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氯菊酯激活小胶质细胞炎症反应致小鼠焦虑样行为的机制研究

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氯菊酯激活小胶质细胞炎症反应致小鼠焦虑样行为的机制研究

作者：张婉莉中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

氯菊酯是常用的卫生杀虫剂,由于长期使用,可在地表水、土壤及灰尘等多种环境中检测到氯菊酯残留,其代谢产物在人体检出率较高。研究显示氯菊酯暴露与神经系统、免疫系统和内分泌系统疾病相关,预防和治疗氯菊酯导致的健康问题需要对其致... 详细信息

氯菊酯是常用的卫生杀虫剂,由于长期使用,可在地表水、土壤及灰尘等多种环境中检测到氯菊酯残留,其代谢产物在人体检出率较高。研究显示氯菊酯暴露与神经系统、免疫系统和内分泌系统疾病相关,预防和治疗氯菊酯导致的健康问题需要对其致病机制深入理解,但目前相关研究还较少。氯菊酯中毒后以神经系统症状出现最为严重,如意识模糊、昏迷、癫痫发作、焦虑、认知功能障碍和慢性疲劳等。氯菊酯安全性研究主要集中于急性毒性及发育毒性等短期大剂量暴露,而现在大多数人主要是通过饮食摄入形成慢性暴露,该途径所引起的神经毒性效应及其机制未见报道。人群研究发现,体内氯菊酯含量与细胞因子异常表达有关,这提示氯菊酯参与炎症发生。炎症可以诱导神经系统病理改变,然而氯菊酯相关的神经炎症调控机制鲜有报道。中枢神经系统的主要免疫效应细胞是小胶质细胞,它能快速响应环境变化,可以通过分泌免疫介质来调控神经炎症,从而对周围神经细胞产生影响。然而小胶质细胞在氯菊酯神经毒性中的作用未见报道,需要进一步研究。本研究通过对小鼠灌胃构建氯菊酯长期暴露动物模型,观察神经行为学和脑组织病理的变化,评估氯菊酯经口暴露诱导的慢性神经毒性效应;在此基础上,探索小胶质细胞在氯菊酯长期暴露导致神经系统病变中可能介导的机制。研究结果可以更好的预测和评估氯菊酯引发的慢性神经毒性的风险,为预防健康危害提供科学依据。第一部分氯菊酯长期暴露对小鼠神经行为的影响和脑组织病理变化目的:评估氯菊酯经口长期暴露对小鼠的神经毒性效应。方法:根据半数致死量的1/100、1/10和1/5,即5 mg/kg、50 mg/kg和100 mg/kg对雄性8周龄C57BL/6小鼠灌胃染毒7周,构建长期染毒的动物模型;观察并记录染毒过程中小鼠的体重、进食量等一般情况。染毒后通过开放旷场、三箱社交、高架十字迷宫、明暗箱实验和转棒实验检测神经行为学表现;通过脑组织脏器指数、苏木精-伊红染色和尼氏染色检测脑组织病理变化。使用转录组测序检测染毒小鼠与对照组小鼠脑组织差异基因表达及富集通路;实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(RT-q PCR)、蛋白免疫印迹(WB)检测脑组织酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运体的基因和蛋白表达;免疫荧光染色检测多巴胺能神经元的存活情况。通过WB和免疫荧光染色检测离子钙结合适配器分子1(Iba1)的表达来评估氯菊酯染毒后小胶质细胞的活化情况。结果:与对照组相比,染毒小鼠体重变化无明显差异,进食量增加,脑组织脏器指数减小。染毒小鼠在开放旷场中央区域活动距离减少,时间缩短;在高架十字迷宫的开放臂和中心区域活动时间减少,在闭臂活动时间增加;在明箱中的活动距离和时间减小,在暗箱中活动时间增加。转录组测序的差异表达基因富集于多巴胺能突触通路。病理结果显示染毒后小鼠多脑区神经元受损,炎症小体出现;脑组织TH和多巴胺转运体表达升高;脑组织Iba1免疫荧光标记的小胶质细胞增加,蛋白表达增强。结论:氯菊酯经口长期暴露诱导小鼠出现焦虑样行为,伴随多巴胺能神经元受损和小胶质细胞被激活。第二部分氯菊酯通过激活小胶质细胞caspase1诱导神经炎症和神经毒性目的:阐明氯菊酯对小胶质细胞的直接效应及其介导的神经毒性机制。方法:以小鼠小胶质细胞BV2和人小胶质细胞HMC3为细胞模型,通过细胞计数试剂(CCK8)初步检测不同氯菊酯染毒剂量和时间对小胶质细胞的存活率。通过流式细胞术检测染毒后小胶质细胞细胞周期和细胞凋亡情况。使用WB和酶联免疫吸附法(ELISA)检测染毒后小胶质细胞和脑组织的炎症蛋白表达。使用Z-YVAD-FMK抑制BV2胱天蛋白酶1(caspase1)表达。构建经氯菊酯染毒的BV2-SH-SY5Y非接触共培养细胞模型,通过CCK8检测抑制/不抑制caspase1后人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞存活率,WB检测SH-SY5Y表达TH的情况。使用WB检测染毒后小胶质细胞和脑组织丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相关蛋白表达。结果:氯菊酯对小胶质细胞存活率的影响呈剂量和时间依赖性降低。氯菊酯诱导BV2细胞凋亡比例增加,HMC3细胞周期于G2/M期阻滞。染毒后BV2和脑组织NLRP3、NLRC4、caspase1的蛋白表达增加,IL-1β和IL-18的表达增加。染毒后HMC3细胞NLRP3和NLRC4表达降低。抑制caspase1后,氯菊酯对BV2的炎症反应减弱,对SHSY5Y细胞存活率的抑制作用减弱,对促SH-SY5Y表达TH的作用减弱。氯菊酯染毒后脑组织p38 MAPK通路和JNK通路被激活,BV2细胞p38 MAPK通路被激活,HMC3细胞p38 MAPK通路和ERK通路被激活。结论:氯菊酯通过激活小胶质细胞caspase1促进炎症发生,从而影响多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶表达,诱导神经毒性。

