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无创血清学指标联合用于HBV相关AFP阴性PLC诊断的回顾性临床研究

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无创血清学指标联合用于HBV相关AFP阴性PLC诊断的回顾性临床研究

作者：王华中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

目的:原发性肝癌的早期诊断和有效治疗对提高生存率、延缓肿瘤进展和改善预后至关重要。甲胎蛋白(AFP)是目前应用最广的诊断原发性肝癌(PLC)的生物学标志物,但临床中发现甲胎蛋白易受一些非原发性肝癌疾病的影响,对于早期原发性肝癌和... 详细信息

目的:原发性肝癌的早期诊断和有效治疗对提高生存率、延缓肿瘤进展和改善预后至关重要。甲胎蛋白(AFP)是目前应用最广的诊断原发性肝癌(PLC)的生物学标志物,但临床中发现甲胎蛋白易受一些非原发性肝癌疾病的影响,对于早期原发性肝癌和小肝癌,其诊断能力较低,并且有30～40%的原发性肝癌患者甲胎蛋白阴性或低于临界值,为了弥补甲胎蛋白的缺点,提高诊断的敏感性和特异度,本研究通过回顾性分析旨在评估AFP、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)联合常见与肝细胞功能相关的实验室指标在HBV相关AFP阴性PLC中的诊断效能,进一步提高HBV相关AFP阴性PLC早期诊断的敏感性,从一定程度弥补AFP诊断能力不足,有效克服单个标志物准确度较低的缺点。方法:回顾性分析了2013年1月至2021年1月我院感染科慢性乙型肝炎(HBV)相关原发性肝癌的发病情况,符合纳入标准的初发HBV相关PLC患者共609例,采用描述性统计分析。同时,回顾性分析了2013年1月至2021年1月我院感染科住院病房收治的393例HBV相关AFP阴性患者,根据病理或肝脏核磁共振是否为诊断为原发性肝癌进行分组,分别为HBV相关AFP阴性原发性肝癌组、HBV相关AFP阴性非肝癌组。采集这些患者的性别、年龄、乙肝病史时间、抗病毒情况、抗病毒药物、HBV DNA、HBe Ag、合并肝硬化、乙肝家族史、肝癌家族史、饮酒史、吸烟史、AFPL3、Fib-4(AST、ALT、血小板)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、前白蛋白、D二聚体、纤维蛋白原、总胆汁酸等指标以及确诊原发性肝癌时的病理或影像学资料。使用SPSS 23.0进行单因素、多因素二元logistic回归分析,P值小于0.05,认为差异有统计学意义,Med Calc软件绘制受试者工作曲线,并计算曲线下面积。结果:1、HBV相关原发性肝癌的临床流行病学调查中发现84.9%的原发性肝癌患者存在肝硬化,31.7%的原发性肝癌患者HBV DNA阳性,原发性肝癌患者中HBe Ag阳性患者占33.5%。同时,调查发现只有63.4%原发性肝癌患者血清AFP水平升高(>20ng/m L),有36.6%的原发性肝癌患者血清AFP阴性。2、根据是否发生肝癌进行分组,经单因素logistic回归分析显示:年龄、性别、AFP-L3、γ-GGT、合并肝硬化、前白蛋白、ALP、纤维蛋白原在两组间的差异存在统计学意义,进一步将以上HBV相关AFP阴性原发性肝癌的可能影响因素纳入回归方程。结果发现:AFP-L3(OR=35.773,95%CI 7.626-167.811,P<0.05),年龄(OR=1.029,95%CI 1.005-1.053,P<0.05),合并肝硬化(OR=3.799,95%CI 1.994-7.236,P<0.05),γ-GGT(OR=1.004,95%CI 1.001-1.007,P<0.05),纤维蛋白原(OR=1.478,95%CI 1.194-1.830,P<0.05),ALP(OR=0.996,95%CI 0.993-1.000,P<0.05),前白蛋白(OR=0.995,95%CI 0.991-1.000,P<0.05)仍是与HBV相关AFP阴性PLC发生密切相关的重要指标。HBV相关AFP阴性PLC诊断结果与AFP-L3、年龄、γ谷氨酰转肽酶、合并肝硬化、纤维蛋白原呈正相关,即AFP-L3、γ谷氨酰转肽酶、纤维蛋白原值越高、有肝硬化,年龄越大患者发生HBV相关AFP阴性原发性肝癌的可能性越大。AFP-L3联合年龄、合并肝硬化、纤维蛋白原、γ-GGT、ALP、前白蛋白等影响因素构建的联合诊断模型,曲线下面积AUC值为0.800(95%CI=0.757-0.839),P小于0.001,在约登指数为0.4485时,其敏感性为60.74%,特异性为84.11%。高于AFP-L3单独诊断和临床指标联合的诊断价值。结论:1、有近40%的HBV相关原发性肝癌患者AFP为阴性。绝大部分HBV相关原发性肝癌患者存在肝硬化。2、年龄、AFP-L3、γ-GGT、合并肝硬化、纤维蛋白原、ALP、前白蛋白是HBV相关AFP阴性PLC的影响因素。AFP-L3联合年龄、γ-GGT、合并肝硬化、纤维蛋白原、ALP、前白蛋白等影响因素构建的诊断模型具有较好的诊断效能,为HBV相关AFP阴性PLC的诊断提供一定参考价值。

关键词：甲胎蛋白阴性原发性肝癌甲胎蛋白甲胎蛋白异质体筛查和诊断诊断模型

基于生物信息学分析的细胞周期相关基因CTSV鉴定、机制探索及临床...

