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液相色谱-串联质谱生物分析方法的基质效应和对策

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质谱学报 2017年第4期38卷 388-399页

作者：刘晓云陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法具有高灵敏度、高选择性、高通量等特点,已经成为生物分析的主流方法,广泛应用于新药发现和开发过程中新化学实体及其代谢物的定量分析。然而,由于生物样品基质成分复杂,共洗脱物质会影响分析物的离子化,... 详细信息

液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法具有高灵敏度、高选择性、高通量等特点,已经成为生物分析的主流方法,广泛应用于新药发现和开发过程中新化学实体及其代谢物的定量分析。然而,由于生物样品基质成分复杂,共洗脱物质会影响分析物的离子化,使分析物的质谱响应增加或降低,从而影响LC-MS/MS分析方法的准确度和精密度。一般而言,离子抑制较离子增强更为常见。因此,在建立LC-MS/MS法时,需要对离子抑制进行评估和校正,并采用不同的策略消除或减少基质效应的影响。本文综述了生物样品分析中基质效应的来源和评估方法,重点介绍了克服基质效应的策略。引起基质效应的物质包括磷脂、盐类、尿素、代谢物等内源性物质和赋形剂、抗凝剂、固定相释放物质及降解产物等外源性物质。目前基质效应的评价方法主要有提取后加入法和柱后灌注法。克服基质效应的策略主要有使用稳定同位素内标,将极性药物衍生化,沉淀蛋白后稀释上清液,优化样品预处理方法、色谱和质谱条件等。结合本课题组的应用实例,重点阐述了建立LC-MS/MS生物分析方法时,为减少基质效应遇到的困难及解决方法。

关键词：液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS) 药动学基质效应

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抗体偶联药物研发中的生物分析

药学学报 2016年第4期51卷 517-528页

作者：李秀立陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所上海药物代谢研究中心上海201203

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物,可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物-抗体比值(drug-to-antibody ratio,... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物,可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物-抗体比值(drug-to-antibody ratio,DAR)在体内呈动态变化,其生物分析面临着巨大的挑战,常用的定量分析包括酶联免疫吸附反应(ELISA)和液相色谱-质谱分析(LC-MS)。ADCs同其他生物制品一样,在体内可能会产生抗药抗体(anti-therapeutic antibody,ATA),影响其药效、药动学及安全性,因此有必要评价其免疫原性。本文综述了在ADC研发过程中常见的基于ELISA和LC-MS方法的待测物分析,包括DAR分布、总抗体、结合型抗体、结合型药物、游离药物以及ATA分析,可为我国的ADCs研发提供参考。

关键词：抗体偶联药物药物-抗体比值免疫原性酶联免疫吸附反应液相色谱-串联质谱

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放射性标记药物在我国新药研发中的应用进展

药学学报 2023年第2期58卷 313-319页

作者：刁星星余京华钟大放中国科学院上海药物研究所上海201203

放射性标记药物代谢研究在新药研发中发挥着重要作用。它提供药物的吸收、代谢、组织分布和排泄信息,在新药的代谢物安全性评价和物质平衡研究中,具有不可替代的作用。美国FDA近期发布的关于放射性标记药物临床试验的新指导原则草案,提... 详细信息

放射性标记药物代谢研究在新药研发中发挥着重要作用。它提供药物的吸收、代谢、组织分布和排泄信息,在新药的代谢物安全性评价和物质平衡研究中,具有不可替代的作用。美国FDA近期发布的关于放射性标记药物临床试验的新指导原则草案,提出了更高的标准,得到业界的广泛关注。国内近年来在新药研发中,采用14C标记药物开展临床代谢试验,克服了关键技术瓶颈,积累了经验。本文综述上述研究进展,分析存在的问题,并初步展望未来的技术发展和应用。

关键词：放射性标记药物药物代谢物质平衡新药研发

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我国中药创新发展现状与趋势

中国新药杂志 2023年第20期32卷 2013-2021页

作者：王春丽李子艳中国科学院上海药物研究所信息中心上海201203

近年来,随着人口老龄化时代的到来以及人民健康意识的普遍提高,疾病预防及早期干预越来越受到重视,具有“治未病”独特优势的中医药产业迎来巨大的发展机遇。尤其在全球新型冠状病毒肺炎(COVID⁃19)大流行的特殊背景下,中医药发挥了重要... 详细信息

