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与核酸兼容的化学反应开发进展

合成生物学 2024年

作者：刘子健穆柏杨段志强王璇陆晓杰原创新药研究全国重点实验室中国科学院上海药物研究所中国科学院大学山东第二医科大学

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-... 详细信息

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-DNA化学反应的数量不断增加，极大地拓宽了可用于DEL构建的化学反应范畴。同时，一系列创新性的反应方法，诸如光催化、固相合成以及生物合成等，亦在on-DNA化学反应领域不断涌现，进一步推动了该领域的发展。本文系统综述了近年来金属催化的on-DNA化学反应，包括：C （sp2）-C（sp2）键生成反应、C （sp3）-C （sp3）键生成反应、C （sp2）-C （sp3）键生成反应以及C （sp2）-X键生成反应；采用目标导向合成策略和多样性导向合成策略合成具有单环、稠环、螺环等on-DNA优势骨架；光催化和酶催化on-DNA化学反应等的研究进展。然而，目前开发的on-DNA化学反应仍然存在诸如与核酸的兼容性、底物适用性等的问题，开发更高效、更稳定且能在温和条件下进行的on-DNA化学反应，发展新型的on-DNA化学反应类型，以及结合高通量筛选和计算机辅助的on-DNA反应开发仍然具有重要意义。

关键词： DNA编码化合物库 on-DNA化学反应合成策略生物合成

基于网络药理学及分子对接技术探究冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病作用机制

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现代药物与临床 2024年第6期39卷 1398-1408页

作者：刘盈盈高雅琪豆改杰魏立新周文斌中国科学院西北高原生物研究所、中国科学院藏药研究重点实验室青海西宁810001 中国科学院西北高原生物研究所、青海省藏药药理学与安全性评价研究重点实验室青海西宁8810001 中国科学院大学北京100049 青海大学藏医学院青海西宁810016 藏药新药开发国家重点实验室青海西宁810016

目的运用网络药理学和分子对接技术探讨冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的物质基础及作用机制。方法通过TCMSP等数据库筛选冬虫夏草活性成分并预测其作用靶点。采用GeneCards、OMIM数据库筛选慢性阻塞性肺疾病靶点,合并后去重,与活性成... 详细信息

目的运用网络药理学和分子对接技术探讨冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的物质基础及作用机制。方法通过TCMSP等数据库筛选冬虫夏草活性成分并预测其作用靶点。采用GeneCards、OMIM数据库筛选慢性阻塞性肺疾病靶点,合并后去重,与活性成分靶点取交集。运用String数据库构建交集靶点的蛋白质相互作用(PPI)网络图,利用Cytoscape 3.8.2软件进行拓扑分析和可视化处理。采用Metascape数据库对核心靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。运用SwissDock、Pymol软件进行分子对接验证。结果筛选得到冬虫夏草14个主要活性成分,包括花生四烯酸、啤酒甾醇、β-谷甾醇、麦角醇、黄豆黄素、棕榈酸胆固醇酯、胆固醇、乙酸亚油酯、豆甾醇、过氧麦角甾醇、菜油甾醇、腺苷、D-甘露醇和麦角甾醇。冬虫夏草活性成分与慢性阻塞性肺疾病相关的交集靶点有91个,核心靶点为肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤蛋白p53(TP53)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(CASP3)、表皮生长因子受体(EGFR)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、非受体蛋白酪氨酸激酶(SRC)等。GO和KEGG分析结果显示,冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的作用机制主要涉及癌症通路、癌症相关蛋白聚糖、脂质和动脉粥样硬化通路、Ca2+信号通路、VEGF信号通路、TRP通道的炎症介质调节通路等。分子对接结果显示,冬虫夏草活性成分啤酒甾醇与核心靶点MMP9具有较高亲和力。结论本研究发现冬虫夏草可能通过其有效成分花生四烯酸、啤酒甾醇、β-谷甾醇、棕榈酸胆固醇酯、乙酸亚油酯、腺苷、麦角甾醇等作用于TNF、TP53、CASP3、EGFR、MMP9、SRC等慢性阻塞性肺疾病相关靶点,通过调控癌症通路、癌症相关蛋白聚糖等发挥干预慢性阻塞性肺疾病的作用。

关键词：冬虫夏草慢性阻塞性肺疾病网络药理学分子对接花生四烯酸啤酒甾醇 β-谷甾醇麦角醇

基于数据挖掘的藏医药古籍文献中水银(佐太)解毒组方规律探讨

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第3期26卷 777-786页

作者：豆改杰索南拉毛刘盈盈魏立新李先加周文斌青海大学藏医学院西宁810016 中国科学院西北高原生物研究所中国科学院藏药研究重点实验室西宁8810001 中国科学院西北高原生物研究所青海省藏药药理学与安全性评价研究重点实验室西宁810001 藏药新药开发国家重点实验室西宁810016