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作者：张文中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全世界病死率第三的恶性肿瘤,其异质性高、预后极差,大多数患者检出时已发展为肿瘤晚期。对于早期肝癌患者,肝切除术仍是目前最有效的手段,然而术后五年复发率却高达70%。对于中... 详细信息

研究背景及目的肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全世界病死率第三的恶性肿瘤,其异质性高、预后极差,大多数患者检出时已发展为肿瘤晚期。对于早期肝癌患者,肝切除术仍是目前最有效的手段,然而术后五年复发率却高达70%。对于中晚期肝癌患者,治疗后一年内也多出现复发、转移或耐药现象。因此如何提高肝癌治疗的有效率并减少不良事件的发生是目前肝癌治疗中亟待解决的难题。持续的增殖信号是肿瘤恶性特征之一。细胞的增殖、生长和分裂过程主要通过细胞周期来调节,其由几个连续阶段组成:G0/G1、S、G2和M期。细胞周期进程主要受细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶调控。因此,本研究拟通过生物信息学分析,基于细胞周期相关基因整体表达趋势,评估肿瘤增殖信号的活跃状态,探索出与肿瘤增殖活跃和肝癌预后相关的特定基因,并进一步验证其在肝癌中的表达水平和功能。组织蛋白酶Ⅴ(（CathepsinsⅤ,CTSV）是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,主要表达于胸腺和皮肤。最近的研究表明,CTSV在多种癌症中高表达,如结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌和膀胱癌。目前关于CTSV在肝癌中的生物学作用未见报道。研究方法检索公共数据库中的肝癌基因组学数据集TCGA-LIHC,纳入74条细胞周期相关通路、2089个细胞周期相关基因,定义为细胞周期相关基因集。使用单样本基因集富集分析法评估2089个细胞周期相关基因的整体表达趋势,命名为细胞周期评分(（Cell Cycle Score,CCS）。比较细胞周期评分和肝癌患者病理特征及预后的相关性,评估细胞周期评分的临床价值。比较细胞周期高评分组和低评分组,得到细胞周期评分相关的差异基因集,对差异基因集进行富集分析,使用LASSO回归鉴定出和肝癌预后相关的关键基因CTSV。采用GSEA法探索CTSV相关生物学功能。使用慢病毒构建CTSV稳定敲低的肝癌细胞系,通过EDU、CCK8、皮下荷瘤等实验检测CTSV在体内外促进细胞增殖的作用。利用流式实验检测细胞周期各阶段比例,Western Blot实验检测调控G1/S期转换的细胞周期蛋白E（Cyclin E）和细胞周期蛋白依赖性激酶2（Cyclin-dependent Kinases,C DK2）的表达水平。分析公共数据库中CTSV低表达组和高表达组差异基因、CTSV敲低肝癌细胞转录组测序结果,探讨CTSV调控Cyclin E/CDK2的潜在下游通路。分析公众数据库样本研究CTSV对肝癌免疫微环境和免疫细胞浸润的影响。利用组化染色检测肝癌样本中CTSV和巨噬细胞标志物CD68的表达水平,分析CTSV表达高低组中巨噬细胞的浸润情况。分析TCGA-LIHC队列、海军军医大学第三附属医院肝癌病人队列,检测CTSV表达量和肝癌患者病理特征及预后的相关性。收集术后接受靶向治疗的肝癌队列,验证CTSV对靶向药物敏感性的相关性。通过公共数据库分析CTSV在泛癌中的表达情况及和病人预后的相关性。研究结果本研究定义了一个包含2089个基因的细胞周期基因集,构建了细胞周期评分,反映了细胞周期相关基因整体表达趋势。肝癌病灶中细胞周期评分高,且和更差的组织学分级、病理学分期和TNM分期等肝癌不良病理特征显著相关。高细胞周期评分的病人表现出更差的总生存期,并可准确预测病人生存预后。高细胞周期评分组和低细胞周期评分组差异基因集富集于细胞增殖的相关通路。LASSO-COX回归鉴定出CTSV是此评分中和细胞周期相关的新基因。GSEA分析提示CTSV高表达集中于细胞增殖途径,包括E2F靶点、G2M检查点,并和细胞周期密切相关。采用慢病毒成功构建CTSV低表达的肝癌细胞系,CCK8实验表明CTSV低表达抑制肝癌细胞增殖,EDU实验表明CTSV低表达抑制肝癌细胞DNA复制。流式细胞仪检测表明CTSV低表达可诱导细胞周期G1期阻滞。Western Blot实验发现CTSV低表达下调Cyclin E和CDK2表达。KEGG通路富集分析表明CTSV下游基因在PI3K/AKT通路上富集,Western Blot证明CTSV低表达后PI3K/AKT通路活性下降,表明抑制CTSV可能通过PI3K/AKT通路下调Cyclin E和CDK2表达,诱导细胞周期阻滞于G1期,遏制肝癌进展。CIBERSORT算法显示,共有9种免疫细胞与CTSV表达显著相关。巨噬细胞M0、Treg细胞、滤泡辅助性细胞、记忆B细胞和活化的记忆CD4+T细胞等5种免疫浸润细胞与CTSV表达呈正相关,巨噬细胞M1/2、静息肥大细胞、γ-δ-T细胞等4类免疫浸润细胞与CTSV表达呈负相关。TIMER算法显示CTSV表达和CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及树突状细胞六种免疫浸润细胞相

关键词：细胞周期 CTSV 肿瘤微环境肝癌预后

预测胰腺癌新辅助治疗患者预后的新型分期系统的构建和验证

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预测胰腺癌新辅助治疗患者预后的新型分期系统的构建和验证

作者：朱凌宇中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:胰腺癌是恶性程度最高的消化系统实体肿瘤之一,最新的癌症数据统计显示,2024年该疾病在全球范围内的预计死亡率分别位列男性中的第四位和女性中的第三位。根治性手术切除是唯一提供潜在治愈可能的手段,但胰腺癌隐匿发生... 详细信息

