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肝病新药临床研发的现状和挑战

中华肝脏病杂志 2024年第4期32卷 289-294页

作者：沈镇扬蔡晓波陆伦根上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科上海200080

肝病在全球是一个严重的公共卫生问题,影响人类的健康,但是目前针对肝病治疗,尤其是新药治疗仍有许多未满足的需求。目前尚无根除乙型肝炎病毒的治疗方法,也无肝纤维化和肝衰竭等的治疗药物,肝癌的化疗和靶向及免疫治疗还不尽如人意。... 详细信息

肝病在全球是一个严重的公共卫生问题,影响人类的健康,但是目前针对肝病治疗,尤其是新药治疗仍有许多未满足的需求。目前尚无根除乙型肝炎病毒的治疗方法,也无肝纤维化和肝衰竭等的治疗药物,肝癌的化疗和靶向及免疫治疗还不尽如人意。现就目前针对肝病的新药研发的现状与面临的挑战进行概述。

关键词：疾病,肝脏亲新药矿研发和应用

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第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类解读

中华病理学杂志 2024年第1期53卷 16-21页

作者：张立坤刘志艳上海交通大学医学院附属第六人民医院病理科上海200233

第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类(简称第5版分类)根据近几年研究进展,新增了非肿瘤性病变,包括肾上腺残基、肾上腺囊肿、肾上腺皮质增生和结节性肾上腺皮质病。根据肿瘤细胞起源、组织病理、生物标志物和分子特征,对一系列肿瘤概念进行更新... 详细信息

第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类(简称第5版分类)根据近几年研究进展,新增了非肿瘤性病变,包括肾上腺残基、肾上腺囊肿、肾上腺皮质增生和结节性肾上腺皮质病。根据肿瘤细胞起源、组织病理、生物标志物和分子特征,对一系列肿瘤概念进行更新或重新命名。最重要的变化为结节性肾上腺皮质病及其细化分类,包括散发性结节性肾上腺皮质病、双侧小结节性肾上腺皮质病、双侧大结节性肾上腺皮质病。第5版分类引入HISTALDO分类法,结合组织形态和CYP11B2免疫表型识别醛固酮分泌部位,并对醛固酮分泌性肾上腺皮质腺瘤进一步分类。第5版分类保留肾上腺皮质癌组织亚型、Weiss与Lin-Weiss-Bisceglia诊断标准,强调血管侵犯对肿瘤诊断与评估预后的影响。新增网状蛋白标准与Helsinki评分系统用于肾上腺皮质肿瘤的鉴别诊断,采用Wieneke系统评估儿童肾上腺皮质肿瘤。第5版分类强调使用核分裂象计数(核分裂象/10 mm 2)和Ki-67阳性指数准确评估肿瘤增殖率,在肾上腺皮质癌患者动态风险分层中发挥重要作用。本文主要针对第5版分类中主要变化进行解读,强调了肾上腺皮质病理组织学特征、辅助研究和相关基因特征的知识进展,以增加对第5版分类的理解。

关键词：肾上腺皮质肿瘤国际疾病分类法世界卫生组织

星形胶质细胞在噪声损伤后小鼠耳蜗核突触修复中的作用

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第4期44卷 454-461页

作者：周卫军刘思迪蔡瑞捷刘宏超王美建吴皓刘辉辉汪照炎上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉头颈外科上海200011 上海交通大学医学院耳科学研究所上海200125 上海市耳鼻疾病转化医学重点实验室上海200125

目的·通过形态学分析和分子生物学技术,探究噪声引起的耳蜗核损伤的病理生理变化以及星形胶质细胞对损伤的调节功能。方法·将48只C57BL/6J雄性小鼠随机分成2组暴露在110 dB声压级(sound pressure level,SPL)的宽频噪声下,持续2 h。然... 详细信息

