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程序性死亡[蛋白]-1抑制剂诱导小鼠心肌炎模型的建立

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中国癌症杂志 2022年第7期32卷 606-613页

作者：陈怡帆程蕾蕾沈毅辉张卉汪雪君许宇辰葛均波复旦大学附属中山医院心内科上海200032 上海市心血管病研究所上海200032 国家放射与治疗临床医学研究中心上海200032 复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海200032

背景与目的:程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法:选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为... 详细信息

背景与目的:程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法:选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组(control组)、自身免疫性心肌炎组(TnⅠ组)和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)相关心肌炎组(TnⅠ+anti-PD-1组),每组10只。除control组外,分别于第1、7天给小鼠皮下注射0.1 mL含有0.25 mg小鼠心肌TnⅠ肽段的完全弗氏佐剂。TnⅠ+anti-PD-1组自第7天起,每次5 mg/kg腹腔注射PD-1抑制剂,每2 d给药1次,共5次,累积剂量25 mg/kg。观察小鼠的一般状态、死亡率、心脏指数、超声心动图、心肌病理学改变、血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)及CK同工酶(CK isoenzyme,CK-MB)水平。结果:与control组相比,造模第21、56天,TnⅠ和TnⅠ+anti-PD-1组体重均显著下降(P心脏指数未显著增加(P>0.05),TnⅠ+anti-PD-1组显著增加(P<0.05),且左心室射血分数(ejection fraction,EF)显著下降(P<0.001)。急性心肌炎期,TnⅠ组心外膜下见少量炎症细胞浸润,TnⅠ+anti-PD-1组心外膜下见大量炎症细胞浸润,心肌细胞坏死。扩张型心肌病期,TnⅠ组炎症细胞浸润减少,心肌细胞轻度边界不清、空泡化,TnⅠ+anti-PD-1组细胞坏死、空泡化、核异形更显著。第56天,TnⅠ+anti-PD-1组血清CK、CK-MB显著升高(P<0.001),且较TnⅠ组升高更明显(CK:P<0.01;CK-MB:P<0.05)。结论:建立了PD-1抑制剂诱导的、低死亡率的小鼠心肌炎模型,以心肌急慢性自身免疫炎性改变、左心室EF下降、心肌酶谱升高为突出特征。设计合成了特殊的小鼠心肌TnⅠ肽段,强化了PD-1抑制剂的造模效果。

关键词：程序性死亡[蛋白]-1抑制剂免疫检查点抑制剂相关心肌炎小鼠模型

四种心脏保护药物对小鼠阿霉素诱导的心脏毒性的不同预防作用

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中国癌症杂志 2022年第10期32卷 936-947页

作者：陈怡帆沈毅辉程蕾蕾林瑾仪张卉汪雪君许宇辰张健葛均波复旦大学附属中山医院心内科上海200032 上海市心血管病研究所上海200032 国家放射与治疗临床医学研究中心上海200032 复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海200032

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是一种广泛使用的蒽环类抗肿瘤药物,但以扩张型心肌病和充血性心力衰竭为典型表现的心脏毒性限制了其更为广泛的临床应用。本研究旨在比较高血压、高脂血症和心肌病的常用心脏保护药物贝那普利、阿托伐... 详细信息