目的基于数据挖掘探讨藏医药古籍文献中含水银(佐太)解毒组方的用药规律。方法收集《四部医典》《月王药诊》《十万拳》《八支心要集》等22部藏医药古籍文献中的水银(佐太)解毒复方,建立药物、药性、五源、六味、三化味等数据库,使用R 4... 详细信息

目的基于数据挖掘探讨藏医药古籍文献中含水银(佐太)解毒组方的用药规律。方法收集《四部医典》《月王药诊》《十万拳》《八支心要集》等22部藏医药古籍文献中的水银(佐太)解毒复方,建立药物、药性、五源、六味、三化味等数据库,使用R 4.2.2、IBM SPSS Modeler 18.0、Origion 2024等软件对水银(佐太)解毒复方药物类别、性味、五源等进行频次统计分析、Apriori关联规则分析、聚类分析,并结合藏医药理论对统计结果进行阐释。结果共收集整理含水银(佐太)解毒复方52首,涉及药物213味,药物使用总频次为1066次。组方涉及的药物以植物药为主“,寒”性药居多;药味以苦、甘、辛为主,五源中空、风和水居多;单味药物出现频次最高的为水银(佐太),其次为诃子、麝香、天竺黄、藏红花、肉豆蔻等;高频药物水银(佐太)、麝香、马钱子、甘青乌头、毛盔马先蒿、轮叶獐牙菜和白芥七味药均具有解毒作用,麝香还具有芳香开窍之功效,诃子能够调和药性和三因,对诸病有效,“六良药”天竺黄、藏红花、肉豆蔻、白豆蔻、丁香和草果能够调和气血,治疗五脏六腑疾病。关联规则分析显示支持度大于59.62的药对组合24对,三味药物组合9组,多为水银(佐太)、诃子、麝香和六良药的组合;对药物频次>10的药物进行聚类分析,得出7个聚类方,多具有清热解毒、调和五脏六腑的功效。结论水银(佐太)解毒组方药物多以植物药、寒性药物和苦味药物为主,符合清除毒热的藏医药解毒治法。其用药规律体现为使用诃子调和药性,用解毒药物来解毒,加芳香类药物迅速清除或排除毒素,用六良药来保护五脏六腑,药物合用共奏清热解毒、开窍通络、调和五脏六腑之功效。研究为藏药水银(佐太)解毒组方的用药规律提供了数据支撑。

关键词：水银复方佐太复方解毒数据挖掘用药规律

马兜铃酸Ⅰ致C57BL/6和C3H/He小鼠急性毒性研究

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1827-1837页

作者：霍桂桃秦超王超林志屈哲李双星杨艳伟张頔文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设... 详细信息

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设置1个溶媒对照组,并于给药后进行一般症状观察及体质量测定。试验结束进行剖检、脏器称质量、血清生化指标检测及病理学检查。结果单次给予一定剂量AAⅠ可引起2种品系小鼠出现体质量下降、消瘦、弓背及活动减少,甚至死亡,并且C57BL/6小鼠出现上述改变的AAⅠ剂量低于C3H/He小鼠。C57BL/6小鼠的AAⅠ半数致死量(LD50)为38.07 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠLD50为59.92 mg·kg^(-1)。C57BL/6小鼠AAⅠ最大耐受剂量(MTD)为17.1 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠMTD为31.7 mg·kg^(-1)。给予一定剂量的AAI后,C57BL/6小鼠各项血清生化指标未见改变,而C3H/He小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CRE)水平升高。AAI可引起C57BL/6、C3H/He小鼠多个脏器出现急性损伤,如胸腺、脾脏、肾脏、肝脏及前胃,并且引起C3H/He小鼠上述组织器官出现组织病理学改变的AAⅠ剂量均低于C57BL/6小鼠。结论通过对不同剂量AAⅠ所引起C57BL/6和C3H/He小鼠整体毒性、血清生化指标、动物死亡原因以及组织病理学改变分析,认为C3H/He小鼠对AAⅠ的急性毒性比C57BL/6小鼠更加敏感。既验证了AAⅠ致C57BL/6和C3H/He小鼠的急性毒性特点和作用的靶器官,也为研究不同品系小鼠对AAⅠ急性毒性的敏感性和耐受性提供了数据支持。

