞划痕、Transwell、CCK-8、细胞周期和凋亡率等指标评估hsa-miR-204-5p对内皮细胞功能状态的影响。接着,使用RNA测序和RT-qPCR寻找并验证hsa-miR-204-5p的下游靶基因,将RNA测序中log2FC≤−0.5、P<0.05的基因和miRWalk数据库预测的hsa-miR-204-5p的下游靶基因取交集,并进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。结果:过表达hsa-miR-204-5p可以抑制***926细胞的活力和迁移能力,降低***926细胞的凋亡率,并使聚集在S期的细胞减少。富集分析结果发现hsa-miR-204-5p下游靶基因富集在MAPK信号通路,富集在此通路的基因为MAPT、PPP3R1、PRKACB、PTPRR、MAP2K4、CACNA2D2和RPS6KA6。RT-qPCR结果显示,过表达hsa-miR-204-5p后,MAPT和MAP2K4扩增结果较好且表达为下调。其中,MAPT下降趋势最明显。结论:hsamiR-204-5p可能通过抑制MAPT/MAPK信号通路而影响内皮细胞的活力、迁移和凋亡等生物学行为。

关键词： hsa-miR-204-5p 血管内皮细胞 RNA测序 MAPK信号通路

CRISPR/Cas系统在三阴性乳腺癌精准医疗中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：林惠玲欧阳雨欣唐宛莹胡密彭茂何平平欧阳新平湖南师范大学医学院生理学教研室南华大学衡阳医学院基础医学院生理学教研室神经科学研究所神经变性与认知障碍衡阳市重点实验室长沙优龙机器人有限公司湖南师范大学医学院护理系

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊乳腺癌亚型，由于其耐药性、侵袭性高、转移能力强、易复发及预后差等临床特点，阻碍了TNBC有效的临床治疗手段的实施。伴随着CRISPR/Cas基因编辑系统的发展，它极大促... 详细信息

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊乳腺癌亚型，由于其耐药性、侵袭性高、转移能力强、易复发及预后差等临床特点，阻碍了TNBC有效的临床治疗手段的实施。伴随着CRISPR/Cas基因编辑系统的发展，它极大促进了对基因组结构和功能的理解，为研究疾病的发生发展提供了简单又有前途的工具。本综述描述了新兴的CRISPR/Cas技术及其对TNBC的新见解，展示了其临床应用的未来前景，并提出CRISPR技术与其他技术相结合，如三维体外细胞培养系统、单细胞测序和人工智能等，可早期诊断和精确治疗TNBC患者，从而达到精准医疗的目的。

关键词： CRISPR/Cas系统三阴性乳腺癌精准医疗

HTD4010可减轻脓毒症心肌病小鼠的心肌损伤:基于促进AMPK/mTOR信号通路介导的自噬

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南方医科大学学报 2024年第3期44卷 507-514页

作者：肖红敏韩保松郭家成吴超吴敬医皖南医学院第一附属医院急诊科安徽芜湖241002 皖南医学院病理生理学教研室安徽芜湖241002

目的探究HTD4010对脂多糖(LPS)所致脓毒症心肌病(SCM)小鼠的作用及潜在机制。方法将45只雄性ICR小鼠随机分为3组:对照组、LPS组(10 mg/kg)和LPS+HTD4010组(LPS注射后的1 h和6 h分别皮下注射2.5 mg/kg HTD4010),15只/组。采用超声评价小... 详细信息

目的探究HTD4010对脂多糖(LPS)所致脓毒症心肌病(SCM)小鼠的作用及潜在机制。方法将45只雄性ICR小鼠随机分为3组:对照组、LPS组(10 mg/kg)和LPS+HTD4010组(LPS注射后的1 h和6 h分别皮下注射2.5 mg/kg HTD4010),15只/组。采用超声评价小鼠心功能,HE染色观察心肌组织病理变化,酶联免疫吸附试验检测小鼠血清和心肌组织中炎症因子IL-6和TNF-α的含量,TUNEL染色检测心肌细胞凋亡水平,蛋白免疫印迹法检测小鼠心肌组织中凋亡相关蛋白、自噬相关蛋白及AMPK/mTOR信号通路相关蛋白的表达水平,透射电镜观察心肌线粒体超微结构。结果与对照组相比,LPS组心肌病理损伤严重,有不同程度心肌纤维断裂及排列结构的紊乱、炎性细胞的浸润和线粒体损伤,心脏LVEF、FS值显著降低(P<0.01),血清和心肌组织中IL-6和TNF-α显著升高(P<0.01),心脏组织细胞凋亡率显著升高(P<0.01),Bax、p-62、p-mTOR蛋白表达升高(P<0.05),Bcl-2、LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p-AMPK蛋白表达降低(P<0.05或P<0.01)。与LPS组相比,LPS+HTD4010组心肌病理损伤明显减轻,心脏LVEF、FS值显著升高(P<0.01),血清和心肌组织中IL-6和TNF-α显著降低(P<0.01),心肌组织细胞凋亡率显著减少(P<0.01),Bax、p-62、p-mTOR蛋白表达降低(P<0.01,P<0.05),Bcl-2、LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p-AMPK蛋白表达升高(P<0.05或P<0.01)。结论HTD4010能够减轻SCM小鼠的心肌损伤,其机制可能与通过AMPK/mTOR信号通路促进自噬有关。

关键词：脓毒症心肌病 HTD4010 AMPK/mTOR 自噬