研究背景及目的:胰腺癌是恶性程度最高的消化系统实体肿瘤之一,最新的癌症数据统计显示,2024年该疾病在全球范围内的预计死亡率分别位列男性中的第四位和女性中的第三位。根治性手术切除是唯一提供潜在治愈可能的手段,但胰腺癌隐匿发生和快速进展的肿瘤生物学特性使得仅约20%的患者在初次诊断时疾病处于可切除状态。因此,胰腺癌的长期预后改善缓慢,总体五年生存率仍不足13%。近年来,新辅助治疗的出现带来了革命性的突破,部分化疗响应良好的患者成功实现了肿瘤降期和转化手术切除,平均中位生存期延长12-18个月。依据侵袭特性不同,美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)使用原发肿瘤大小/范围(T)、淋巴结状态(N)和转移情况(M)对胰腺癌进行病理分期评估以规范临床治疗。然而,TNM分期系统是基于直接手术人群设计的,其对新辅助治疗患者的预后分层能力有限,最近更新的AJCC八版分期手册也并未针对这一点进行改进和优化。本研究的目的是在AJCC八版分期的基础上构建一种兼容新辅助治疗患者预后预测(NATCP)的新型分期系统,可以同时适用于直接手术人群和新辅助治疗人群的预后分层,并在监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中进行了外部验证。材料与方法:回顾性收集2012-2021年间在海军军医大学第一附属医院肝胆胰脾外科病理诊断为胰腺导管腺癌(PDAC)并接受根治性手术切除的患者的临床病理信息,建立长海-新辅助治疗(NAT)队列和长海-直接手术(UFS)队列。采用单因素和多因素COX风险回归分析筛选出与预后相关的独立危险病理学因素,基于Kaplan-Meier生存曲线和生存时间泳道图构建NATCP分期系统。通过Bootsrtap方法校准该分期系统,使用受试者工作特征(ROC)曲线比较其与AJCC八版分期系统的预后分层效能。在SEER数据库中提取相应队列进行独立外部验证。结果:第一部分:长海-NAT队列纳入患者146例,长海-UFS队列纳入患者1771例,作为构建队列。两组队列在性别(p=0.813)、体质量指数[BMI(p=0.195)]、肿瘤位置(p=0.449)、手术方式(p=0.288)、N分期(p=0.085)、肿瘤分化(p=0.785)、AJCC分期(p=0.257)和R0切除率(p=0.088)方面差异无统计学意义。长海-NAT队列的年龄(61 vs.65岁,p新辅助治疗后生存的独立危险因素。通过生存时间泳道图发现T3期和T4期肿瘤的预后差异无统计学意义,因此将T2、T3、T4分期合并,在原有AJCC分期基础上纳入肿瘤分化(G1:中高分化;G2:低未分化),构建NATCP分期系统。长海-NAT队列的NATCP-ⅠA、-ⅠB、-Ⅱ、-Ⅲ分期的m OS分别为未达到、31.7m、25.0m和15.8m(p第三部分:SEER-NAT队列纳入患者1139例,SEER-UFS队列纳入患者13473例,作为验证队列。SEER-NAT队列的NATCP-ⅠA、-ⅠB、-Ⅱ、-Ⅲ分期的m OS分别为61.0m、36.0m、26.0m和19.0m(p新辅助治疗队列中,NATCP分期系统都表现出了比AJCC八版分期系统更好的预后分层能力。这一改

关键词：胰腺癌分期预后新辅助治疗直接手术肿瘤分化

维持性血液透析患者益处发现促进方案的实证研究

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维持性血液透析患者益处发现促进方案的实证研究

作者：李永琦中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究目的本研究以课题组前期构建的《基于PERMA心盛模型的血液透析患者益处发现促进方案》为基础,借鉴实施科学理念,基于i-PARIHS框架分析方案应用于临床实践的障碍及促进因素,对方案进行优化调整,并将其应用于临床实践,基于RE-AIM框架... 详细信息

