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HPV53进化关系分析及B细胞与T细胞抗原表位预测

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协和医学杂志 2024年

作者：蓝锶菡冯敏中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所

目的基于全长序列分析HPV53不同分离株的进化关系，并对代表性分离株病毒蛋白（E1、E2、E4、E6、E7、L1和L2）的理化性质、二级结构和B、T细胞抗原表位进行预测。方法从NCBI数据库获取HPV53全长序列并构建进化树。使用ProtParam分析... 详细信息

目的基于全长序列分析HPV53不同分离株的进化关系，并对代表性分离株病毒蛋白（E1、E2、E4、E6、E7、L1和L2）的理化性质、二级结构和B、T细胞抗原表位进行预测。方法从NCBI数据库获取HPV53全长序列并构建进化树。使用ProtParam分析蛋白理化性质；PSIPRED和SOPMA预测二级结构。利用ABCpred和IEDB分别预测B、T细胞抗原表位；并结合DNASTAR-Protean软件对肽段的柔韧性、亲水性、表面可及性、抗原性评分，以及Vaxijen评分等其他参数进一步筛选潜在优势抗原表位。最后对潜在优势抗原表位与13个其他高危型HPV的同源性进行分析。结果来自不同国家地区的48个HPV53分离株可被分为A、B、C三个主要进化分支。三个分支的代表株病毒的蛋白理化性质相似，二级结构存在部分小差异。B、T细胞抗原表位预测和筛选后，得到6个B细胞潜在优势抗原表位和9个T细胞潜在优势抗原表位。经同源性分析后发现，E4和E6区域的B细胞抗原表位TTPIRPPPPPRPWAPT和CYRCQHPLTPEEKQLH，以及L2区域的T细胞抗原表位SGVHSYEEIPMQ与HPV56具有较高的同源性（均>90%）。结论通过生物信息学方法分析和预测发现HPV53的病毒蛋白中含有B、T细胞抗原表位，为HPV53相关多肽形式的疫苗和抗体药物开发提供理论依据。

关键词：人乳头瘤病毒53型进化分析 B细胞 T细胞抗原表位预测

发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒疫苗的研究进展

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病毒学报 2024年

作者：梁冰岩李倩倩刘晓娟张小龙李智华中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所

发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV）是一种新发的蜱传病毒，其感染可引起发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS），临床表现以发... 详细信息

发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV）是一种新发的蜱传病毒，其感染可引起发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS），临床表现以发热伴血小板减少为主要特征，少数患者病情较重且发展迅速，可因多脏器功能衰竭而死亡。目前，针对SFTSV感染的治疗方案大多是症状支持性治疗。尽管近年来研究人员在灭活疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、重组病毒载体疫苗、蛋白质亚基疫苗的研究中取得了突破性进展，但尚无上市疫苗。此外，动物模型建立也面临诸多问题，具有一定局限性。本文对SFTSV疫苗以及疫苗评价动物模型的国内外研究进行综述。

关键词：发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒疫苗动物模型

N^(6)-腺苷甲基化修饰及其对LINE-1的调控机制

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遗传 2024年第3期46卷 209-218页

作者：张傲岑山李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)是现今在人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子,其转座会引起细胞基因组结构和功能的改变,是导致多种严重疾病的重要因素。在转座过程中,LINE-1 mRNA是转座中间体的核心,宿主细... 详细信息

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)是现今在人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子,其转座会引起细胞基因组结构和功能的改变,是导致多种严重疾病的重要因素。在转座过程中,LINE-1 mRNA是转座中间体的核心,宿主细胞对其进行相关修饰直接影响转座。N^(6)-腺苷甲基化修饰(m^(6)A)是真核细胞RNA上最丰富且动态可逆的表观遗传修饰。目前发现m^(6)A修饰也存在于LINE-1 mRNA上,参与LINE-1整个生命周期的调控,影响其转座和基因组中LINE-1相邻基因的表达,进而影响基因组稳定性、细胞自我更新与分化潜能,在人类发育和疾病中具有重要作用。本文介绍了LINE-1 m^(6)A修饰的位置、功能以及相关机制,并总结了LINE-1的m^(6)A修饰对其转座调控的研究进展,以期为相关疾病发生发展的机制研究和治疗提供新的思路。

关键词： m^(6)A修饰逆转录转座子 LINE-1 基因组基因组稳定性

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中国不同民族永生细胞库的建立和应用

中国科学：生命科学 2024年第6期54卷 987-1001页

作者：杨昭庆黄小琴孙浩边成林克勤褚嘉祐中国医学科学院&北京协和医学院医学生物学研究所昆明650118

人类遗传资源具有重要的生命科学和医学研究及应用价值,国际不同民族群体遗传多样性研究具有重要意义,中国不同民族在民族渊源、语言、地理环境、生活习俗乃至生理表型和疾病易感性等方面存在差异,为医学与健康研究提供丰富的遗传资源材... 详细信息

人类遗传资源具有重要的生命科学和医学研究及应用价值,国际不同民族群体遗传多样性研究具有重要意义,中国不同民族在民族渊源、语言、地理环境、生活习俗乃至生理表型和疾病易感性等方面存在差异,为医学与健康研究提供丰富的遗传资源材料.EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)转化的永生化B淋巴细胞为是保存人类遗传资源的一种主要方式“中国不同民族永生细胞库”历时二十多年,已经建成包括49个法定民族,90多个群体,6126人份的永生细胞株的样本库.作为重要的国家战略资源,中国不同民族永生细胞库及其来源的核酸为中国人群遗传结构特征、基因变异、表达和功能等研究和应用提供研究材料,展现在药物发现、疫苗、抗体和干细胞等领域的应用潜力,显著促进中国在人类遗传资源的国际交流与合作,并伴随着高通量测序和基因编辑等先进技术的发展,将为人类生命科学研究和临床转化应用提供更具广阔前景的工具和资源.