近年来,随着人口老龄化时代的到来以及人民健康意识的普遍提高,疾病预防及早期干预越来越受到重视,具有“治未病”独特优势的中医药产业迎来巨大的发展机遇。尤其在全球新型冠状病毒肺炎(COVID⁃19)大流行的特殊背景下,中医药发挥了重要作用,更为其产业化发展提供了良好契机。随着我国一系列政策的出台,中药传承创新发展已进入快车道。本文对国内外中药市场、中药企业研发投入、中药创新药审批趋势、中药国际化以及近20年中药专利布局进行调研,分析我国中药创新发展现状,并对未来趋势做出展望,以期对我国中药传承创新发展提供启示。

关键词：中药创新药研发专利趋势分析

体内外结合“六环式”中药复方药效物质研究策略及其在组分中药研发中的应用

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中国中药杂志 2022年第5期47卷 1137-1143页

作者：黄成钢中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

药效物质的寻找和确定是中药复方研究的关键之一。基于复方药效成分需具备化学上为活性结构和体内(包括肠道)达到一定暴露量这2个基本条件的考虑,该文提出并建立了“体内外结合‘六环式’中药复方药效物质研究策略及关键技术”(简称“... 详细信息

药效物质的寻找和确定是中药复方研究的关键之一。基于复方药效成分需具备化学上为活性结构和体内(包括肠道)达到一定暴露量这2个基本条件的考虑,该文提出并建立了“体内外结合‘六环式’中药复方药效物质研究策略及关键技术”(简称“六环式”策略),包括5个环节成分分析[定性定量分析(尤其定量):(1)复方提取物,(2)肠道内容物,(3)门静脉血,(4)肝脏,(5)外周血中的成分],和1个环节药理筛选[选择体内(包括肠道)达到一定暴露量的若干成分(包括原型成分和代谢产物),以及体外含量与体内暴露量之间和体内各部位暴露量之间差别较大的成分,作为活性筛选的少数优先候选成分,据此从药材针对性提取或人工合成候选成分进行药理筛选(第6环节)]。可以化繁为简,大大缩小筛选范围,提高活性命中率,快速找到复方中针对某种适应症的主要有效成分群。通过“六环式”研究,确定复方药效成分群后,既可与“上游”联系——基于化学结构清楚的复方药效物质与作用机制关系研究,又可与“下游”结合——基于明确药效物质的组分中药等创新中药研发。该文还介绍了笔者对组分中药相关概念的理解及“六环式”策略在组分中药等研发中的应用。

关键词： “六环式”策略中药复方组分中药中药配伍药效物质

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小分子肿瘤免疫治疗药物研究进展

中国新药杂志 2022年第1期31卷 61-68页

作者：黄瑶庆刘丽丽李子艳王春丽毛艳艳中国科学院上海药物研究所信息中心上海201203

近年来,以免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治疗为代表的肿瘤免疫疗法取得了突破性的进展,并迅速改变了肿瘤治疗的模式。然而,临床随访数据表明,并不是所有患者都能从单克隆抗体免疫疗法... 详细信息

近年来,以免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治疗为代表的肿瘤免疫疗法取得了突破性的进展,并迅速改变了肿瘤治疗的模式。然而,临床随访数据表明,并不是所有患者都能从单克隆抗体免疫疗法中获益。与大多数抗体药物相比,小分子药物有更好的组织渗透性,可以直接靶向固有或适应性免疫细胞的检查点蛋白下游细胞内通路。未来,小分子免疫疗法或可作为抗体药物的补充或联合抗体药物来促进抗肿瘤免疫反应效果或克服耐药问题。本文对进入临床研发阶段的小分子肿瘤免疫治疗药物及其作用机制进行系统介绍。

关键词：肿瘤免疫疗法免疫检查点抑制剂治疗性抗体小分子临床试验

靶向抗肿瘤药物的ESI-MS/MS解析和代谢物鉴定

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质谱学报 2021年第5期42卷 804-818,I0007页