关键词：氯菊酯焦虑样行为酪氨酸羟化酶小胶质细胞胱天蛋白酶1 炎症

上海市某区慢性肾脏病门诊总费用影响因素分析及负担评价

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上海市某区慢性肾脏病门诊总费用影响因素分析及负担评价

作者：徐炜翔中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

一、研究目的本研究旨在了解掌握上海市某区医疗卫生机构门诊就诊的慢性肾脏病患者的人群基本特征和门诊总费用构成情况,并探究慢性肾脏病门诊总费用的影响因素和负担状况,进而为相关部门合理控制慢性肾脏病门诊总费用的增长,缓解患者... 详细信息

一、研究目的本研究旨在了解掌握上海市某区医疗卫生机构门诊就诊的慢性肾脏病患者的人群基本特征和门诊总费用构成情况,并探究慢性肾脏病门诊总费用的影响因素和负担状况,进而为相关部门合理控制慢性肾脏病门诊总费用的增长,缓解患者家庭和社会的疾病经济负担提供可行性的建议。二、研究方法本研究所分析的数据来源于上海市某区23家医疗卫生机构的医院信息系统,提取主要诊断编码“ICD-10=N18”的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者门诊就诊相关数据信息,其中终末期肾病(end-stage kidney disease,ESKD)患者为主要诊断为尿毒症或慢性肾脏病5期的患者,数据获取年限为:2015年1月1日—2022年12月31日。运用Excel 2019软件对数据进行整理并对患者基本特征和门诊总费用构成情况进行描述性分析;运用SPSS 26.0软件对门诊总费用影响因素进行单因素和多元线性回归分析,本研究的检验水准α=0.05;运用DEA Solver 13.1软件对各项医疗费用的利用效率进行测算,以评价费用的负担状况。三、研究结果1.门诊患者基本特征构成情况:本研究共计纳入181405例慢性肾脏病门诊患者,其中非ESKD患者占比为93.34%,ESKD患者占比为6.66%;非ESKD患者中女性占比为57.32%、男性占比为42.68%,ESKD患者中女性占比为36.98%、男性占比为63.02%;CKD、非ESKD和ESKD患者中参加基本医疗保险的人群占比均大于98%;CKD、非ESKD和ESKD患者中60-89岁的老年人口占比均大于76%;CKD人群、非ESKD人群和ESKD人群中选择在一级医院就诊的患者分别占总就诊人数的61.01%、65.15%和2.98%。2.门诊总费用构成情况:CKD患者和非ESKD患者的治疗费、中成药费、西药费和摄片费是主要构成费用,治疗费和摄片费占比逐年增加、中成药费和西药费占比逐年降低,CKD患者和非ESKD患者的人均门诊总费用、治疗费和摄片费呈上升趋势,人均药费变化幅度较小;ESKD患者的治疗费和西药费是主要构成费用,治疗费占比逐年增加、西药费占比逐年降低,人均门诊总费用和治疗费呈上升趋势,人均药费呈下降趋势。3.门诊总费用影响因素分析:结合单因素和多因素分析结果发现,患者基本特征中医院等级、病情严重程度、年龄、支付方式和性别是CKD患者门诊总费用影响因素;医院等级、年龄、支付方式和性别是非ESKD患者门诊总费用影响因素;支付方式是ESKD患者门诊总费用影响因素。各项医疗费用中对CKD患者总费用影响程度由高到低依次为:药费、辅助诊断费用、治疗费、诊疗费、其他费用、挂号费、手术材料费;对非ESKD患者总费用影响程度由高到低依次为:药费、辅助诊断费用、治疗费、挂号费、诊疗费、手术材料费、其他费用;对ESKD患者总费用影响程度由高到低依次为:治疗费、药费、辅助诊断费用、诊疗费、其他费用。4.门诊总费用负担评价:非ESKD和ESKD患者的门诊总费用、治疗费和辅助诊断费用的利用效率均呈现逐年递减趋势,且辅助诊断费用的利用效率下降幅度相对较大,药费利用效率呈现逐年递增趋势。一级医院就诊的非ESKD患者各项医疗费用的利用效率均呈现逐年递减趋势,且辅助诊断费用的利用效率值降低幅度最大;二级及以上医院就诊的非ESKD患者门诊总费用和辅助诊断费用的利用效率呈现逐年递减趋势,药费的利用效率呈现逐年递增趋势。5.药费负担评价:非ESKD患者的西药费利用效率呈现逐年递增趋势,中药费利用效率呈现逐年递减趋势;ESKD患者的西药费和中药费利用效率均呈现逐年递增趋势,并且西药费利用效率提升的幅度更大。一级医院就诊的非ESKD患者的西药费和中药费利用效率均呈现逐年递减趋势,中药费利用效率下降幅度更大;二级及以上医院就诊的非ESKD患者的西药费和中药费利用效率均呈现逐年递增趋势,西药费利用效率提升的幅度更大。四、研究结论1.在上海市某区医疗卫生机构门诊就诊的CKD患者主要为非终末期的老年患者,其中非ESKD患者中女性较多,而ESKD患者中男性较多;基本医疗保险在CKD门诊患者中的覆盖率较高;该区域慢性肾脏病的分级诊疗制度得到较好的落实。2.2015—2022年,上海市某区门诊就诊的CKD患者、非ESKD患者和ESKD患者的药占比均呈现逐年递减趋势,有效控制了药费的支出,而人均门诊总费用则呈现逐年递增趋势。3.总体上,非终末期、女性、支付方式为基本医疗保险、中年患者以及一级医院就诊的人群所支出的门诊总费用相对较低;药费、治疗费和辅助诊断费用是门诊总费用主要影响因素。4.疾病给患者家庭和社会造成的门诊总费用负担不断加重,降低治疗费和辅助诊断费用是控制门诊总费用