研究目的本研究以课题组前期构建的《基于PERMA心盛模型的血液透析患者益处发现促进方案》为基础,借鉴实施科学理念,基于i-PARIHS框架分析方案应用于临床实践的障碍及促进因素,对方案进行优化调整,并将其应用于临床实践,基于RE-AIM框架探究促进方案对维持性血液透析患者的益处发现及相关心理指标的作用效果,并评价实施过程,旨在改善MHD患者心理健康状况,提高远期生存质量,并为方案进一步的实施推广提供证据。研究方法研究一:基于i-PARIHS框架的维持性血液透析患者益处发现促进方案的优化采用描述性质性研究方法,对利益相关者进行半结构化访谈,基于i-PARIHS框架,从变革、接受者和组织环境3个层面评估并分析维持性血液透析患者益处发现促进方案应用于临床实践的障碍及促进因素,根据研究结果结合文献回顾优化形成《维持性血液透析患者益处发现促进方案(第一版)》。研究二:基于专家小组会议的维持性血液透析患者益处发现促进方案的论证采用专家小组会议法,根据研究目的编制专家小组会议问卷,邀请血液透析、护理心理学、应用心理学等领域的专家对方案科学性、可行性进行论证,收集专家提出的意见与建议,对方案进一步优化修改,形成《维持性血液透析患者益处发现促进方案(第二版)》。研究三:维持性血液透析患者益处发现促进方案的预实验于2023年9月-2023年10月选取上海某三甲医院血透室维持性血液透析患者作为研究对象,开展预实验验证方案的可行性、可操作性、可接受性,在干预中随时记录发现的问题,并在每次干预后通过小组会议进行总结分析,采用头脑风暴法提出相应解决对策,根据预实验情况制定并完善维持性血液透析患者益处发现促进方案细则。研究四:维持性血液透析患者益处发现促进方案的实证研究采用类实验研究方法,通过便利抽样,于2023年12月-2024年1月选取52名上海某三甲医院血透室维持性血液透析患者为研究对象,将周单日接受治疗的患者纳为干预组,周双日接受治疗的患者纳为对照组。对照组患者接受血液透析常规护理,干预组在此基础上实施益处发现促进方案。基于RE-AIM框架对方案实施过程及结局指标进行评价,在干预前、干预后、干预后1个月使用益处发现量表、PERMA心盛量表、肾脏病与生活质量量表等工具进行数据收集。通过t检验、重复测量方差分析等方法进行数据分析。结果研究一:基于i-PARIHS框架的维持性血液透析患者益处发现促进方案的优化共访谈利益相关者21人,从变革层面、变革接受者层面、组织环境层面分析出方案应用于临床实践的障碍因素11条、促进因素9条。针对障碍因素,经小组讨论及头脑风暴等方法,拟定应对策略。根据研究结果结合文献回顾优化形成《维持性血液透析患者益处发现促进方案(第一版)》。研究二:基于专家小组会议的维持性血液透析患者益处发现促进方案的论证共邀请6名专家参加小组会议,在两轮专家咨询会议中,方案各条目的重要性、可行性评分均>4.00,变异系数均三:维持性血液透析患者益处发现促进方案的预实验共纳入维持性血液透析患者6名,进行4周共8次干预,患者及科室医护人员对方案实施可行性、可接受性表示认同,根据预实验具体实施过程总结问题,提出相应对策8条,内容涵盖干预前的准备、干预措施之间的衔接、干预形式的优化等。根据预实验研究结果制定并完善维持性血液透析患者益处发现促进方案细则,明确并细化干预人员配置、实施流程、所需材料、引导语、具体干预措施及所需时间等。研究四:维持性血液透析患者益处发现促进方案的实证研究共纳入维持性血液透析患者52名,干预组与对照组各26名,研究结果显示,两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。效果评价:(1)益处发现:重复测量方差分析结果显示,组间效应F=4.603,P=0.0370.05,时间对PERMA心盛的影

关键词：维持性血液透析益处发现 i-PARIHS框架 RE-AIM框架积极心理学团体心理干预

新型食管细胞富集器联合人工智能在食管早癌及癌前病变内镜黏膜下剥离术后复发监测的应用研究

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新型食管细胞富集器联合人工智能在食管早癌及癌前病变内镜黏膜下...

作者：邓颖中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

第一部分新型食管细胞富集器联合人工智能用于食管早癌及癌前病变内镜黏膜下剥离术后复发监测的可行性研究研究目的:研究显示,早期食管癌患者在接受内镜下粘膜下剥离(endoscopic submucosal dissection,ESD)术后复发率可达4%,而异时癌... 详细信息

第一部分新型食管细胞富集器联合人工智能用于食管早癌及癌前病变内镜黏膜下剥离术后复发监测的可行性研究研究目的:研究显示,早期食管癌患者在接受内镜下粘膜下剥离(endoscopic submucosal dissection,ESD)术后复发率可达4%,而异时癌发生率可达14.9%。虽然目前有关食管癌术后随访策略尚无统一标准,但各国指南均认可患者ESD术后需定期胃镜随访。由于胃镜的有创性、成本及可获得性,频繁随访可能导致患者主观随访积极性下降。因此,寻找与胃镜诊断性能相当且更安全、经济、舒适的随访手段,对规范化食管癌的术后诊疗及保障人民的健康安全具有重大意义。综上,本研究目的为证实新型细胞富集器联合人工智能用于食管早癌及癌前病变ESD术后复发监测的可行性与安全性。研究方法:研究纳入上海长海医院等9家中心2015年1月至2023年12月接受ESD术治疗的患者,患者术后病理需确诊为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)或上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)。研究的主要终点是新型细胞富集器对上述患者复发监测的准确性。次要终点包括:安全性、舒适度、不良事件发生率等。研究结果:研究最终纳入104例受试者,所有受试者在随访过程中先后接受新型食管细胞富集器检查及胃镜检查。其中男性受试者81例,女性受试者23例。其中术后病理为食管鳞癌者56例(53.8%),高级别瘤变者45例(43.2%),低级别瘤变者3例(2.8%)。所有受试者的平均年龄为(66.15±7.14)岁。上述受试者的食管病灶分布情况如下:食管上段11例(10.5%)、食管中段45例(43.2%)、食管下段17例(16.3%)、混合病变31例(29.8%)。超过半数的患者既往存在食管癌相关危险因素(吸烟史、饮酒史、合并症)。研究表明,新型食管细胞富集器联合完全人工智能系统诊断食管高级别病变的敏感性为100%(95%CI,48.0～100.0),特异性为89.90%(95%CI,82.2～95.0),准确率为90.38%,阳性预测值为33.33%,阴性预测值为100%。同样的,当纳入细胞异常计数作为细胞学诊断标准之一时,基于ROC分析得出异常细胞计数的最佳临界值标准为“>23”(即23个以上的异常细胞判定为阳性结果),当细胞学诊断分级或异常细胞计数中任一项为阳性均定义为细胞学阳性时,新型食管细胞富集器联合完全人工智能系统诊断食管高级别病变的敏感性为100%(95%CI,48.0～100.0),特异性下降至68.69%(95%CI,58.6～77.6),准确率下降至70.19%,阳性预测值为33.33%,阴性预测值为100%。此外,研究过程中98.07%的受试者在细胞学采样过程中未感到不适。研究结论:新型细胞富集器联合人工智能用于食管早癌及癌前病变ESD术后复发监测是有效且安全的。第二部分两种人工智能诊断模式在食管早癌及癌前病变内镜黏膜下剥离术后患者细胞学诊断对比研究研究目的:比较两种细胞学诊断模式(完全人工智能模式与人工智能-病理医师模式)在食管癌及癌前病变患者ESD术后复发监测的诊断效能差异。研究方法:研究纳入上海长海医院等9家中心2015年1月至2023年12月接受ESD治疗的患者,患者术后病理需确诊为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)或上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)。研究的主要终点是两种人工智能诊断模式的诊断效能差异。研究结果:数据显示,新型食管细胞富集器联合人工智能-病理医师系统诊断食管高级别病变的敏感性为100%(95%CI,48.0～100.0),特异性为42.42%(95%CI,32.5～52.8),准确率为45.19%,阳性预测值为8.06%,阴性预测值为100%。同样地,当纳入细胞异常计数作为细胞学诊断标准之一时,基于ROC分析得出异常细胞计数的最佳临界值标准为“>45”(即45个以上的异常细胞判定为阳性结果),当细胞学诊断分级或异常细胞计数中任一项为阳性均定义为细胞学阳性时,新型食管细胞富集器联合完全人工智能系统诊断食管高级别病变的敏感性为100%(95%CI,48.0～100.0),特异性为42.42%(95%CI,32.5～52.8),准确率为45.19%,阳性预测值为8.06%,阴性预测值为100%。当目标病变定义为食管高级别病变时,针对细胞学诊断分级,完全人工智能模式与人工智能-病理医师诊断模式灵敏度差异无统计学意义(P>0.05),而完全人工智能模式特异度要优于人工智能-病理医师模式,并且有统计学意义(P<0.05)。而针对细胞诊断学分级或异常细