作者：田倩倩钟大放中国科学院上海药物研究所上海201203

靶向抗肿瘤药物是新药研发的热点,也是我国近年来批准上市的新药中数目最多的一类药物。电喷雾质谱(ESI-MS)在当前新药研发中发挥着重要作用,质谱碎裂信息是建立药动学生物样品分析方法的基础,也是鉴定药物代谢产物结构的主要依据。本... 详细信息

靶向抗肿瘤药物是新药研发的热点,也是我国近年来批准上市的新药中数目最多的一类药物。电喷雾质谱(ESI-MS)在当前新药研发中发挥着重要作用,质谱碎裂信息是建立药动学生物样品分析方法的基础,也是鉴定药物代谢产物结构的主要依据。本文总结了我国研发的靶向抗癌药物埃克替尼、阿帕替尼、吡咯替尼、氟马替尼、伏美替尼、法米替尼等及其主要代谢产物的电喷雾质谱碎裂途径,探讨质谱特征,并与其结构类似的药物进行比较。该综述对于如何选择合适的离子对进行定量分析,以及如何通过特征产物离子鉴定代谢产物具有参考意义。

关键词：靶向抗肿瘤药物电喷雾质谱裂解代谢产物鉴定

PEG-SS(O)-SN38的制备及其自组装胶束的质量评价及初步药效研究

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中国医药工业杂志 2022年第1期53卷 69-76页

作者：贾李瑛陈伶俐孙考祥烟台大学药学院山东烟台264000 中国科学院上海药物研究所药物制剂研究中心上海201203

通过二硫键键合聚乙二醇(PEG;)和伊立替康活性代谢物SN38得到还原响应性的两亲性聚合物PEG-SS(O)-SN38,采用薄膜分散法将PEG-SS(O)-SN38制成自组装胶束。透射电镜(TEM)观察显示胶束呈球形或类球形。采用动态光散射法(DLS)测得其平均粒径... 详细信息

通过二硫键键合聚乙二醇(PEG;)和伊立替康活性代谢物SN38得到还原响应性的两亲性聚合物PEG-SS(O)-SN38,采用薄膜分散法将PEG-SS(O)-SN38制成自组装胶束。透射电镜(TEM)观察显示胶束呈球形或类球形。采用动态光散射法(DLS)测得其平均粒径为(106.3±0.5)nm、多分散系数为0.19±0.05。荧光法测得的临界胶束浓度为(0.070±0.008)mg/ml,提示形成的胶束能较好地维持结构完整性。在体外模拟的还原性环境中,测得该胶束2 h时释出的SN38含量增加至(66.55±0.53)%。在pH 7.4磷酸盐缓冲液(PBS)和胎牛血清(FBS)中,该胶束的48 h累积释放率分别为(50.24±4.53)%、(57.43±2.92)%,说明具有一定的缓释效果;并且,该胶束与PBS孵育24 h或与FBS孵育8 h,粒径几乎不变,表明PEG-SS(O)-SN38形成的胶束在模拟的生理条件下稳定性良好。体外细胞毒性试验结果显示,该胶束对人胰腺癌(Capan-1)细胞具有显著的生长抑制作用。裸小鼠体内药效试验结果显示,与相同剂量的盐酸伊立替康注射液相比,PEG-SS(O)-SN38自组装胶束对荷Capan-1瘤裸小鼠具有明显的肿瘤抑制作用,且裸小鼠体质量没有显著下降。

关键词： SN38 伊立替康聚乙二醇化自组装胶束还原响应性稳定性抗肿瘤细胞毒性药效学

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核苷类甲基转移酶抑制剂的研究进展

药学学报 2024年第5期59卷 1126-1150页

作者：张俊杰刘同超熊兵中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,... 详细信息

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,参与多种疾病的发生与发展,因此,SAM依赖性甲基转移酶已成为药物研发的潜在靶点。最近,许多核苷类分子已经被开发为甲基转移酶的SAM竞争性抑制剂,从而阻断下游的信号通路,达到治疗相关疾病的目的。本文系统性回顾基于SAM结构开展改造的甲基转移酶抑制剂设计策略和研发过程,分析核苷类甲基转移酶抑制剂研发的不足和解决方法,为未来设计靶向甲基转移酶SAM结合位点的核苷类分子提供更多的思路。

关键词：表观遗传学 S-腺苷-L-蛋氨酸甲基转移酶核苷类似物