关键词：马兜铃酸I C57BL/6小鼠 C3H/He小鼠急性毒性肾毒性

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有毒中药吴茱萸及减毒配伍研究探讨

中草药 2024年第6期55卷 1812-1838页

作者：何宁马珍珍王秋月王婷袁佳烨杨军令李川中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 天津中医药大学天津301617 中科中山药物创新研究院广东中山528400 现代中医药海河实验室天津301617

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明... 详细信息

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明确,既是治疗肝寒气滞诸痛的主药,又是治疗脾胃阳虚、五更泄泻的常用药,现代药理研究表明吴茱萸具有抗炎、抗肿瘤和心脏保护等作用;另一方面,吴茱萸具有潜在的毒性,古代多部经典医书中对其有“小毒”的描述,现代研究也证实其具有肝毒性。为保障吴茱萸的临床安全使用,需要对吴茱萸的毒性相关研究和减毒措施进行全面了解。以吴茱萸的现代药物科学研究为中心,对吴茱萸所含的化学成分、药理作用、不良反应和毒理研究、药代特征进行系统阐述,结合已有配伍研究对吴茱萸的后续减毒配伍研究进行探讨,以期达到毒性作用明确、毒性物质明确、减毒配伍物质和机制明确的目标,明确临床安全用药的技术条件,使其能够安全有效地应用于临床治疗,由此扩大中医的用药范围和选择。

关键词：有毒中药吴茱萸吴茱萸碱吴茱萸次碱减毒配伍

论藏药“佐太(汞制剂)”的工艺发展历程及研究现状

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第1期26卷 229-235页

作者：豆改杰魏立新周文斌李先加青海大学藏医学院西宁810016 中国科学院西北高原生物研究所中国科学院藏药研究重点实验室西宁810001 中国科学院西北高原生物研究所青海省藏药药理学和安全性评价研究重点实验室西宁810001

佐太(汞制剂)是藏药类的珍宝,享誉“众药王”之称,具有治疗疾病、解毒、养生补养、增效等作用,以“佐太”为核心成分的珍宝类藏药复方在临床使用广泛。本文通过搜集与整理藏医药经典著作及近年来的研究文献,梳理了“佐太”炮制方法的发... 详细信息

佐太(汞制剂)是藏药类的珍宝,享誉“众药王”之称,具有治疗疾病、解毒、养生补养、增效等作用,以“佐太”为核心成分的珍宝类藏药复方在临床使用广泛。本文通过搜集与整理藏医药经典著作及近年来的研究文献,梳理了“佐太”炮制方法的发展历程及其现代应用研究进展。佐太炮制,主要有三个代表性的方法,分别为宇妥·元丹贡布(708-833年)所著《四部医典》中的水银炮制法、顿慢逊努嘉措(13世纪)所著《水银炮制经典》中的水银炮制法,以及新中国成立以来大力传授佐太炮制工艺的措如·才朗(1926-2004年)大师的水银炮制法。此外,研究人员从现代药物理化、药代动力学和毒理学等方面对“佐太”开展了大量研究。本文综述了藏医药经典古籍中佐太历代的炮制方法及现代药理毒理研究,为深入理解“佐太”的来龙去脉提供重要的参考价值。

关键词：水银佐太炮制重金属安全性

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自由基聚合的立体选择性调控

化学学报 2024年第2期82卷 213-225页

作者：李雅宁王晓艳唐勇中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室上海200032 上海科技大学物质科学与技术学院上海201210

聚合物的物理和化学性能取决于其结构.从组成聚合物的重复单元结构及比例到更为精细、复杂的聚合物微结构,如聚合物的分子量及其分布、单体的序列排布(嵌段、梯度、接枝、交替等)、拓扑结构(星型、梳状、网状、刷状等)、末端官能团、立... 详细信息