关键词：食管鳞癌高级别上皮内瘤变低级别上皮内瘤变内镜黏膜下剥离术新型食管细胞富集器人工智能胃镜复发监测危险因素细胞学诊断人工智能病理医师食管癌高级别上皮内瘤变低级别上皮内瘤变内镜黏膜下剥离术

中医证型与结直肠癌术后近期并发症相关性研究及经皮穴位电刺激治...

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作者：牧慧中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球第3大常见癌症,占全球癌症相关死亡的第2位。目前,CRC治疗方法以根治性切除手术为主,并辅以放疗、化疗、免疫治疗和中医治疗。然而,由于手术会改变体内生理平衡和导致局部组织损伤,术后... 详细信息

研究背景结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球第3大常见癌症,占全球癌症相关死亡的第2位。目前,CRC治疗方法以根治性切除手术为主,并辅以放疗、化疗、免疫治疗和中医治疗。然而,由于手术会改变体内生理平衡和导致局部组织损伤,术后患者常常出现一些并发症,影响患者生存期和生存质量。因此,深入探究与CRC患者术后并发症发生相关的因素以及预测因子,从而早期采取针对性的防治措施,对改善患者预后至关重要。患者体内的炎症反应水平与术后并发症有紧密的关联,术后免疫抑制可引起术后并发症增加,淋巴细胞和细胞因子水平和功能降低导致细胞防御能力减弱。“证”不仅是中医诊疗疾病依据,也是判断疾病预后的指标。观察患者证型的演变,可以针对性地采取干预措施,对于改善患者预后具有重要意义。经皮穴位电刺激(Transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS)是在针灸基础上发展而成的一种无创治疗方法,不仅继承了针灸的作用,而且通过电流刺激的方式,增强了治疗效果,具有免疫调节、减轻炎性反应和神经性疼痛等作用。鉴于目前尚未见关于中医证型特征、系统性炎症与CRC患者术后近期并发症之间关系的报导,因此拟开展相关研究,以探索中医在预测和减少CRC患者术后并发症中的作用。研究目的通过分析患者中医证型、炎症反应指标及肿瘤病理因素与CRC患者术后近期并发症的相关性,观察TEAS降低CRC患者术后近期并发症发生率的疗效,探索中医在预测和减少CRC患者术后并发症中的作用。研究方法第一部分:选取2023年2月至2023年4月期间在海军军医大学第一附属医院肛肠外科收治行根治性手术治疗的CRC患者,所有患者手术方式均为开腹肠癌根治术,术后病理证实为恶性肿瘤。记录患者临床症状、CEA、CA199、血清白蛋白、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数及患者病理类型,计算炎症反应标志物的比值:系统免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index,SII)、预后营养指数(Prognostic nutritional index,PNI)、中性粒细胞计数-淋巴细胞计数比率(Neutrophil to lymphocyte count ratio,NLR)、血小板计数-淋巴细胞计数比率(Platelet to lymphocyte count ratio,PLR),随访患者术后30天内是否发生术后并发症。分析CRC患者的中医证型、炎症相关指标、病理类型与术后近期并发症的相关性。第二部分:设计前瞻性随机对照临床试验,选取2023年4月至2024年2月期间在海军军医大学第一附属医院肛肠外科收治行根治性手术治疗的CRC患者,按照随机数字表分配进入常规治疗对照组或TEAS治疗组。比较两组术后炎症指标和术后近期并发症情况,评价TEAS对CRC根治术后患者围手术期康复的临床价值。研究结果(1)CRC患者术前中医证型分布频数为湿热蕴毒证>脾肾阳虚证>脾虚气滞证>肝肾阴虚证>气血两虚证,术后中医证型分布频数为脾虚气滞证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证>湿热蕴毒证>气血两虚证,CRC患者术前多表现为湿热蕴毒证,术后多表现为脾虚气滞证。(2)206例患者中有40例(19.41%)患者发生术后近期并发症,包括吻合口漏(3例,7.50%)、腹腔感染/盆腔感染(4例,10.00%)、切口感染(6例,15.00%)、术后出血(1例,2.50%)、肠造口相关并发症(6例,15.00%)、肠梗阻(11例,27.50%)、胃瘫(2例,5.00%)、尿路感染/尿潴留/排尿困难(4例,10.00%)、术后肺炎(3例,7.50%)。(3)术前证型为湿热蕴毒证(χ2=15.981,P<0.001)、脾虚气滞证(χ2=32.847,P<0.001)、气血两虚证(χ2=5.625,P=0.018)与术后近期并发症的发生存在相关性。其中脾虚气滞证、气血两虚证的患者术后近期并发症风险因素呈正相关,湿热蕴毒证与术后近期并发症呈负相关。(4)患者合并Ⅱ型糖尿病与术后发生近期并发症具有相关性(χ2=32.29,P<0.001),且是术后近期并发症的独立危险因素。(5)术后第3天SII(u=2111,P<0.001)、PNI(u=2188.50,P=0.001)、NLR(u=1870.50,P<0.001)、PLR(u=2411,P=0.007)与术后发生近期并发症具有相关性,但不是术后近期并发症的独立危险因素。有并发症组SII、NLR、PLR指标低于无并发症组,PNI指标高于无并发症组。(6)常规治疗组60例患者中32例出现术后近期并发症,发生率53.33%;TEAS治疗组62例患者中25例发生术后并发症,