目的·通过形态学分析和分子生物学技术,探究噪声引起的耳蜗核损伤的病理生理变化以及星形胶质细胞对损伤的调节功能。方法·将48只C57BL/6J雄性小鼠随机分成2组暴露在110 dB声压级(sound pressure level,SPL)的宽频噪声下,持续2 h。然后在噪声暴露后的第1、7、14、30和90日对小鼠进行听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)测试;并对耳蜗核组织进行免疫荧光染色观察耳蜗核神经元、听觉突触损伤情况以及星形胶质细胞激活程度;此外,通过蛋白质印迹法(Western blotting)进一步验证噪声对耳蜗核神经元与神经突触的损伤情况。结果·噪声暴露后,腹侧耳蜗核中丛细胞数量显著减少。Western blotting结果显示耳蜗核神经元中神经纤维严重丢失,表明噪声对耳蜗核神经元造成了严重的损害。囊泡谷氨酸转运蛋白1(vesicular glutamate transporter 1,Vglut1)标记的听觉神经突触明显丧失,其中在噪声暴露后的第14日丧失最为严重,随后在第90日呈缓慢恢复趋势。此外,在噪声暴露后,耳蜗核中星形胶质细胞呈现出明显的聚集和激活。通过胶质酸性纤维蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)染色,提示在噪声暴露之前,大多数星形胶质细胞分布在耳蜗核的周边、颗粒细胞区和听觉神经根周围,并且形态较小。然而,在噪声暴露后的第14日,腹侧耳蜗核中大量激活的星形胶质细胞积聚,并且它们都表现出在突触周围生长的模式。结论·噪声暴露导致耳蜗核神经突触损伤,星形胶质细胞可能参与其损伤和修复过程。这些研究结果将为进一步理解耳蜗核中声音信号分析、整合和神经可塑性的机制提供关键基础。

关键词：噪声性聋耳蜗核星形胶质细胞突触可塑性

A-PRF促进兔膝关节骨软骨损伤愈合的观察

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第1期44卷 13-22页

作者：朱泽宇吕成奇刘旭凌陈昱璐邹德荣陆家瑜上海交通大学医学院附属第六人民医院口腔科上海200233

目的·探讨改良型富血小板纤维蛋白(advanced platelet-rich fibrin,A-PRF)在骨软骨再生中的作用。方法·获取新西兰兔骨髓间充质干细胞(bone-marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)和膝关节软骨细胞;通过低速离心兔心脏血液获得A-PRF... 详细信息

目的·探讨改良型富血小板纤维蛋白(advanced platelet-rich fibrin,A-PRF)在骨软骨再生中的作用。方法·获取新西兰兔骨髓间充质干细胞(bone-marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)和膝关节软骨细胞;通过低速离心兔心脏血液获得A-PRF。采用光学显微镜观察A-PRF的组织学结构;ELISA法检测A-PRF中生长因子,包括血小板衍生生长因子、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子的释放;采用活/死细胞双染法及MTT法检测A-PRF对兔BMSCs细胞毒性及增殖情况的影响;采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测A-PRF对兔BMSCsⅡ型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖、碱性磷酸酶(ALP)和骨钙素(OCN)基因表达的影响;使用transwell小室测定A-PRF对于兔BMSCs以及软骨细胞迁移能力的影响。建立兔膝关节骨软骨缺损模型,将18只兔随机分为3组:A-PRF组(n=6)在缺损处植入A-PRF;A-PRF+BMSCs组(n=6)植入接种兔BMSCs的A-PRF;对照组(n=6)不进行植入操作。术后12周处死兔,采用苏木精-伊红(H-E)、甲苯胺蓝和番红O-固绿染色进行膝关节标本的组织学观察,并根据膝关节的表面形态学与组织学情况,采用国际软骨修复协会(International Cartilage Repair Society,ICRS)评分系统进行宏观与组织学评分。结果·A-PRF具有松散的网络结构,可以缓慢释放生长因子。加入A-PRF后,未观察到其对兔BMSCs具有细胞毒性;在加入A-PRF后24、48和72 h,BMSCs的增殖能力均明显升高(均P<0.05),成软骨相关基因Ⅱ型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖,以及成骨相关基因ALP和OCN均显著上调(均P<0.05)。加入A-PRF后,兔BMSCs与软骨细胞的迁移能力均显著增强(均P<0.05),且兔BMSCs的迁移能力显著高于软骨细胞(P=0.025)。在兔膝关节缺损模型中,观察关节表面形态,可见A-PRF组和A-PRF+BMSCs组缺损均基本恢复,而对照组仅有软组织覆盖。在ICRS宏观评分方面,A-PRF组与A-PRF+BMSCs组的差异无统计学意义,但2组评分均显著高于对照组(均P<0.05)。组织学观察显示,A-PRF组和A-PRF+BMSCs组均产生骨软骨修复,但A-PRF组软骨更加成熟,对照组则形成纤维修复。在ICRS组织学评分方面,A-PRF组与A-PRF+BMSCs组的差异无统计学意义,但2组评分均显著高于对照组(均P<0.05)。结论·自体A-PRF具有良好的生物相容性和促进BMSCs增殖的能力,在体外和体内均可促进软骨和软骨下骨的修复。