关键词：慢性肾脏病门诊总费用影响因素分析数据包络分析上海市

Asperolide A靶向乳腺癌-成骨-破骨“恶性循环”途径抑制乳腺癌骨转移的研究

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Asperolide A靶向乳腺癌-成骨-破骨“恶性循环”途径抑制乳腺癌骨...

作者：金菊中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,据世界卫生组织最新数据,中国女性每年因乳腺癌死亡人数约11.7万,其中超过90%死于转移相关并发症。乳腺癌常见的转移部位有骨、肺、肝和脑。其中,骨转移最为多见,骨转移所引起的神经压迫、剧烈疼痛、... 详细信息

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,据世界卫生组织最新数据,中国女性每年因乳腺癌死亡人数约11.7万,其中超过90%死于转移相关并发症。乳腺癌常见的转移部位有骨、肺、肝和脑。其中,骨转移最为多见,骨转移所引起的神经压迫、剧烈疼痛、病理性骨折等骨相关事件,大大降低了患者的生活质量和生存时间。乳腺癌大多发生溶骨性骨转移,其中乳腺癌细胞、成骨细胞和破骨细胞之间形成的“恶性循环”,导致乳腺癌细胞恶性加剧,破骨细胞异常活化,骨形成障碍,溶骨性破坏持续。目前临床上,针对骨转移性乳腺癌的治疗药物主要有双膦酸盐和地诺单抗(Denosumab),它们通过靶向破骨细胞上的核因子κβ受体活化因子配体(Receptor Activator of NF-κβLigand,RANKL)来抑制骨溶解,改善患者的生活质量,但这些药物副作用大,且并无生存获益。因此,亟需寻找一种毒副作用小且疗效好的药物,来提高乳腺癌骨转移患者的存活率。本课题组前期筛选到一种海洋来源四降二萜双内酯小分子Asperolide A(AA),它具有良好的抗乳腺癌细胞活性,且抑制破骨细胞的分化,同时不影响正常乳腺细胞和破骨前体细胞的存活,但它对乳腺癌骨转移的分子机制尚未清楚。本研究提出:AA可能通过靶向乳腺癌-成骨-破骨“恶性循环”发挥抗乳腺癌骨转移的作用。为了证实以上假设,本课题从以下几个方面展开研究:1)建立共培养体系:通过嵌入式Transwell小室(孔径0.4μm),将乳腺癌细胞和成骨细胞、乳腺癌细胞和破骨细胞共同培养,模拟乳腺癌骨转移的情况;2)鉴定乳腺癌细胞的基因和表型:采用实时荧光定量PCR(quantitative Real-time PCR,q RT-PCR)、蛋白免疫印迹(Western Blot,WB)、细胞计数(Cell Counting Kit-8,CCK-8)、Ki-67免疫荧光和细胞划痕等实验方法,研究成骨细胞对乳腺癌细胞的定植、生长、迁移和侵袭等生物学活性的影响;3)测定乳腺癌骨转移时成骨细胞和破骨细胞的表型、基因和功能:通过碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)染色和茜素红S(Alizarin Red S,ARS)染色和q RT-PCR探讨乳腺癌细胞对骨微环境中成骨细胞分化和矿化的影响;通过酒石酸抗酸性磷酸酶(Tartrate-Resistant Acid Phosphase,TRAP)染色、酶联免疫吸附测定(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)和小鼠胫骨荷瘤实验,探索乳腺癌骨转移时破骨细胞的活性以及对小鼠胫骨的破坏程度;4)探讨AA对乳腺癌-成骨-破骨“恶性循环”的影响:AA干预共培养体系后,通过TRAP染色、WB、q RT-PCR、ALP染色和免疫组化等实验,研究AA对乳腺癌骨转移“恶性循环”中乳腺癌细胞、成骨细胞和破骨细胞的影响。通过实验获得以下结果:1)在骨微环境中,乳腺癌细胞的恶性程度包括增殖速度、Ki-67的表达、定植、迁移和侵袭能力均显著增强;2)在乳腺癌细胞-成骨细胞共培养体系中,成骨细胞的分化标志物ALP活性下降和细胞外基质钙沉积减少,表明成骨细胞的分化和矿化活性受到抑制;3)在乳腺癌细胞-破骨细胞共培养条件下,破骨细胞的分化标志物TRAP活性显著增强,小鼠体内的溶骨性破坏加剧,表明乳腺癌细胞可促进早期破骨细胞的融合分化和骨溶解;4)AA(0.5μmol/L)对单独培养的成骨细胞无显著影响,却使与乳腺癌细胞共培养的成骨细胞中的骨形成增强,其分化和矿化相关基因表达也上调,表明AA可间接促使成骨细胞分化和基质钙沉积。同时,AA可降低共培养的乳腺癌细胞中成骨相关基因和蛋白的表达,使其骨拟态化减轻,不易于在骨骼中定植和生长;5)当AA作用于乳腺癌细胞-破骨细胞共培养体系,破骨细胞的TRAP活性、破骨面积以及小鼠胫骨破坏程度相较于单独培养组的抑制程度更显著,表明AA可通过抑制乳腺癌细胞和破骨细胞,对乳腺癌骨转移造成的溶骨性破坏具有协同抑制的效果。综上,本研究建立乳腺癌细胞-成骨细胞和乳腺癌细胞-破骨细胞的培养体系,证明了在乳腺癌-成骨-破骨的“恶性循环”中,成骨细胞增强了乳腺癌细胞的恶性程度,同时,发生骨转移的乳腺癌细胞可抑制成骨细胞的骨形成和促进破骨细胞的骨溶解,从而不断维持着“恶性循环”的发展。二萜双内酯Asperolide A可作用于乳腺癌骨转移过程中的“恶性循环”,有效增强了成骨细胞的活性,抑制了乳腺癌细胞的骨拟态化和破骨活性,从而使乳腺癌骨转移的溶骨性破坏减少。