关键词：结直肠癌中医证型术后近期并发症炎症指标脾虚气滞证经皮穴位电刺激细胞因子

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不可切除肝细胞癌靶免治疗模式的回顾性研究

不可切除肝细胞癌靶免治疗模式的回顾性研究

作者：阮铭豪中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

第一部分:单纯靶免治疗与靶免联合TACE治疗对不可切除肝细胞癌的疗效比较目的:经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)与基于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的系统疗法治疗不可切除肝细胞癌(unr... 详细信息

第一部分:单纯靶免治疗与靶免联合TACE治疗对不可切除肝细胞癌的疗效比较目的:经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)与基于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的系统疗法治疗不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma,uHCC)已被分别证明具有良好的疗效。然而,在ICI和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的联合治疗中加入TACE(ICI+TKI+TACE)是否优于ICI+TKI联合治疗仍不清楚。因此,本研究比较了ICI+TKI+TACE三联疗法和ICI+TKI二联疗法对uHCC患者的疗效。方法:本研究回顾性纳入了 2019年1月至2023年3月在东方肝胆外科医院接受ICI+TKI+TACE三联治疗或ICI+TKI二联治疗的uHCC患者。ICI+TKI+TACE组和ICI+TKI组的患者根据基线特征进一步进行倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)。本研究主要研究终点是PSM后患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)。次要结果是总生存率(overall survival,OS)和客观有效率(objective response rate,ORR)。同时还比较了两组进展后生存率(post-progression survival,PPS)以及治疗相关不良事件(treatment-related adverse events,TRAE)。结果:共匹配了 120名患者。ICI+TKI+TACE三联治疗组的中位PFS为8.4个月,而 ICI+TKI 二联治疗组为 6.6 个月(HR 0.72,95%CI 0.48-1.08;p=0.115)。OS 方面也获得了类似的结果(26.9 vs 24.2 个月,HR 0.88,95%CI 0.51-1.52;p=0.670)。三联治疗组的ORR与二联治疗组相当(16.6%对21.6%,p=0.487)。PFS的进一步亚组分析表明,与双联治疗相比,既往未接受局部区域治疗(preLRT)(10.5 vs 3.7个月,HR 0.35[0.16-0.76];p=0.009)、既往未接受治疗(10.5 vs 3.5 个月,HR 0.34[0.14-0.81];p=0.015)或接受仑伐替尼治疗(14.8 vs 6.9 个月,HR 0.52[0.31-0.87];p=0.013)的患者可显著受益于三联治疗。在PFS方面,还检测到治疗与preLRT(p=0.049)或TKIs联合治疗(p=0.005)之间的显著相互作用。PPS的Kaplan-Meier分析显示,ICI+TKI+TACE组较ICI+TKI组的进展后治疗患者的生存率均显著提高。TRAE的发生率在两组之间具有可比性。结论:在ICI+TKI联合治疗中加入TACE并没有显著改善患者的疗效和预后。然而,在特定的uHCC患者中(未接受既往局部治疗者或联合仑伐替尼治疗者),ICI+TKI+TACE三联疗法或可显著改善PFS。第二部分:靶向单药及靶免联合的序贯策略对不可切除肝癌预后影响目的:目前治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的手段越来越多,但基于酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的联合治疗的最佳顺序策略仍不清楚。本研究比较了一线TKI单药治疗与一线TKI+ICI联合治疗后续序贯策略在不可切除HCC中的结果和疗效。方法:本研究回顾性纳入接受TKI(仑伐替尼或索拉非尼)与ICI(抗PD-1/PD-L1单克隆抗体)一线联合治疗或TKI单药一线治疗的患者。评估序贯策略对预后的影响(无进展生存期,progression-free survival,PFS;总生存期 overall survival,OS)以及治疗相关不良事件(treatment-related adverse events,TRAE)。结果:对纳入的413名患者做倾向性匹配分析,80人接受了一线单药TKI治疗,240人接受了一线TKI+ICI联合治疗。一线单药TKI组的中位OS明显长于一线联合治疗组(37.1 vs 24.99 个月,HR 0.66[0.46-0.94];p=0.024)。多因素分析显示,Child-pugh评分、BCLC分期、一线疗法、异常凝血酶原(DCP)和甲胎蛋白(AFP)水平是OS的独立危险因素。在所有用药顺序中,其中

