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口服抗凝治疗增加易栓症患者异常子宫出血的发生风险:一项单中心回顾性研究

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协和医学杂志 2024年第1期15卷 117-123页

作者：张文静朱铁楠李魁星中国医学科学院北京协和医学院研究生院北京100730 中国医学科学院北京协和医院护理部北京100730 中国医学科学院北京协和医院血液内科北京100730

目的探讨女性易栓症患者口服抗凝治疗期间异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)的发生率及其不良影响。方法以2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊,并接受口服利伐沙班或华法林抗凝治疗的女性易栓... 详细信息

目的探讨女性易栓症患者口服抗凝治疗期间异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)的发生率及其不良影响。方法以2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊,并接受口服利伐沙班或华法林抗凝治疗的女性易栓症患者为研究对象。回顾性收集抗凝治疗前及治疗后患者的一般临床资料及AUB情况,并根据抗凝治疗药物不同将患者分为利伐沙班治疗组和华法林治疗组。采用广义估计方程分析女性易栓症患者抗凝治疗前后AUB的发生率,探讨不同抗凝治疗药物对AUB发生率的影响。结果共入选符合纳入与排除标准的女性易栓症患者106例,相较于用药前,AUB的发生率显著增加(56.6%比26.4%,P<0.001),以月经过多(48.1%)和经期延长(21.7%)为主要临床表现。相较于华法林,利伐沙班更易导致AUB(OR=3.3,95%CI:1.5~7.4,P=0.003)。在发生月经过多和经期延长的54例患者中,72.2%(39/54)采取了干预措施,其中经期暂停服用抗凝药是主要干预措施(37.0%),相较于华法林治疗组,利伐沙班治疗组患者更易在经期停药(OR=10.4,95%CI:1.2~87.2,P=0.019)。结论口服抗凝治疗可显著增加女性易栓症患者AUB的发生风险,且利伐沙班相关AUB的发生风险明显高于华法林。

关键词：口服抗凝治疗易栓症异常子宫出血

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晚期肾癌靶免联合治疗的中国新声

科学通报 2024年第8期69卷 968-970页

作者：叶雄俊国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021

近几年来,晚期转移性肾细胞癌的药物治疗进入了一个新的时代,靶向药物联合免疫治疗和免疫联合治疗已经成为晚期肾癌治疗的优选方案^([1]).国外Ⅲ期临床研究证实,免疫联合方案在客观反应率(objective response rate,ORR)、无进展生存时间... 详细信息

近几年来,晚期转移性肾细胞癌的药物治疗进入了一个新的时代,靶向药物联合免疫治疗和免疫联合治疗已经成为晚期肾癌治疗的优选方案^([1]).国外Ⅲ期临床研究证实,免疫联合方案在客观反应率(objective response rate,ORR)、无进展生存时间(progression-free survival,PFS)和总生存(overall survival,OS)上要远远优于单纯靶向治疗^([2~6]).

关键词：晚期肾癌联合方案无进展生存时间转移性肾细胞癌靶向治疗靶向药物 Ⅲ期临床研究药物治疗

基线TPOAb和(或)TgAb阳性与恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗后发生甲状腺免疫相关不良反应的关系

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中华医学杂志 2024年第12期104卷 963-969页

作者：高雅叶婷武凌鸽徐燕王湘程歆琦张越伦王颖轶范欣荣赵海涛刘赫柴晓峰张力王孟昭李乃适连小兰中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京100730 新疆医科大学第四附属医院内分泌科，乌鲁木齐830061 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院检验科，北京100730 中国医学科学院北京协和医院医学科学研究中心，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肝脏外科，北京100730

目的探究抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性与恶性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)后发生甲状腺免疫相关不良反应(irAEs)的关系。方法病例对照研究。回顾性纳入2017年1月至2023年4月在北京协和医院... 详细信息