关键词：乳腺癌骨转移破骨细胞成骨细胞乳腺癌细胞 Asperolide A

基于微流控技术的人血睾屏障芯片模型的建立及应用

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基于微流控技术的人血睾屏障芯片模型的建立及应用

作者：江宣垚中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景与目的生殖功能障碍已成为当前严重影响人类健康的主要公共卫生问题之一,外源性物质可对雄性生殖系统产生损害进而导致生殖功能障碍。因此,对外源性物质的雄性生殖毒性进行筛选、评价并阐明其毒作用机制,可为防治措施提供科学依... 详细信息

研究背景与目的生殖功能障碍已成为当前严重影响人类健康的主要公共卫生问题之一,外源性物质可对雄性生殖系统产生损害进而导致生殖功能障碍。因此,对外源性物质的雄性生殖毒性进行筛选、评价并阐明其毒作用机制,可为防治措施提供科学依据,具有重要的科学意义。睾丸是外源性物质雄性生殖毒性最敏感的器官,而血睾屏障是绝大多数睾丸毒物的初始靶点,研究外源性物质对血睾屏障结构和功能的影响有助于阐明其生殖毒性发生的机制,并为男性生殖障碍的治疗提供理论依据。现阶段主要采用整体动物实验方法来评价各类外源性物质的睾丸毒性,由于动物与人之间的种间差异导致实验数据直接外推到人时具有很大的不确定性,此外还存在周期长、通量低、成本高、可提供的毒作用机制信息少以及不满足3R原则（reduction、replacement and refinement）和动物福利等诸多不足。当前的睾丸体外模型大多采用静态培养模式,对睾丸屏障结构模拟度不高,无法真实模拟血睾屏障结构和体内真实生理微环境。所以亟需建立一种生理相关性高的睾丸毒性测试模型来解决上述不足。基于微流控技术的器官芯片能较好模拟体内真实生理环境,如联合人原代组织或细胞和微流控芯片技术,有可能建立维持睾丸生理功能和稳态的血睾屏障模型,并应用于外源性物质的生殖毒性评价。故本课题的研究思路为:首先,构建一种具有三通道的微流控芯片,实现人源睾丸支持细胞和人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vein vascular endothelial cells,HUVEC）的动态三维共培养,形成模拟血睾屏障结构,具备基本功能的人血睾屏障芯片模型。然后利用两种经典的雄性生殖毒性阳性物,验证研究该模型的适用性。最后应用人血睾屏障芯片模型对多壁碳纳米管（multi walled carbon nanotubes,MWCNTs）进行毒性测试研究。本项目利用微流控技术建立人血睾屏障芯片模型,更切近人生理微环境,为外源性物质对人生殖毒性的精准评价提供新的技术和模型支撑,也为其防治提供科学依据。研究内容与方法（一）人血睾屏障微流控芯片的构建1、自主设计和制作血睾屏障芯片,流体力学计算该芯片的液体流动雷洛数和剪切力。2、在芯片上进行诱导多能干细胞的动态培养以及向人睾丸支持样细胞（human testicular Sertoli-like cells,h SLCs）的诱导分化,验证芯片细胞培养的可行性,并为之后芯片构建类生理的组织器官模型打下基础。3、采用人源睾丸支持细胞和HUVEC细胞在芯片上实现微流状态下的三维共培养,构建血睾屏障芯片模型。通过荧光素钠渗透性试验验证芯片通道间的流通性和屏障功能,通过免疫荧光技术检测血睾屏障芯片的屏障结构特异性蛋白表达。4、通过适宜的胶、静态贴壁时间和细胞密度三个方面对人血睾屏障芯片模型培养条件进行优化。通过70 KD葡聚糖屏障渗透性试验,比较人血睾屏障芯片模型与Transwell模型的屏障渗透性。（二）人血睾屏障芯片作为生殖毒性测试模型的验证研究选用两种经典的雄性生殖毒性阳性物双酚A（Biphone A,BPA）和邻苯二甲酸二丁酯（Dibutyl Phthalate,DBP）,观察两种物质（BPA:0、100和200μM;DBP:0、80和160μM）暴露于人血睾屏障芯片模型的效应,主要观察对波形蛋白（Vimentin）的表达、支持细胞的存活率、对雄激素结合蛋白（androgen-binding protein,ABP）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）分泌的影响以及荧光素钠渗透性试验对屏障功能的损害,并与相关文献报道比较。验证该模型作为雄性生殖毒性测试模型的可行性。（三）MWCNTs对人血睾屏障芯片模型的毒性测试研究选用浓度为0、6和12μg/m L的MWCNTs,观察其暴露于人血睾屏障芯片模型后的效应,主要观察指标为波形蛋白的表达、支持细胞的存活率以及ABP和LDH的分泌。对MWCNTs潜在的体外雄性生殖毒性及其作用机制进行初步应用研究。研究结果（一）人血睾屏障微流控芯片的成功构建1、自主设计制作了血睾屏障芯片,当血管通道流速设置为20μL/h时,计算出该芯片属于层流流动状态,剪切力为1.45×10-2dyn/cm2,适用于内皮细胞的动态培养。2、通过在3%matrigel铺底的芯片上进行人诱导多能干细胞培养和动态诱导成h SLCs,验证了所构建的芯片上可支撑三维细胞培养,也支撑在芯片上进行干细胞动态诱导分化。3、采用HUVEC与人源睾丸支持细胞在芯片上实现微流状态下的三维共培养,发现HUVEC细胞紧密连接蛋白ZO-1对比静态培养表达更好,F-actin肌动蛋白显示出较好的细长形态,支持细胞的ZO