关键词：肝细胞癌免疫检查点抑制剂酪氨酸激酶抑制剂经导管动脉化疗栓塞肝细胞癌免疫检查点抑制剂酪氨酸激酶抑制剂序贯治疗

幽门螺杆菌口腔与胃内感染的相关性及口腔微生态研究

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幽门螺杆菌口腔与胃内感染的相关性及口腔微生态研究

作者：董潇阳中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

1983年,Marshall和Warren在分离慢性胃炎患者的胃黏膜组织时,在显微镜下首次发现了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）,Hp是一种微需氧、螺旋状的革兰氏阴性杆菌,在大多数情况下,Hp对过氧化氢酶、氧化酶和脲酶呈阳性。Hp是引起消化... 详细信息

1983年,Marshall和Warren在分离慢性胃炎患者的胃黏膜组织时,在显微镜下首次发现了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）,Hp是一种微需氧、螺旋状的革兰氏阴性杆菌,在大多数情况下,Hp对过氧化氢酶、氧化酶和脲酶呈阳性。Hp是引起消化系统多种疾病的重要病原体,可引起慢性胃炎,并可发展为严重的胃十二指肠病变,其中包括胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（Mucosa Associated Lymphoid Tissue,MALT）、消化性溃疡、胃癌等。据统计,89%胃癌的发生与Hp感染相关,2022年,国际公共卫生部门正式将Hp列为致癌物。此外,Hp感染也会引起胃肠道外疾病,例如心脑血管疾病和血液系统疾病（如特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血）等。所以,探讨Hp来源以及如何控制传染源已经成为老生常谈的问题。Hp在人体分布情况与其传播途径密切相关,既往研究认为胃是Hp唯一的生存环境,它存在于胃黏膜、胃液、呕吐物、粪便等部位,自从1989年Krajden等人首次在胃炎患者的牙菌斑和唾液中发现并培养出Hp以来,口腔Hp也成为了研究热点。后来众多研究证明,口腔中分离和培养的Hp与胃内Hp在形态学、免疫组化、生化等方面有极高的相似性和基因同源性。因此,近些年越来越多的学者认为口腔是Hp的另一储蓄池,口腔在传播Hp的过程中起到了重要作用。据研究统计,中国约有2.8亿人感染口腔Hp,同时有2.8亿人存在胃内Hp感染复发的情况。Hp是如何在口腔中定植,口腔Hp是否可能作为Hp传染源,以及胃Hp复发与感染口腔Hp是否存在因果关系,感染口腔Hp是否会影响根除Hp的疗效,已然成为近些年Hp研究的热点。本文旨在研究口腔Hp感染与胃Hp感染的相关性,分析口腔Hp感染的危险因素;并基于分子层面探讨口腔微生态与口腔Hp感染的相关性;通过中药抗菌含漱液对口腔Hp的根除作用研究,分析影响口腔Hp根除的危险因素。第一部分:幽门螺杆菌口腔与胃内感染的相关性分析研究研究目的明确不同人群中口腔Hp感染的状况,并探讨口腔Hp感染与胃Hp感染的相关性。研究方法收集2021年7月～2023年4月在上海长海医院消化内科门诊就诊患者266名,共纳入13C尿素呼气试验(13C-urea breath test,13C-UBT)阳性、阴性各133名患者。所有患者均使用幽门螺杆菌唾液测定试剂盒检测法（HPS法）、13C-UBT分别检测口腔、胃Hp感染情况,以明确Hp阳性者口腔Hp感染的状况,并探讨口腔Hp感染与胃Hp感染的相关性。研究结果纳入胃Hp阴性、阳性各133名患者,总体口腔Hp感染率约为38.0%（101/266）;胃Hp阳性、阴性组口腔Hp感染率分别为56.4%（75/133）、19.5%（26/133）(P<0.001);胃Hp阳性组中:初次诊断Hp感染组口腔Hp阳性率为47.9%（34/71）,明显低于多次（≥1次）根除组66.1%（41/62）(P=0.034);胃Hp阳性≥2次根除组的口腔感染率（70.3%）略高于1次根除组（60.0%）(P=0.402)。年龄（OR:0.968,95%CI:0.946-0.990,P=0.005）、无明显不适症状（除外恶心、呕吐、反酸、烧心、腹胀、腹痛、口腔异味、排气多、腹泻、便秘等）(OR:0.342,95%CI:0.171-0.687,P=0.003)是口腔Hp感染的保护因素,Hp根除次数（OR:5.252,95%CI:2.136-12.912,P<0.001）、口腔异味（OR:2.738,95%CI:1.263-5.940,P=0.011）是口腔Hp感染的独立危险因素。口腔异味的患者口腔Hp感染率更高（P=0.041）、多伴有腹痛（P<0.001）和排气多（P=0.032）。研究结论胃Hp阳性组的口腔Hp感染率显著高于胃Hp阴性组;初次根除组口腔Hp阳性率明显低于胃内多次根除组;年龄、无明显不适是口腔Hp感染的保护因素,Hp根除次数、口腔异味是口腔Hp感染的独立危险因素;口腔异味与口腔Hp感染相关。第二部分:幽门螺杆菌感染对口腔微生态的影响研究研究目的本研究旨在基于分子水平探究口腔微生态与Hp感染的相关性,及口腔Hp阴性、口腔Hp阳性、口腔Hp阳性且胃多次根除患者口腔微生态菌群多样性和丰度的差异。研究方法基于第一部分研究中,分别纳入A组（口腔Hp阴性组）20例、B组（口腔Hp阳性组）20例、C组（口腔Hp阳性且胃内多次根除组）20例,对以上患者分别采集唾液行16Sr RNA高通量测序和分析,以探究口腔微生态与Hp感染的相关性,比较不同人群口腔微生态菌群多样性和丰度的差异。研究结果本研究共纳入60例患者,60个唾液样本,口腔微生态测序结果

