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组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

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药学学报 2024年第3期59卷 600-607页

作者：周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅李妍张晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)分别为11.53±0.68和1.56±1.10μmol·L-1,且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞−细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现,化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示,这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

关键词：新型冠状病毒组织蛋白酶L 抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选

不同母核结构苦豆碱衍生物合成及其抗冠状病毒活性研究

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药学学报 2024年第2期59卷 404-412页

作者：孟润泽公玥施宇龙王坤彭宗根宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物,其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得,结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示,季铵盐苦豆... 详细信息

本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物,其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得,结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示,季铵盐苦豆碱2a与化合物3均具有良好活性,2a表现出最好抗病毒活性,EC50值为3.77μmol·L-1,SI值大于53.1。Schr?dinger分子对接结果显示,化合物2a与3均可能通过直接靶向宿主TMPRSS2和SR-B1发挥抗冠状病毒作用。研究结果拓展了桥环骨架苦豆碱的结构类型及其抗冠状病毒用途,为发展一类新型抗冠状病毒化合物提供了有益科学数据。

关键词：季铵盐苦豆碱新型冠状病毒十元环苦豆碱 TMPRSS2 SR-B1

石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究

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药学学报 2024年第2期59卷 395-403页

作者：梅钰恒李佳玉宋丹青彭宗根李迎红中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50... 详细信息

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^(-1)和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12(NSP12)亚基,解离常数(KD)值为1.36μmol·L^(-1)。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。

关键词：石蒜碱类衍生物新冠病毒 RNA依赖的RNA聚合酶类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶结构域抗病毒

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八肽菌素衍生物的合成及其抗菌活性研究

药学学报 2024年第1期59卷 152-160页

作者：杨鹤显崔阿龙王永健寇世博吕苗易红李卓荣中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

八肽菌素在对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等G-菌具有较强活性的同时,对部分G^(+)菌也有一定的活性。本研究以天然八肽菌素A3和B3为先导化合物进行结构改造,采用固相合成法制备了21个含有8个氨基酸残基的肽类衍生物(含A3和B... 详细信息

八肽菌素在对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等G-菌具有较强活性的同时,对部分G^(+)菌也有一定的活性。本研究以天然八肽菌素A3和B3为先导化合物进行结构改造,采用固相合成法制备了21个含有8个氨基酸残基的肽类衍生物(含A3和B3),并对其进行抗菌活性测试和肾细胞毒性评价。其中,化合物6、7和17显示有广谱抗菌活性,在维持抗G-菌活性的同时,明显提升了抗G^(+)菌活性;部分化合物提高了抗铜绿假单胞菌活性。化合物7对所有测定菌株均有活性且肾细胞毒性相对较低。本文研究结果为进一步发展新型多肽类抗菌药物奠定了一定的基础。

关键词：细菌耐药八肽菌素结构修饰广谱抗菌活性

CDK抑制剂夫拉平度抗冠状病毒作用机制研究

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药学学报 2024年第5期59卷 1280-1285页

作者：王丽丹郭赛赛岑山中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

冠状病毒属冠状病毒包含多种人类致病病毒,抗冠状病毒药物研发具有重要价值。开发靶向宿主细胞的抗病毒药物不仅有助于发展新的抗病毒策略,同时有利于解决病毒突变而带来的耐药性等问题。本课题组前期研究发现,细胞周期依赖性蛋白激酶(c... 详细信息

冠状病毒属冠状病毒包含多种人类致病病毒,抗冠状病毒药物研发具有重要价值。开发靶向宿主细胞的抗病毒药物不仅有助于发展新的抗病毒策略,同时有利于解决病毒突变而带来的耐药性等问题。本课题组前期研究发现,细胞周期依赖性蛋白激酶(cell cycle-dependent protein kinases,CDKs)参与冠状病毒的复制,成为潜在的抗病毒靶点。本研究发现广谱CDK抑制剂夫拉平度显著抑制严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2) RNA依赖性RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRp)活性。进一步研究表明,夫拉平度抑制SARS-CoV-2 RdRp的RNA合成效率。此外,夫拉平度能够有效抑制人类冠状病毒OC43 (human coronavirus OC43,HCoV-OC43)的复制。本研究表明,CDK抑制剂夫拉平度可能是潜在的抗冠状病毒药物。

关键词：夫拉平度 CDK抑制剂冠状病毒抗病毒 RNA依赖性RNA聚合酶

汉防己甲素抑制ROS介导的成纤维细胞活化治疗肺纤维化

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药学学报 2024年第8期59卷 2216-2226页

作者：严业超郭春佚张家铭李云炫李珂中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病,目前临床治疗方法有限,迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素(tetrandrine, TET)是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱,具有一定的抗炎和抗纤维化作用,但具体机... 详细信息