关键词：血睾屏障微流控芯片支持细胞生殖毒性毒性测试模型

脑心健康管理师主导的急性缺血性脑卒中患者二级预防管理方案的构建及初步验证

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脑心健康管理师主导的急性缺血性脑卒中患者二级预防管理方案的构...

作者：乔梦婷中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究目的:了解急性缺血性脑卒中患者在二级预防中的自我管理现状及影响因素,基于量性和质性研究结果,构建并验证由脑心健康管理师主导的二级预防管理方案,以期提高急性缺血性脑卒中患者健康行为水平,进而提高患者二级预防效果,并为缺血... 详细信息

研究目的:了解急性缺血性脑卒中患者在二级预防中的自我管理现状及影响因素,基于量性和质性研究结果,构建并验证由脑心健康管理师主导的二级预防管理方案,以期提高急性缺血性脑卒中患者健康行为水平,进而提高患者二级预防效果,并为缺血性脑卒中患者的二级预防管理提供实践参考。研究方法:1、便利抽样法选取某三级甲等医院就诊的356名急性缺血性脑卒中患者作为研究对象,采用一般资料调查表、脑卒中知识问卷、健康信念量表、领悟社会支持量表、健康行为能力自评量表、脑卒中健康行为量表调查急性缺血性脑卒中患者健康行为现状及影响因素,以信息-动机-行为技巧模型（Information-Motivation-Behavior-skills-model,IMB）为理论框架,使用Amos26.0软件构建急性缺血性脑卒中患者健康行为影响因素的结构方程模型,验证并分析模型各变量对患者健康行为的作用路径。2、采用质性研究中的半结构式访谈法对某三级甲等医院就诊的急性缺血性脑卒中患者进行深度访谈,深入了解急性缺血性脑卒患者二级预防自我管理的真实体验,采用内容分析法分析并提炼主题。3、根据“5S理论模型”系统检索急性缺血性脑卒中患者二级预防管理的临床实践指南、专家共识,采用临床实践指南研究与评价系统、澳大利亚JBI循证卫生保健中心（2016）对纳入的指南、专家共识进行质量评价及证据提取。4、基于前期量性研究、质性研究、证据总结,以IMB理论为指导,通过专家咨询构建脑心健康管理师主导的急性缺血性脑卒中患者二级预防管理方案初稿,通过专家小组会议法最终确定该方案。5、采用随机对照研究,对首发的急性缺血性脑卒中患者进行干预,分别在患者入组当天、出院后3个月收集两组患者的一般资料、脑卒中知识资料、健康信念资料、领悟社会支持资料、健康行为能力资料、健康行为、血压、血糖、血脂、BMI等资料。使用SPSS 26.0进行数据分析。计数资料以n（%）表示,计数资料的组间差异性采用χ2检验（连续校正的卡方检验、Person卡方检验）。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示,组间比较采用独立样本t检验与单因素方差分析,组内比较采用配对t检验。不符合正态分布的计量资料采用使用中位数（四分位数间距）M（P25,P75）表示,组间比较采用wilcoxon秩和检验、多组独立样本用kruskal-wallis H秩和检验。以P<0.05为有统计学意义。研究结果:1、现状调查结果显示,急性缺血性脑卒中患者健康行为总分为（65.92±14.09）分,脑卒中知识、健康信念、领悟社会支持、健康行为能力总分依次为（29.19±10.37）、（164.34±30.75）、（58.45±13.73）、（66.68±20.30）分。经过单因素分析、相关性分析并结合多元线性回归分析后,发现患者年龄、居住状况、教育程度、脑卒中家族史、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、不良饮食、危险因素分类、脑卒中知识、健康信念、领悟社会支持、健康行为能力是脑卒中健康行为的影响因素（R2=0.694,P<0.001）。结构方程模型显示,脑卒中知识、健康信念、领悟社会支持、健康行为能力可直接影响脑卒中患者的健康行为。同时脑卒中知识、健康信念、社会支持还可以通过健康行为能力间接影响脑卒中患者健康行为。2、根据质性访谈中资料饱和的原则,共访谈17名急性缺血性脑卒中患者,其中男性13名、女性4名。共提炼出脑卒中知识需求与掌握不匹配、预防管理意愿强烈但主动动机不高、健康行为的认知与健康行为改变间矛盾突出、对专职医务人员进行健康行为指导的需求强烈四大主题。3、初步检索文献1065篇文献,删除重复文献、类型及研究内容不符文献后,最终纳入13篇文献,包括7篇指南和6篇专家共识。纳入的7篇指南评价者间的组内相关系数均大于0.6,其中3篇指南推荐级别为A级,4篇指南推荐级别为B级。最终从评估、危险因素管理、随访管理3个方面总结出33条证据。4、通过2轮德尔菲专家咨询和专家小组会议,最终构建脑心健康管理师主导的急性缺血性脑卒中患者二级预防管理方案,方案包含患者出院后的管理与随访。5、共纳入58名首发的急性缺血性脑卒中患者进行方案验证,干预前两组患者的一般资料、脑卒中知识、健康信念、领悟社会支持、健康行为能力、脑卒中健康行为、血压、血糖、血脂、BMI数值差异不具有统计学意义。干预后,干预组患者的健康行为、脑卒中知识、健康信念、领悟社会支持、健康行为能力得分分别为(84.00（78.00,87.00）)分、(38.00（37.00,39.00）)分、(205.00（197.50,212.00）)分、(71.00（65.00,75.50）)分、（87.34±11.70）分,均高于对照组得分,差异具有统计学意义（P