关键词：幽门螺杆菌口腔幽门螺杆菌感染口腔微生态口腔幽门螺杆菌根除中药含漱液

尿液中外泌体糖蛋白检测在膀胱癌无创诊断中的前瞻性对照研究

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尿液中外泌体糖蛋白检测在膀胱癌无创诊断中的前瞻性对照研究

作者：徐希中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

【背景】作为泌尿系统中常见的恶性肿瘤,膀胱癌根据不同的病理分期分为非肌层浸润性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer,MIBC)。初诊膀胱癌患者中,大约70%为NMIBC,NM... 详细信息

【背景】作为泌尿系统中常见的恶性肿瘤,膀胱癌根据不同的病理分期分为非肌层浸润性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer,MIBC)。初诊膀胱癌患者中,大约70%为NMIBC,NMIBC的5年复发率高达31%-78%,并且17%-45%的病例在5年内可进展为MIBC,给患者和社会带来沉重的经济负担。外泌体作为细胞外囊泡(Extracellular vesicle,EV)的一种,由细胞内生成的多囊泡体与细胞膜融合形成前体,通过出胞的方式分泌至胞外的双膜结构囊泡。外泌体通过携带DNA、RNA、mi RNA、非编码RNA和蛋白质等,实现细胞间生物信息的交换和传递。与正常组织相比,膀胱癌细胞衍生的外泌体所携带的蛋白质存在差异性表达,对膀胱癌的诊断具有潜在价值。通过检测尿液中外泌体糖蛋白成分,并利用生物信息学分析,可以用于诊断膀胱癌。相比尿液脱落细胞学检查,这种方法有着耗时较少、检测标志物种类多、易定量、数据客观等优势。通过这种检测方法,有希望对膀胱癌进行早期诊断。【目的】通过蛋白组学的技术检测膀胱癌患者尿液中外泌体糖蛋白的差异分子,筛选确定膀胱癌诊断标志物,并得出敏感性和特异性。【材料与方法】1.高速离心法进行外泌体分离后,进行一系列的表征检测,包括透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)观察形态、纳米微粒追踪分析(Nanoparticle tracking analysis,NTA)探测粒径大小、蛋白质印迹(Western blot,WB)验证蛋白表达情况。2.选取膀胱癌患者3例和健康对照组3例,质谱技术检测尿液中外泌体来源的蛋白种类和浓度,使用外泌体标志性蛋白质中的FLOT1、FLOT2等Marker进行鉴定。将3例膀胱癌患者尿液中鉴定到的外泌体蛋白质进行汇总后,与外泌体数据库Exocarta进行比对分析。3.选取5例膀胱癌血尿患者,新鲜尿液于4℃,2000rpm,5min离心4次,每次离心完成后尿沉渣涂片镜检(400X)。选取3例膀胱癌血尿患者,选取孔径为5μm的滤膜,对尿液进行过滤,每次过滤完成后尿沉渣涂片镜检(400X)。4.选取1例膀胱癌血尿患者,将尿液等分成3份,分为不处理组、离心组、过滤组,检测蛋白种类和浓度。选取6例膀胱癌血尿患者,分为血尿处理组和不处理组,检测蛋白质种类和数量。5.选取膀胱癌组29人、泌尿系统良性疾病组36人、泌尿系统其他恶性肿瘤组27人、健康对照组21人,质谱法检测尿液中外泌体蛋白分布情况,绘制热图。6.通过质谱技术,以相对量比值大于2或小于1/2分析膀胱癌组与健康对照组相比的差异蛋白,基因本体论(Gene oncology,GO)描绘成分和与进程情况,京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)描绘参与通路情况,绘制差异蛋白间相互作用(Protein-protein interaction,PPI)网络图,筛选出位于核心位置含糖基的差异蛋白补体C1子成分(Complement C1 subcomponent,C1S)、胰蛋白酶间抑制剂重链H2(Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H2,ITIH2)、对氧磷酶1(paraoxonase 1,PON1)、补体C1q子成分亚基A(Complement C1q subcomponent subunit A,C1QA)、角蛋白I型细胞骨架20(Keratin,type I cytoskeletal20,K1C20)分子组合。7.通过WB法,验证差异糖蛋白分子组合在膀胱癌患者及健康对照组各50例中的灵敏度与特异度,描绘出受试者工作特征(Receiver operator characteristic,ROC)曲线。【结果】1.本研究分离的外泌体具有典型的囊泡状结构,直径约100nm,且表达外泌体经典的标志物CD63、TSG101。2.3例膀胱癌与健康对照组外泌体来源蛋白数量和强度明显不同,3例膀胱癌中有907个相同的蛋白,其中773个蛋白在Exocarta数据库中。3.血尿是膀胱癌常见的临床表现,经过4次高速离心或1次5um滤膜过滤后,尿液中红细胞数量明显减少。处理前血尿中检测到的蛋白种类为1518种,离心后为1429种,过滤后为1471种。血尿处理组和不处理组蛋白的种类和数量存在明显差别。4.热图显示膀胱癌、泌尿系统良性疾病组、泌尿系统其他恶性肿瘤组、健康对照组的蛋白来源存在差别。膀胱癌组与健康对

关键词：膀胱癌外泌体糖蛋白血尿生物标志物