关键词：人类遗传资源中国不同民族遗传多样性永生细胞库疾病基因疫苗与药物

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基于蛋白质结构的疫苗理性设计

病毒学报 2024年第3期40卷 618-630页

作者：李子晨李智华王佑春李倩倩中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所昆明650118

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键... 详细信息

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键取代、脯氨酸取代、空腔疏水取代等,并讨论这些方法在人类免疫缺陷病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、新冠病毒、流感病毒及人乳头瘤病毒等病毒疫苗研发中的具体应用。

关键词：疫苗结构疫苗学抗原设计

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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统

靶向大肠埃希菌外膜蛋白的18β-甘草次酸的筛选及抗菌活性评价系统构建

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第5期44卷 390-395页

作者：王星媛李清蓉韩晓晨张续严王哲秦有才储引娣范恩国中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院病原学系北京100005

目的以大肠埃希菌桶状蛋白组装复合物的核心组分BamA和BamD作为靶点,从甘草提取物中进行抗菌活性成分的筛选,以应对日益严峻的抗生素耐药问题。方法使用亲和超滤联合高效液相色谱-质谱(high performance liquid chromatography-mass spe... 详细信息

目的以大肠埃希菌桶状蛋白组装复合物的核心组分BamA和BamD作为靶点,从甘草提取物中进行抗菌活性成分的筛选,以应对日益严峻的抗生素耐药问题。方法使用亲和超滤联合高效液相色谱-质谱(high performance liquid chromatography-mass spectrometry,HPLC-MS)技术,从甘草提取物中筛选能够与BamA和BamD相互作用的化合物。用荧光定量PCR检测化合物处理后大肠埃希菌外膜蛋白bamA和bamD基因表达量的变化,并且利用离体重组系统检测化合物对于β桶状蛋白组装(β-barrel assembly machinery,BAM)复合物整合外膜蛋白功能的影响,最后利用SDS在细菌细胞内的积累情况检测化合物处理过后细菌细胞膜完整性变化。结果生物亲和超滤联合HPLC-MS筛选发现18β-甘草次酸可以与BamD发生相互作用,经18β-甘草次酸处理后,大肠埃希菌bamA基因表达水平升高1.5倍,bamD基因表达水平升高2倍,但是,离体重组系统检测未观察到18β-甘草次酸对BAM复合物的插膜功能具有抑制效果,细胞膜完整性检测实验也未发现18β-甘草次酸对于大肠埃希菌细胞膜的破坏。结论以BamA和BamD蛋白作为靶点,建立了使用亲和超滤联合HPLC-MS进行天然产物筛选的方法。筛选得到18β-甘草次酸能够与BamD相互作用并能够影响大肠埃希菌外膜蛋白的表达,故本研究所建立的筛选和实验流程对于以外膜蛋白为靶点的、其他来源的新型抗菌药物的筛选具有良好的借鉴价值,且本研究也提示在筛选过程中,相关靶点的选择对成功筛选到相应的天然产物至关重要。

关键词： 18β-甘草次酸 β桶状蛋白组装复合物离体重组系统

鸟氨酸拟肽类外排泵抑制剂合成及增效抗生素对抗铜绿假单胞菌活性研究

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药学学报 2024年第6期59卷 1720-1729页

作者：朱喜马西灿张昕彤刘忆霜何宁解云英宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

为解决铜绿假单胞菌(***)对多类抗生素耐药难题,寻找***外排泵抑制剂是一条有效途径。本研究以二肽类外排泵抑制剂PAβN为先导物,通过改变天然氨基酸侧链结构,设计合成15个全新的鸟氨酸拟肽类衍生物,评价了其协同单环β-内酰胺类抗生素... 详细信息

为解决铜绿假单胞菌(***)对多类抗生素耐药难题,寻找***外排泵抑制剂是一条有效途径。本研究以二肽类外排泵抑制剂PAβN为先导物,通过改变天然氨基酸侧链结构,设计合成15个全新的鸟氨酸拟肽类衍生物,评价了其协同单环β-内酰胺类抗生素氨曲南对抗***活性。其中,化合物12b不仅可增强β-内酰胺类抗生素,包括氨曲南、头孢他啶、美罗培南的抗菌活性,还可显著增强大环内酯类抗生素克拉霉素的抗菌作用,显示出广谱的协同增敏作用。此外,化合物12b还具有良好的安全性。初步机制显示,12b直接靶向外排转运体MexB发挥作用。研究结果为发展一类新型的对抗MDR ***的外排泵抑制剂提供了新先导化合物。

关键词：外排泵抑制剂合成铜绿假单胞菌协同活性 MexAB-OprM

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

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药学学报 2024年第3期59卷 600-607页

作者：周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅李妍张晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)分别为11.53±0.68和1.56±1.10μmol·L-1,且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞−细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现,化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示,这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

关键词：新型冠状病毒组织蛋白酶L 抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选