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是一种广泛使用的蒽环类抗肿瘤药物,但以扩张型心肌病和充血性心力衰竭为典型表现的心脏毒性限制了其更为广泛的临床应用。本研究旨在比较高血压、高脂血症和心肌病的常用心脏保护药物贝那普利、阿托伐他汀、沙库巴曲缬沙坦和卡维地洛对阿霉素诱导的心肌病的保护作用并初步探索其潜在机制。方法:将成年雄性C57BL/6小鼠分为:生理盐水组、阿霉素组、阿霉素+阿托伐他汀组(atorvastatin)、阿霉素+贝那普利组(benazepril)、阿霉素+沙库巴曲缬沙坦组(sacubitril/valsartan)和阿霉素+卡维地洛组(carvedilol)。除生理盐水组外,予腹膜内注射阿霉素溶液(每周4 mg/kg)共5周,建立阿霉素诱导的体内心肌病模型。各组每日分别予阿托伐他汀10 mg/kg、贝那普利10 mg/kg、沙库巴曲缬沙坦60 mg/kg(沙库巴曲28.8mg/kg,缬沙坦31.2 mg/kg)和卡维地洛5 mg/kg,以每日每只0.2mL的剂量灌胃预处理共6周。进行各组二维超声心动图、细胞凋亡、纤维化和炎症等分析。采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测心肌细胞中总mRNA,采用蛋白质印迹法(Western blot)检测Bax和Bcl-2的表达水平。在4T1乳腺肿瘤细胞接种的BALB/c小鼠中,对以上不同的心脏保护药物进行治疗前后肿瘤体积和质量予以记录,评估心脏保护药物应用对肿瘤生长的影响。结果:这些心脏保护药物都有效地抑制了阿霉素引起的左心室功能障碍,改善了阿霉素相关的组织病理损伤,并皆能抑制阿霉素诱导的细胞凋亡和调节Bcl-2和Bax蛋白的表达,减少心肌细胞中阿霉素介导的促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的积累。与其他3种药物相比,沙库巴曲缬沙坦能显著提高左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)(65.1%±3.8%vs 63.5%±4.6%,61.6%±4.1%,62.1%±5.2%,P心脏纤维化;贝那普利和沙库巴曲缬沙坦在限制心脏大小、心脏与胫骨长度之比(heart weight to tibia length,HW/TL)和保持心肌细胞横截面积(cardiomyocyte cross-sectional area,CSA)方面具有明显的效果;阿托伐他汀兼具中等水平的抗凋亡以及抗炎功效;卡维地洛的抗炎作用为4种药物之首。结论:本研究比较了不同药物对阿霉素诱导的心肌病的保护作用并初步探索了潜在机制。未来大规模临床研究可进一步探索患者层面不同心脏保护药物缓解阿霉素诱导的心脏毒性的潜能。

关键词：阿霉素心脏毒性心肌病凋亡纤维化炎症

中性粒细胞外陷阱在治疗程序性细胞死亡受体-1抑制剂相关心肌炎中的作用研究

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中华医学杂志 2023年第42期103卷 3384-3393页

作者：陈怡帆程蕾蕾沈毅辉张卉汪雪君许宇辰张健葛均波复旦大学附属中山医院心内科上海市心血管病研究所国家放射与治疗临床医学研究中心上海200032 上海市心血管病研究所国家放射与治疗临床医学研究中心复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海市影像医学研究所上海200032

目的研究中性粒细胞外陷阱(NETs)在程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂相关心肌炎中的作用,探索靶向NETs的免疫检查点抑制剂相关心肌炎(ICIAM)治疗靶点。方法选6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组(n=10)、模型组(n=10... 详细信息

目的研究中性粒细胞外陷阱(NETs)在程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂相关心肌炎中的作用,探索靶向NETs的免疫检查点抑制剂相关心肌炎(ICIAM)治疗靶点。方法选6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组(n=10)、模型组(n=10)和治疗组(n=10)。除对照组外,分别于第1和7天给小鼠皮下注射100μl含有250μg小鼠心肌肌钙蛋白I(TnI)肽段的弗氏完全佐剂(CFA)。第8天起每2天腹腔注射一次PD-1抑制剂(15μg/只),共5次。PF-1355治疗组从造模开始前1天起连续16 d腹腔注射PF-1355(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。观察各组小鼠一般状态,实时荧光定量聚合酶链式反应(RTFQ-PCR)评估中性粒细胞相关趋化因子、NETs和焦亡相关因子、促炎细胞因子的转录水平调控,免疫组化、免疫荧光检测和蛋白质印迹法反映焦亡相关分子的蛋白水平变化,超声心动图展示主要心功能指标改变,心肌病理对比炎性浸润程度。结果模型组小鼠较对照组小鼠心肌NETs免疫荧光强度明显增加(2.49±0.08和0.99±0.26,P<0.001)。模型组心肌组织焦亡相关NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、剪切的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cleaved-Caspase 1)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase 1)、剪切的Gasdermin-D(cleaved-GSDMD)、Gasdermin-D(GSDMD)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的蛋白表达水平较对照组上调(均P<0.05)。PF-1355治疗后,相比于模型组,治疗组小鼠左心室射血分数(LVEF)(73.58%±5.31%和58.12%±3.19%,P<0.001)、左室缩短分数(LVFS)(39.78%±4.31%和33.89%±2.19%,P<0.001)升高;苏木精-伊红染色结果显示与模型组相比,治疗组炎性浸润面积百分比减少(30.12%±3.57%和14.92%±2.46%,P<0.001);治疗组免疫荧光NETs生成较模型组减少(2.52±0.04和1.03±0.05,P<0.001);治疗组NLRP3等焦亡相关分子水平较模型组下调(均P<0.05)。结论在PD-1抑制剂相关的心肌炎中,NETs通过激活NLRP3炎症小体导致心肌细胞焦亡。特异性髓过氧化物酶抑制剂PF-1355通过调控NETs来下调NLRP3炎症小体激活,可能进一步挽救和逆转NETs介导的心肌焦亡损伤。