目的探究抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性与恶性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)后发生甲状腺免疫相关不良反应(irAEs)的关系。方法病例对照研究。回顾性纳入2017年1月至2023年4月在北京协和医院接受ICIs治疗并行甲状腺功能评估的恶性肿瘤患者,共116例,男77例,女39例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]63.0(55.0,70.0)岁。根据ICIs治疗后是否发生甲状腺irAEs分为甲状腺功能正常组(n=58)和甲状腺irAEs组(n=58),评估临床特征及基线甲状腺自身抗体与恶性肿瘤患者ICIs治疗后发生甲状腺irAEs的关系。采用单因素分析筛选有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归模型,分析接受ICIs治疗的恶性肿瘤患者发生甲状腺irAEs的危险因素。结果甲状腺irAEs组中临床甲状腺毒症4例(3.4%)、亚临床甲状腺毒症23例(19.8%)、临床甲状腺功能减退症23例(19.8%)、亚临床甲状腺功能减退症8例(6.9%)。甲状腺irAEs组患者基线甲状腺自身抗体的阳性率高于甲状腺功能正常组,[16/58(27.6%)比3/58(5.2%),P=0.001]。接受至少1个疗程ICIs治疗后,基线甲状腺自身抗体阳性者甲状腺irAEs的发生率为84.2%(16/19),基线甲状腺自身抗体阴性者甲状腺irAEs的发生率为43.3%(42/97)(P=0.001)。单因素logistic回归分析结果显示,性别(OR=2.812,95%CI:1.257~6.293)、基线甲状腺自身抗体阳性(OR=6.984,95%CI:1.909~25.547)、基线TgAb阳性(OR=8.909,95%CI:1.923~41.280)、基线TPOAb阳性(OR=7.304,95%CI:1.555~34.308)是甲状腺irAEs发生的相关因素(均P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示,基线TgAb阳性(OR=7.637,95%CI:1.617~36.072)为甲状腺irAEs发生的危险因素(P=0.01)。结论基线TPOAb和(或)TgAb阳性恶性肿瘤患者甲状腺irAEs的发生率高于TPOAb和TgAb阴性者,基线TgAb阳性者发生甲状腺irAEs的风险升高。

关键词：肿瘤甲状腺免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应抗甲状腺过氧化物酶抗体抗甲状腺球蛋白抗体

免疫联合化疗新辅助治疗在局部晚期可手术切除下咽鳞癌中的疗效及安全性

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2024年第4期59卷 343-349页

作者：王凯张伟桂琳何小慧王静波鲁海珍李德志刘畅郭梓昭徐萌刘绍严王晓雷国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院头颈外科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院护理部北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院PET-CT中心北京100021

目的探究帕博利珠单抗联合化疗方案的免疫新辅助治疗对于局部晚期可手术切除下咽鳞状细胞癌患者的疗效及安全性。方法本研究为一项前瞻性、单臂、单中心临床研究,自2021年4月开放入组,对就诊于中国医学科学院肿瘤医院符合入选标准的患者... 详细信息

目的探究帕博利珠单抗联合化疗方案的免疫新辅助治疗对于局部晚期可手术切除下咽鳞状细胞癌患者的疗效及安全性。方法本研究为一项前瞻性、单臂、单中心临床研究,自2021年4月开放入组,对就诊于中国医学科学院肿瘤医院符合入选标准的患者,行帕博利珠单抗联合顺铂及紫杉醇的新辅助治疗,治疗后接受手术及术后辅助治疗。主要观察终点为术后病理完全缓解(pathologic complete response,pCR),并同时关注患者新辅助后药物不良反应及长期预后等情况。结果截至2023年9月研究共入组完成新辅助治疗并接受手术患者23例,均为男性,年龄49~74岁。其中Ⅲ期患者3例,Ⅳ期患者20例。原发病灶中环后区受累伴有一侧声带固定的12例,区域淋巴结转移分类为N2期者20例。新辅助治疗两周期方案18例,三周期方案5例。术后pCR率为26.1%(6/23),无药物不良反应造成的手术延误,总体手术留喉率为87.0%(20/23),手术并发症方面,以咽瘘为主,发生率为21.7%(5/23)。中位随访时间为15个月,3例患者出现局部复发。结论帕博利珠单抗联合化疗方案的免疫新辅助治疗在局部晚期可手术切除的下咽鳞状细胞癌中,具有较高的pCR率,且对于手术安全性无显著影响,同时增加了患者喉功能保全率。

关键词：下咽肿瘤癌,鳞状细胞免疫检查点抑制剂新辅助治疗局部晚期

手术患者接受患者自控静脉镇痛期间发生术后恶心呕吐的危险因素分析

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协和医学杂志 2024年第2期15卷 366-374页

作者：吴觉伦田园聂卫华张越伦申乐中国医学科学院北京协和医院麻醉科北京100730 中国医学科学院北京协和医院医学科学研究中心北京100730

目的分析手术患者接受患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)期间发生术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)的危险因素。方法本研究为回顾性队列研究,纳入2023年7月1日—10月31日在北京协和医院接受外科手术且术后接受PCIA的患者。通过电子病历系统获取患者的一般资料、既往史、手术信息、术中用药信息、术后镇痛随访信息。根据接受PCIA期间PONV的发生情况,将患者分为PCIA⁃PONV组和非PCIA⁃PONV组;根据是否发生术后呕吐(postoperative vomiting,POV),将其分为PCIA⁃POV组和非PCIA⁃POV组。采用多因素Logistic回归分析法筛选PCIA⁃PONV和PCIA⁃POV的危险因素。结果共纳入1373例患者,其中PCIA⁃PONV组676例,PCIA⁃PONV的发生率为49.2%;PCIA⁃POV组285例,PCIA⁃POV的发生率为20.8%。多因素Logistic回归分析显示,女性(OR=2.134,95%CI:1.590~2.865,P药物(OR=1.607,95%CI:1.206~2.142,P=0.001)是手术患者接受PCIA期间出现POV的危险因素,而术中未使用肌松拮抗剂(OR=0.393,95%CI:0.237~0.651,P<0.001)则是其保护因素。结论本研究初步揭示了手术患者接受PCIA期间发生PONV的危险因素,完善的术前评估及合理的围术期管理策略对于预防PCIA⁃PONV具有重要意义。