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病,目前临床治疗方法有限,迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素(tetrandrine, TET)是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱,具有一定的抗炎和抗纤维化作用,但具体机制尚不明确。本研究进一步明确了TET在慢性肺纤维化疾病模型中的抗肺纤维化作用,并探索了TET抑制成纤维细胞活化的分子机制。结果显示, TET显著减轻多次博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型的病理改变,并有效抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化;机制上, TET主要通过抑制TGF-β/SMAD信号通路以及减少细胞内活性氧水平的方式来发挥作用。通过CRISPR-Cas9文库筛选,本研究发现血管紧张素Ⅱ 1型受体相关蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor associated protein, AGTRAP)与膜棕榈酰化蛋白6 (membrane palmitoylated protein 6, MPP6)在TET抑制活性氧水平过程中发挥重要调控作用,敲除Agtrap和Mpp6基因可以抑制TET的抗成纤维细胞活化作用。本研究所有动物实验均通过中国医学科学院医药生物技术研究所伦理审查委员会批准(IMB-20230406D507)。本研究不仅阐释了汉防己甲素的药理学作用机制,也为肺纤维化治疗提供了新的选择。

关键词：肺纤维化汉防己甲素成纤维细胞活化活性氧线粒体

谷胱甘肽促进Emericella sp. 1454中emestrin的产量提高

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药学学报 2024年第4期59卷 1087-1091页

作者：陈渝川肖同美苏冰洁闫璧滢余利岩司书毅陈明华中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

基于Emericella sp.1454的基因组信息,结合文献分析其次级代谢产物emestrin的生物合成前体,并通过在培养基中添加前体的方法,提高emestrin产量。本研究首次发现在培养基中添加emestrin的生物合成前体—还原型谷胱甘肽可显著提高其产量。... 详细信息

基于Emericella sp.1454的基因组信息,结合文献分析其次级代谢产物emestrin的生物合成前体,并通过在培养基中添加前体的方法,提高emestrin产量。本研究首次发现在培养基中添加emestrin的生物合成前体—还原型谷胱甘肽可显著提高其产量。每50 g大米培养基中加入1.5 g还原型谷胱甘肽,培养15天,可以得到30.82 mg的emestrin,相较于原始发酵培养方案提升了11.71倍。该方法既简单经济又高效,为后续高效制备emestrin类化合物奠定了坚实的基础,以及为其他类多硫代二酮哌嗪类化合物的产量提升提供了重要的借鉴。

关键词：前体物质谷胱甘肽 emestrin 产量提高培养基优化 Emericella sp 多硫代二酮哌嗪

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抗体偶联药物在胰腺癌治疗中的研究进展

药学学报 2024年第10期 2697-2708页

作者：李泓璇王莹王菊仙中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一,现有的手术切除和化疗手段均未能很好地改善患者的预后情况,因此亟需寻找更安全有效的治疗方法以满足临床治疗需求。抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)是一类利用化学连接子将单克隆抗体与小分子... 详细信息

胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一,现有的手术切除和化疗手段均未能很好地改善患者的预后情况,因此亟需寻找更安全有效的治疗方法以满足临床治疗需求。抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)是一类利用化学连接子将单克隆抗体与小分子细胞毒药物偶联而成的靶向抗肿瘤药物,具有选择性高、效力高、毒副作用低等优势。近年来, ADC在多种肿瘤治疗中的成功应用掀起了抗胰腺癌ADC的研究热潮。本文就ADC的结构和作用机制及其在抗胰腺癌领域中的研究现状作一综述,为今后抗胰腺癌ADC的研究提供一定的参考依据。

关键词：抗体偶联药物胰腺癌靶点连接子有效载荷

基于细胞的TMPRSS2抑制剂高通量筛选模型建立与应用

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药学学报 2024年

作者：尤宝庆周雯雯李妍张晶司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

跨膜丝氨酸蛋白酶2 (transmembrane serine protease 2， TMPRSS2) 是人体中广泛存在的细胞表面蛋白，参与严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2) 等多种病毒的感染和前列腺癌... 详细信息

跨膜丝氨酸蛋白酶2 (transmembrane serine protease 2， TMPRSS2) 是人体中广泛存在的细胞表面蛋白，参与严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2) 等多种病毒的感染和前列腺癌细胞侵袭、肿瘤生长和转移过程等。本研究使用Boc-Gln-Ala-Arg-AMC作为表征TMPRSS2切割活性的底物，在过表达TMPRSS2的Vero E6细胞 (Vero E6/TMPRSS2) 中建立了TMPRSS2抑制剂细胞筛选模型，通过对国家新药 (微生物) 筛选实验室天然与合成化合物纯品库进行高通量筛选得到了7个具有TMPRSS2抑制活性的低毒化合物。表面等离子共振 (surface plasmon resonance， SPR) 检测证明所得抑制剂均可与TMPRSS2发生中等强度的结合，且呈现浓度依赖性; 细胞-细胞融合实验表明，所得抑制剂可通过抑制TMPRSS2切割SARS-CoV-2 S蛋白，抑制SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合的发生，呈现浓度依赖性; 假病毒活性评价结果显示，小分子抑制剂对野生型SARS-CoV-2假病毒感染Opti-HEK-293T-ACE2受体细胞表现出不同程度的抑制活性。本研究成功建立了细胞模型用于TMPRSS2抑制剂的高通量筛选，并初步证实筛选所得的抑制剂具有体外抗TMPRSS2活性的作用，为抗SARS-CoV-2的新药研发提供了新结构骨架。

关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒2 跨膜丝氨酸蛋白酶2 高通量筛选模型表面等离子共振细胞-细胞融合