关键词：急性缺血性脑卒中脑心健康管理师二级预防管理方案

突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系构建研究

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突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系构建研究

作者：胥梓薇中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

一、研究目的突发重大传染病事件给卫生系统带来沉重打击,卫生系统应具备抗逆力来抵御、吸收、适应并及时从中恢复。目前,我国在医院抗逆力评价的研究领域仍面临诸多未填补的空白。本研究旨在开展突发重大传染病事件背景下医院系统抗逆... 详细信息

一、研究目的突发重大传染病事件给卫生系统带来沉重打击,卫生系统应具备抗逆力来抵御、吸收、适应并及时从中恢复。目前,我国在医院抗逆力评价的研究领域仍面临诸多未填补的空白。本研究旨在开展突发重大传染病事件背景下医院系统抗逆力评价体系的构建研究,为下一步医院抗逆力评价工具的构建提供依据。通过文献研究、网络数据挖掘和德尔菲法的综合应用,研究初步建立针对突发重大传染病事件的医院抗逆力评价框架。在此基础上,开展基于个案分析的评价体系初步应用,验证评价体系的可操作性并总结遇到的问题。最终,开展专家会议,针对应用难点进行讨论和可操作性评价,汇总意见以修订评价体系,制定突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系终稿。二、研究方法(一)突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的构建1.突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系指标池的构建利用文献分析法,系统整合和审阅国内外学术文献及我国政府发布的官方文件,对已有卫生系统能力相关评价体系核心要素、内涵及指标进行梳理,厘清医院抗逆力评价的具体指标。以课题组前期通过网络数据挖掘、典型案例分析等方法学构建的突发重大传染病事件医院抗逆力模型要素为指导,归纳和筛选所析出的指标。最终,构建突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的指标池。2.突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的初步构建综合突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的内涵维度,以上述模型要素为指导,拟定评价体系的一级指标。在此基础上,对已构建的突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的指标池进行权衡和筛选,制定评价体系的二、三级指标。形成突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系咨询问卷。最终,通过德尔菲专家咨询法修订评价体系,并通过层次分析法和优序图法确定各级指标的重要性权重。(二)突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的验证及修订基于初步构建的突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系,选取两家公立三级甲等综合性医院作为试点单位进行个案分析。通过系统性地收集指标数据,深入探究两家医院在相关指标收集和统计过程中的实际运作情况。最终通过开展专家会议,针对应用难点进行讨论和可操作性评价,汇聚意见以完善和细化评价体系,形成最终版的突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系。三、研究结果(一)突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的构建1.评价体系指标池的构建利用文献分析和网络数据挖掘方法共纳入文献23篇,政府官方文件20份。基于突发重大传染病事件医院抗逆力模型要素,根据指标选取原则构建突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的指标池,涵盖5个维度,13个结构要素,以及43个具体指标。2.评价体系的初步构建经过两轮德尔菲专家咨询,对指标的重要性进行评价,综合专家意见修订评价体系。专家积极程度100%,权威程度0.93。形成由5个一级指标、13个二级指标、32个三级指标构成的突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系。综合应用层次分析法和优序图法计算得出各级指标重要性权重及排序,一级指标及权重分别为(医院指挥统筹能力0.2702;医院监测能力0.1652;医院风险沟通能力0.1273;医院医疗应对能力0.2574;医院卫生管理能力0.1948),三级指标重要性权重最高为“医院法定传染病报告及时率0.0608”,并初步构建突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系。(二)突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系的验证及修订依据初步构建的突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系对两家公立三级甲等综合性医院开展调研。结果显示,两家医院的综合评价得分存在差异,个别指标在实际操作过程中数据较难获得或存在与临床实际脱离的问题,如指标医院重大传染病危重患者治愈率等。根据初步应用结果,邀请16位专家开展专家咨询会议并对三级指标的可操作性进行评分,三级指标可操作性权重最高为“医院医务人员手卫生依从率0.0551”。经讨论共修改7项三级指标,最终制定突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系终稿。四、研究结论本研究利用文献分析、网络数据挖掘、德尔菲法、层次分析法和优序图法,初步构建了突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系。通过基于个案分析的评价体系初步应用,深入调研分析评价体系应用的优势与不足。根据初步应用结果,开展专家咨询会议,针对指标的可操作性进行评分和讨论,并对评价体系进行优化。最终制定突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系终稿。本研究为下一步医院抗逆力评价工具的构建提供了依据和指导,并为提高医院未来抗逆力水平提供了可靠参考。