聚合物的物理和化学性能取决于其结构.从组成聚合物的重复单元结构及比例到更为精细、复杂的聚合物微结构,如聚合物的分子量及其分布、单体的序列排布(嵌段、梯度、接枝、交替等)、拓扑结构(星型、梳状、网状、刷状等)、末端官能团、立构规整度等都可能显著影响聚合物的性能,人们对此进行了广泛而深入的研究.其中,聚合物的立构规整度的调控具有重要意义,如丙烯的立体定向性配位聚合显示了巨大的商业价值.虽然自由基聚合是高分子材料生产中应用最广泛的聚合技术之一,但其难以对大分子结构进行控制.可逆失活自由基聚合(RDRP)的发展使分子量的控制得到了显著改善.然而,对于所有形式的自由基聚合来说,立体选择性的调控都极具挑战性.这主要是由于自由基的高活性以及近平面特性,使得单体加成时难以控制面的选择性,生成的聚合物多为无规立构.本综述从调控策略的角度对自由基聚合的立体选择性调控的相关研究进行了总结、评价和展望,包括在限定环境中聚合、使用含手性辅基或大位阻取代基的单体、溶剂(氢键)效应、外加路易斯酸以及催化剂(或配体)效应等五个方面.尽管这些调控手段已经获得了立体选择性自由基聚合的初步进展,但总体而言仍然存在着单体范围受限、反应体系复杂、溶剂成本高、路易斯酸添加量大、催化效率低以及调控作用不明显等问题.利用可控自由基聚合催化剂来调控立体选择性是极具潜力的,未来可借鉴小分子的自由基不对称催化研究的经验来精心设计催化剂的结构并优化反应条件,以此来拉近催化中心和聚合物链末端自由基的距离,营造一种限域空间环境,增强催化剂的结构对自由基加成聚合过程中的立体化学影响.

关键词：自由基聚合立体选择性机理立构规整性聚合物催化剂

医用钛表面石墨烯薄膜的PECVD法制备及其性能

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表面技术 2024年第8期53卷 156-162,190页

作者：张宪明蔡丁森钱仕慈溪生物材料表面工程中心浙江宁波315300 中国科学院上海硅酸盐研究所高性能陶瓷与超微结构国家重点实验室上海200050

目的在医用钛表面制备石墨烯薄膜,研究生长时间对石墨烯薄膜理化性能和生物学性能的影响。方法采用等离子体增强化学气相沉积设备,在医用钛表面制备石墨烯薄膜,控制石墨烯薄膜生长时间为5、10、30 min。通过拉曼光谱、扫描电子显微镜、... 详细信息

目的在医用钛表面制备石墨烯薄膜,研究生长时间对石墨烯薄膜理化性能和生物学性能的影响。方法采用等离子体增强化学气相沉积设备,在医用钛表面制备石墨烯薄膜,控制石墨烯薄膜生长时间为5、10、30 min。通过拉曼光谱、扫描电子显微镜、接触角测量仪和电化学工作站对石墨烯薄膜的结构、表面形貌、表面润湿性和耐腐蚀性进行表征,通过小鼠成骨细胞培养评价石墨烯薄膜的细胞相容性。结果薄膜的拉曼结果呈现石墨烯的D、G和2D特征峰。生长时间为10 min和30 min的石墨烯薄膜在医用钛表面呈现垂直纳米片状态。随着生长时间的延长,医用钛表面石墨烯薄膜的水接触角逐渐增大。3组样品中,生长时间为5 min的样品具有最小的腐蚀电流密度(1.822×10^(‒7)A/cm^(2)),生长时间为10 min的样品具有最高的腐蚀电位(‒0.404 V);生长时间为5 min和10 min的样品有利于细胞的黏附与铺展,生长时间为30 min的样品对小鼠成骨细胞活性具有一定的抑制作用。结论石墨烯薄膜可以有效提高医用钛的耐腐蚀性。石墨烯薄膜生长时间影响其形貌,进而改变水接触角。不同生长时间的石墨烯薄膜对小鼠成骨细胞的黏附和铺展表现出明显的差异。

关键词：等离子体增强化学气相沉积医用钛石墨烯耐腐蚀性细胞相容性

酶促4+2和2+2环加成反应:区域与立体选择性的理解与应用

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合成生物学 2024年第3期5卷 401-407页

作者：汤志军胡友财刘文中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室上海200032 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

4+2和2+2环加成反应均是构筑环结构的重要有机化学反应,在复杂天然产物、手性药物的化学合成和生物合成方面有广泛的应用。发现、发展包括4+2和2+2在内的酶促环加成反应,是当前化学生物学研究的热点之一。近期,国际、国内研究团队相继... 详细信息

4+2和2+2环加成反应均是构筑环结构的重要有机化学反应,在复杂天然产物、手性药物的化学合成和生物合成方面有广泛的应用。发现、发展包括4+2和2+2在内的酶促环加成反应,是当前化学生物学研究的热点之一。近期,国际、国内研究团队相继报道了多个酶促4+2和2+2环加成反应,解析了环化酶的蛋白结构和催化机制,设计了新的环化酶,或通过定向进化实现了不同类型环加成反应的区域和立体选择性调控。相关研究为采用合成生物学的策略设计和优化新型环加成酶提供了理论基础和成功范例,有利于促进酶促反应在有机合成领域的应用。

关键词： 4+2环加成反应 2+2环加成反应化学合成和生物合成环化酶定向进化