关键词：心肌炎程序性细胞死亡受体-1抑制剂免疫检查点抑制剂相关心肌炎中性粒细胞外陷阱髓过氧化物酶 PF-1355

二叶式主动脉瓣合并升主动脉扩张的生物信息学分析

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华西医学 2022年第8期37卷 1203-1212页

作者：雷文华黄方洋廖延标李长明李君丽杨奕清陈茂四川大学华西医院心脏内科成都610041 四川大学华西医院心脏瓣膜病研究室成都610041 复旦大学附属上海市第五人民医院心脏内科上海200240

目的通过生物信息学方法探究二叶式主动脉瓣(bicuspid aortic valve,BAV)合并升主动脉扩张的关键基因及相关富集通路,寻找扩张升主动脉组织中浸润的关键免疫细胞。方法从基因表达综合数据库下载表达谱数据GSE83675(截至2022年5月12日),... 详细信息

目的通过生物信息学方法探究二叶式主动脉瓣(bicuspid aortic valve,BAV)合并升主动脉扩张的关键基因及相关富集通路,寻找扩张升主动脉组织中浸润的关键免疫细胞。方法从基因表达综合数据库下载表达谱数据GSE83675(截至2022年5月12日),使用R语言筛选差异表达基因、进行基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA),应用STRING数据库及Cytoscape软件构建蛋白互作网络并筛选Hub基因,通过CIBERSORT反卷积算法计算主动脉组织中免疫细胞浸润比例。结果筛选获得19个上调基因和180个下调基因,GSEA表明主要的富集通路有细胞因子-细胞因子受体相互作用、癌症相关通路、肌动蛋白细胞骨架调节、趋化因子信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路等。基于蛋白互作网络筛选出EGFR、RIMS3、DLGAP2、RAPH1、CCNB3、CD3E、PIK3R5、TP73、PAK3、AGAP2这10个Hub基因。CIBERSORT分析表明活化自然杀伤细胞在BAV合并升主动脉扩张患者的主动脉组织中浸润较多。结论筛选出的关键基因及信号通路有助于加深对BAV合并升主动脉扩张分子机制的理解,活化自然杀伤细胞浸润可能参与了升主动脉扩张的发生发展。

关键词：二叶式主动脉瓣升主动脉扩张生物信息学差异表达基因免疫浸润

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PDGF-B基因表达及其对成纤维细胞增生和胶原合成的促进作用

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中华创伤杂志 1998年第4期14卷 216-218页

作者：王忠彪孙逊李勇俞璎戴金凤陈常庆范维琥上海医科大学附属华山医院心脏科中国科学院上海生物工程研究中心

目的建立稳定表达人血小板衍生生长因子－ＢＢ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ＢＢ，ＰＤＧＦ－ＢＢ）的细胞株，并考察该重组蛋白与损伤修复有关的生物学作用。方法将含ＰＤＧＦ－Ｂ基因的真核表达载体... 详细信息