关键词：突发重大传染病事件医院抗逆力评价体系初步应用

黄芪甲苷衍生物HHQ16改善NAFLD的靶标确证及机制探索

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黄芪甲苷衍生物HHQ16改善NAFLD的靶标确证及机制探索

作者：黎翔中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

目的非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）作为当今世界第一大慢性疾病,严重危害了人民的生活健康,对全球的医疗卫生系统产生了沉重的负担。截至目前,只有一款药物（Resmetirom）被美国食品药品监督管理局（Foo... 详细信息

目的非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）作为当今世界第一大慢性疾病,严重危害了人民的生活健康,对全球的医疗卫生系统产生了沉重的负担。截至目前,只有一款药物（Resmetirom）被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者,整个市场仍面临着巨大的空白。因此开发有效的NAFLD治疗药物具有重要的社会意义和经济价值。中药作为中国传统医学的核心组成部分,拥有着数千年的历史与经验,其中有许多的活性成分亟待被挖掘。黄芪作为一种传统保肝护肝药物,在中医药治疗NAFLD的方剂中被广泛应用。黄芪甲苷是黄芪的主要有效成分之一,多种研究证据表明黄芪甲苷在NAFLD的相关治疗中发挥着独特的作用,但因其水溶性差和生物利用度低,使其应用受到了较大的抑制。基于此,课题组前期对黄芪甲苷进行结构优化性改造,开发了一系列黄芪甲苷衍生物,并筛选到了一个全新的小分子化合物HHQ16,具有良好的稳定性、安全性和高效的生物利用度。HHQ16灌胃给药可显著改善多种NAFLD模型的相关症状,但该药物的具体靶点以及药物作用的药理学机制尚不明确。因此,本课题旨在筛选并确认HHQ16潜在的药物结合靶标,并对HHQ16改善NAFLD可能涉及到的作用机制进行初步探讨,以期为HHQ16作为NAFLD治疗药物的研发奠定理论基础。方法利用游离脂肪酸（Free fatty acids,FFAs;油酸与棕榈酸的混合溶液）处理小鼠AML12肝细胞诱导体外脂质蓄积模型;利用CCK-8检测细胞活性、油红O染色检测中性脂质蓄积综合评判HHQ16对游离脂肪酸诱导的脂质蓄积的治疗效果;利用60%高脂饲料（High fat diet,HFD）喂养16周诱导小鼠NAFLD;利用肝脏组织病理学（HE染色结合NAS评分,油红染色、MASSON染色、F4/80免疫组化）评价HHQ16药效;利用AKT酶活性体外检测试剂盒检测AKT酶活性;利用瞬时转染技术（小干扰RNA;Small interfering RNA,si RNA）干扰肝细胞内AKT1和AKT2的表达;利用AKT抑制剂抑制AKT酶的活性;利用sh RNA结合TBG启动子构建质粒进行肝脏特异性AKT1敲减,并利用腺相关病毒包装后尾静脉给药方式注入小鼠体内;利用药物亲和反应的靶点稳定性（Drug affinity responsive target stability,DARTS）联合LC-MS/MS蛋白组学,结合转录组学（RNA-seq）联合分析筛选HHQ16的潜在结合靶标;利用生信叠加分析提示HHQ16发挥改善脂质蓄积作用可能涉及的信号通路及分子机制;利用药物亲和反应的靶点稳定性（Drug affinity responsive target stability,DARTS）、细胞热位移分析（CellularThermal Shift Assay,CETSA）、表面等离子体共振（Surface Plasmon Resonance,SPR）等分子对接技术验证HHQ16与靶蛋白-AKT1的直接结合关系,分析HHQ16与靶蛋白之间的结合特点与作用模式;利用RT-q PCR技术检测细胞、组织中的m RNA表达情况;利用Western Blot技术检测细胞、组织中蛋白的表达情况。结果一、基于多组学的HHQ16靶标筛选（一）HHQ16改善FFAs诱导的肝细胞脂质蓄积剂量探索CCK-8、油红染色结果均显示,100 n M和1000n M的HHQ16均可显著改善由于游离脂肪酸堆积所导致的脂质沉积,增加细胞活力,发挥对肝细胞的保护作用,且治疗效应相似,因此选择100 n M剂量的HHQ16进行后续的实验。（二）转录组学差异基因的筛选与分析在脂质蓄积细胞模型上给药HHQ16后,676个基因发生了显著性变化,其中包括了246个上调基因以及430个下调基因。对筛选到的差异基因进行富集分析发现,在疾病谱方面HHQ16与NAFLD显著相关,在信号通路方面与PI3K/AKT细胞信号转导通路相关性最高。（三）转录组学与DARTS结合LC-MS/MS蛋白组学联合分析通过对课题组前期利用DARTS联合LC-MS/MS调取HHQ16获取的HHQ16潜在结合靶标再分析。联合RNA-seq得到的DEGs,共同构建蛋白互作网络（Protein-Protein Interaction Networks,PPI）,结合社交网络学分析方法,以中介中心性（Betweenness）大于2,356.962,接近中心性（Closeness）大于3.162×10-4,度中心性（Degree）大于9.609为条件,综合筛选