关键词：患者自控静脉镇痛术后恶心呕吐危险因素

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复方利血平氨苯蝶啶在大鼠体内的药动学研究

医药导报 2024年

作者：谢逸菲张雯张森宋俊科杨海光王守宝吕扬杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所.国家药物筛选中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物晶型中心晶型药物研究北京市重点实验室

目的研究复方利血平氨苯蝶啶中硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪及利血平4种有效成分在大鼠体内的药动学。方法SD大鼠随机分为三组，分别单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg-1复方利血平氨苯蝶啶，不同时间点采血后采用高效液相色谱-... 详细信息

目的研究复方利血平氨苯蝶啶中硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪及利血平4种有效成分在大鼠体内的药动学。方法SD大鼠随机分为三组，分别单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg-1复方利血平氨苯蝶啶，不同时间点采血后采用高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）测定硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪、利血平的血药浓度，并通过DAS软件计算药动学参数。结果单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg-1复方利血平氨苯蝶啶后，大鼠血浆中硫酸双肼屈嗪的浓度达峰时间(tmax)分别为1.50、1.33、1.42h，峰浓度(Cmax)分别为12.30、38.31、120.52μg·L-1；氨苯蝶啶的tmax分别为1.33、1.33、1.42h，Cmax分别为20.93、67.36、168.64 μg·L-1；氢氯噻嗪的tmax分别为2.00、2.00、1.75h，Cmax分别为19.89、57.58、160.78 μg·L-1；利血平在大鼠血浆中含量极低，仅在32.4 mg·kg-1给药后1和1.5h检测到微量利血平。结论口服给予大鼠复方利血平氨苯蝶啶后，硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶和氢氯噻嗪能够较快清除，且其口服吸收基本成线性，在线性范围内给药剂量越大，有效成分的吸收越好。

关键词：复方利血平氨苯蝶啶药动学血药浓度高效液相色谱-质谱联用

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

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药学学报 2024年第3期59卷 600-607页

作者：周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅李妍张晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)分别为11.53±0.68和1.56±1.10μmol·L-1,且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞−细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现,化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示,这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

关键词：新型冠状病毒组织蛋白酶L 抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选

石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究

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药学学报 2024年第2期59卷 395-403页

作者：梅钰恒李佳玉宋丹青彭宗根李迎红中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50... 详细信息

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^(-1)和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12(NSP12)亚基,解离常数(KD)值为1.36μmol·L^(-1)。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。

关键词：石蒜碱类衍生物新冠病毒 RNA依赖的RNA聚合酶类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶结构域抗病毒

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罕见病临床样本库的建立与应用

中国科学：生命科学 2024年第6期54卷 1041-1049页

作者：郭丹金晔刘炜达张雅然王安琪张抒扬中国医学科学院&北京协和医学院北京协和医院临床生物样本中心北京100730 中国医学科学院&北京协和医学院北京协和医院医学科学研究中心北京100730 中国医学科学院&北京协和医学院北京协和医院疑难重症及罕见病重点实验室北京100730

罕见病是发病率或患病率极低的一类疾病的总称,因其种类繁杂、诊断困难、治疗手段有限,一直是困扰全球医学界的难题.随着转化医学的飞速发展,近年来各国逐渐在罕见病的研究、诊疗和药物研发方面加大投入,生物样本库在常见病领域已有诸... 详细信息

罕见病是发病率或患病率极低的一类疾病的总称,因其种类繁杂、诊断困难、治疗手段有限,一直是困扰全球医学界的难题.随着转化医学的飞速发展,近年来各国逐渐在罕见病的研究、诊疗和药物研发方面加大投入,生物样本库在常见病领域已有诸多成功的应用,在罕见病领域也发挥着重要作用.罕见病生物样本库将生物样本信息与患者临床信息、多组学数据等进行整合,促进疾病精准表型和发病机制研究,支持开展高水平、大规模的队列研究,加速罕见病新药、新治疗技术研发及疗效评价,支撑从基础研究到临床转化的全链条研究模式.本文通过对临床样本库在罕见病领域的建立与应用进行回顾与展望,旨在促进罕见病样本库标准化、规范化、信息化、多元化和可共享的模式的建立,推动全球范围内的协作和转化应用,这对于罕见病诊疗能力的提升和医学科学的发展具有重要意义.

关键词：罕见病生物样本库标准化信息化转化与共享