目的建立稳定表达人血小板衍生生长因子－ＢＢ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ＢＢ，ＰＤＧＦ－ＢＢ）的细胞株，并考察该重组蛋白与损伤修复有关的生物学作用。方法将含ＰＤＧＦ－Ｂ基因的真核表达载体ｐｃＤＮＡ３转染小鼠成纤维细胞ＮＩＨ３Ｔ３中，在Ｇ４１８选择压力下得到抗性克隆，收集扩增的抗性克隆培养液并制备细胞膜上ＰＤＧＦ－ＢＢ蛋白质，３Ｈ－ＴｄＲ掺入法表达产物的生物学活性，并以３Ｈ－Ｐｒｏ掺入测胶原合成率。结果免疫荧光染色法证实抗性细胞中ＰＤＧＦ－ＢＢ的表达，膜上ＰＤＧＦ－ＢＢ显著促进ＮＩＨ３Ｔ３细胞ＤＮＡ合成，活性可达约３１．２Ｕ／１０６细胞，而培养液的致丝裂活性低于可检测水平。抗性细胞的胶原合成率显著增高。结论ＰＤＧＦ－ＢＢ的真核表达系统已得以成功构建，该重组蛋白可促进成纤维细胞增生和胶原合成。

关键词： PDGF-B 基因表达成纤维细胞增生胶厚合成

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肾素基因单核苷酸多态与心肌梗死的关系

上海第二医科大学学报 2005年第8期25卷 768-771页

作者：金玮沈卫峰刘艳盛海晖陆林黄薇于金德上海第二医科大学瑞金医院心脏科国家人类基因组南方研究中心

目的检测中国人群中肾素基因的单核苷酸多态(SNPs)及其分布,探讨其与中国华东地区汉族人群心肌梗死的关系。方法PCR-直接测序技术检测24份取自中国不同民族人群的DNA样本,筛查肾素基因启动子区、编码区和外显子—内含子连接区,明确SNPs... 详细信息

目的检测中国人群中肾素基因的单核苷酸多态(SNPs)及其分布,探讨其与中国华东地区汉族人群心肌梗死的关系。方法PCR-直接测序技术检测24份取自中国不同民族人群的DNA样本,筛查肾素基因启动子区、编码区和外显子—内含子连接区,明确SNPs及其分布;应用PCR-直接测序和SnaPshot法对所发现的SNPs进行基因分型。选择380份无血缘关系的中国华东地区汉族人群(195例心肌梗死和185例健康对照)DNA样本,进行肾素基因候选SNPs的病例—对照关联分析和单倍型分析。结果所检测的5247bp肾素基因序列中共发现8个SNPs,其基因型和等位基因频率分布,在对照组和心肌梗死组间无统计学差异(P>0.05);单倍型分析显示启动子区域单倍型频率分布,在两组人群间无显著性差异(P>0.05)。结论肾素基因可能不是中国华东地区汉族人群心肌梗死发病的易感基因。

关键词：心肌梗死单核苷酸多态肾素基因肾素-血管紧张素系统

新兴技术在个体化漏斗胸Nuss手术规划中的应用发展

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中华胸心血管外科杂志 2022年第2期38卷 123-125页

作者：罗苇如熊吉文刘金龙刘锦纷上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所上海200127 上海结构性心脏病虚拟现实工程技术研究中心上海200127

漏斗胸是儿童常见的一种先天性胸部畸形,表现为前胸壁异常塌陷。在胸腔镜引导下的Nuss手术是目前广泛采用的一种临床治疗方案。术中因胸骨下方钢板的置入,易发生脏器损伤、术后疼痛、钢板移位、矫正不佳及钢板取出等问题。随着数字化精... 详细信息

漏斗胸是儿童常见的一种先天性胸部畸形,表现为前胸壁异常塌陷。在胸腔镜引导下的Nuss手术是目前广泛采用的一种临床治疗方案。术中因胸骨下方钢板的置入,易发生脏器损伤、术后疼痛、钢板移位、矫正不佳及钢板取出等问题。随着数字化精准医学及多学科多领域交叉研究的发展,以计算生物力学模拟仿真、3D打印及新型可降解生物材料为代表的新技术的临床应用和转化,为解决漏斗胸临床治疗中存在的问题,以及个体化Nuss手术规划的完善和发展带来了新的契机和前景。