关键词：非酒精性脂肪肝病黄芪甲苷衍生物 AKT1 脂质代谢

疏肝定悸汤加减对阵发性房颤肝郁气滞型患者终点事件发生影响的回顾性队列研究

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中医杂志 2024年第1期65卷 66-71页

作者：陆海楠乔思雨张帅张懿沈琳中国人民解放军海军第九〇五医院上海市200050 上海中医药大学附属龙华医院

目的回顾性分析疏肝定悸汤加减对肝郁气滞型阵发性房颤患者房颤复发的影响,探索终点事件发生的影响因素。方法采用回顾性队列研究,通过上海中医药大学附属龙华医院电子病历数据库,筛选纳入2018年1月1日至2021年12月31日阵发性房颤肝... 详细信息

目的回顾性分析疏肝定悸汤加减对肝郁气滞型阵发性房颤患者房颤复发的影响,探索终点事件发生的影响因素。方法采用回顾性队列研究,通过上海中医药大学附属龙华医院电子病历数据库,筛选纳入2018年1月1日至2021年12月31日阵发性房颤肝郁气滞型患者。根据是否服用疏肝定悸汤加减将纳入患者分为暴露组和非暴露组各100例。收集患者一般资料(包括年龄、性别、体重指数、病程、合并疾病等)、用药情况、心脏结构和功能指标(左房内径、左室舒张末期内径、每搏输出量、射血分数)及终点事件(通过24 h动态心电图或者心电图判断阵发性房颤是否复发)的发生情况。使用Kaplan-Meier (K-M)曲线和Log-Rank检验对两组患者进入终点事件情况进行生存分析。利用单因素和多因素Cox回归分析各因素对进入终点事件的影响,并比较治疗前后患者的肝肾功能指标进行安全性评估。结果非暴露组共49例(49.0%)发生终点事件,暴露组共26例(26.0%)发生终点事件(χ^(2)=11.211,P=0.001)。单因素Cox回归分析显示,年龄、病程、高血压病、糖尿病、慢性心功能不全、左房内径、每搏输出量、是否服用疏肝定悸汤加减可能是阵发性房颤肝郁气滞型患者终点事件发生的影响因素(P12个月的患者发生终点事件的风险明显高于病程≤12个月的患者(P40 mm的患者发生终点事件的风险显著高于左房内径≤40 mm的患者(P0.05)。结论服用疏肝定悸汤加减是阵发性房颤肝郁气滞型患者进入终点事件的保护因素,有助于减少房颤的复发和进展,病程长、合并高血压病、左房内径大是患者进入终点事件的危险因素。

关键词：阵发性房颤肝郁气滞疏肝定悸汤影响因素回顾性队列研究

酶联免疫检测与核酸检测对输血相关传染性疾病的效果研究

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中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2024年第9期 0035-0038页

作者：侯宇静中国人民解放军海军军医大学第三附属医院检验科上海200438

探讨酶联免疫检测与核酸检测对输血相关传染性疾病的效果研究。方法选取2022年5月-2023年5月我院500份无偿献血样本作为研究对象,所有样本均进行酶联免疫检测以及联合核酸检测,对检验结果进行分析。结果 500份血液样本中,经酶联免疫检... 详细信息

探讨酶联免疫检测与核酸检测对输血相关传染性疾病的效果研究。方法选取2022年5月-2023年5月我院500份无偿献血样本作为研究对象,所有样本均进行酶联免疫检测以及联合核酸检测,对检验结果进行分析。结果 500份血液样本中,经酶联免疫检测出98份阳性,核酸检测出128份阳性,其中核酸检测出含有乙肝表面抗原(HBsAg)108份,含有丙型肝炎病毒( HCV)样本15份,含有人类免疫缺陷病毒( HIV) 样本5份,与酶联免疫检测差异有统计学意义(P<0.05);联合检测出阳性145份,高于两种单独检测的阳性率(P<0.05)。结论在输血传播疾病的筛查中使用核酸检测具有较高的检测价值,提高对血液传播性疾病的筛查,联合酶联免疫检测具有更高的阳性检测率。

关键词：酶联免疫检测核酸检测血液传播