关键词： Nuss手术漏斗胸精准医学临床治疗方案脏器损伤术后疼痛 3D打印可降解生物材料

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房颤不同病理分型与简化迷宫手术的临床研究

第三军医大学学报 2012年第12期34卷 1252-1253页

作者：赵曙光范世豪崔光浩远大心胸医院成人心脏外科中心上海200235

目的评价以病理分型为基础的简化迷宫手术的近期疗效。方法我院心外科收治的78例先天性或风湿性心脏疾病合并房颤患者,依据房颤不同病理分型,分为A、B两组,依据是否同期接受了简化左或右侧迷宫手术分为迷宫组和对照组。对各组患者一般... 详细信息

目的评价以病理分型为基础的简化迷宫手术的近期疗效。方法我院心外科收治的78例先天性或风湿性心脏疾病合并房颤患者,依据房颤不同病理分型,分为A、B两组,依据是否同期接受了简化左或右侧迷宫手术分为迷宫组和对照组。对各组患者一般指标、术后心律、心脏超声指标及心功能对比。结果两组患者围术期一般资料无明显差异。A迷宫组患者随访期间87.5%维持窦性心律,B迷宫组90.0%维持窦性心律,对照组术后均为房颤心律。超声心动图检查显示两迷宫组术后心房射血分数较对照组均有明显提高(P心脏功能评级显示迷宫组均优于对照组(P<0.01)。结论根据房颤发生的不同病理分型采用不同的简化迷宫手术能有效地治疗房颤,改善术后心功能。

关键词：心房颤动迷宫手术心功能

改良B—T分流手术治疗106例紫绀型先天性心脏病效果及随访

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中华胸心血管外科杂志 2013年第5期29卷 269-272页

作者：谈卫强贾兵叶明复旦大学附属儿科医院心脏中心上海201102

目的评估改良B-T分流手术的手术方法、围术期处理及其在紫绀型先天性心脏病治疗中的重要性。方法2000年10月至2012年8月，106例紫绀型先天性心脏病患儿接受改良B—T分流手术。男64例，女42例；年龄生后1天～37．2个月，平均（3．8±1．... 详细信息

目的评估改良B-T分流手术的手术方法、围术期处理及其在紫绀型先天性心脏病治疗中的重要性。方法2000年10月至2012年8月，106例紫绀型先天性心脏病患儿接受改良B—T分流手术。男64例，女42例；年龄生后1天～37．2个月，平均（3．8±1．1）个月；体质量2．3～12．0kg，平均（5．0±2．1）kg。室间隔完整型肺动脉闭锁25例，室间隔缺损型肺动脉闭锁45例，三尖瓣闭锁11例，重度法洛四联症（TOF）7例，单心室18例。术前患儿均严重发绀，78例应用前列腺素E1维持动脉导管开放；经皮血氧饱和度0．69±0．23。应用不同口径的PTFE人工血管，3mm8例，3．5mm11例，4mm65例，5mm26例。结果患儿术后住院1～18天；住监护室1～12天；机械通气4h～7天。术后住院期间死亡3例（2．6％），人工血管急性栓塞、严重低氧和循环衰竭各1例。术后患儿经皮血氧饱和度上升到0．79±0．12。4例出现人工血管栓塞再次行对侧改良B—T分流手术。94例随访患儿中，血氧饱和度0．63～0．92，平均（0．81±0．10）；2例远期（术后17和25个月）死亡。截至现在，86例次患儿行进一步手术治疗，其中TOF根治手术6例，Rastelli手术31例，Glenn手术25例，Fontan手术18例。结论改良B—T分流手术可提高紫绀型先天性心脏病患儿的经皮血氧饱和度，明确增加肺血流，提高血氧含量，挽救患儿生命，为进一步手术争取机会并创造更好的条件。

关键词：心脏缺损,先天性心脏外科手术随访研究