关键词：骨软骨损伤改良型富血小板纤维蛋白生长因子硬组织再生

m^(6)A甲基化修饰调控肿瘤免疫的研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第1期44卷 137-144页

作者：周海霞张靖上海交通大学医学院附属第六人民医院消化科上海200233

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m^(6)A)是一种调控真核细胞基因表达最常见的修饰方式,影响RNA的剪接、降解、稳定性以及蛋白翻译等过程。研究表明m^(6)A甲基化修饰与肿瘤发生发展密切相关,在肿瘤免疫应答的相关过程中也发挥着重要的... 详细信息

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m^(6)A)是一种调控真核细胞基因表达最常见的修饰方式,影响RNA的剪接、降解、稳定性以及蛋白翻译等过程。研究表明m^(6)A甲基化修饰与肿瘤发生发展密切相关,在肿瘤免疫应答的相关过程中也发挥着重要的调控作用。m^(6)A修饰参与调节免疫细胞的分化、成熟过程以及相关的抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境中,m^(6)A修饰也可影响免疫细胞的募集、活化和极化等,从而促进或抑制肿瘤细胞的增殖与转移,起到重塑肿瘤免疫微环境的重要作用。近年来肿瘤的免疫治疗逐渐应用于临床,如免疫检查点抑制剂治疗、过继性细胞免疫治疗等,都取得了较好的临床效果。通过靶向m^(6)A修饰来干预机体免疫系统,如通过小分子抑制剂靶向失调的m^(6)A调控因子、诱导免疫细胞重编程等,可提高抗肿瘤免疫反应,加强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。m^(6)A修饰是肿瘤免疫治疗的一个新方向,具有潜在的临床应用价值。该文围绕m^(6)A甲基化修饰对免疫细胞及肿瘤免疫应答的调控作用进行综述,探讨其免疫治疗的新思路。

关键词： m^(6)A甲基化肿瘤免疫免疫治疗

环状RNA编码蛋白质在胃肠肿瘤中的研究进展

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中国医学科学院学报 2024年第1期46卷 72-81页

作者：江杰罗再张昊亮裘正军黄陈上海交通大学医学院附属第一人民医院胃肠外科上海200080

环状RNA(CircRNA)是一类具有连续、共价闭合、环状结构的单链RNA,生成机制与线性RNA存在较大差异。目前研究已发现部分CircRNA可以通过内部核糖体进入位点、N6-甲基腺苷和滚环翻译等非帽依赖性蛋白翻译机制来编码蛋白质,且编码的蛋白质... 详细信息

环状RNA(CircRNA)是一类具有连续、共价闭合、环状结构的单链RNA,生成机制与线性RNA存在较大差异。目前研究已发现部分CircRNA可以通过内部核糖体进入位点、N6-甲基腺苷和滚环翻译等非帽依赖性蛋白翻译机制来编码蛋白质,且编码的蛋白质可进一步通过蛋白诱饵或其他作用机制来调控同源线性蛋白质或下游信号通路,进而发挥生物学功能。已有研究表明CircRNA在各种疾病发生发展中发挥重要作用,特别是参与肿瘤生长增殖、侵袭转移和免疫调节等发生发展过程中。因此,通过阐明编码CircRNA产生的蛋白质在肿瘤发生发展中的表达情况和作用机制,有望为肿瘤诊治提供新的肿瘤标志物和潜在靶点。

关键词：环状RNA 内部核糖体进入位点蛋白质蛋白诱饵

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Lenke5型青少年特发性脊柱侧凸腰椎与骨盆参数的相关性

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中国组织工程研究 2024年第36期28卷 5753-5758页

作者：侯俞彤黄承兰杨云霄李娅郭培武于文强赵宇王赞博曾红马振江鲁德志王金武潍坊医学院康复医学院山东省潍坊市261053 潍坊市人民医院康复科山东省潍坊市261053 浙江大学医学院附属第一医院康复科浙江省杭州市310003 上海交通大学转化医学研究院上海市201100 上海交通大学医学院附属第九人民医院康复科上海市200011 上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科上海市200011

背景:目前对于Lenke5型主腰弯脊柱侧凸患者腰椎与骨盆的研究仅局限于冠状面及矢状面,尚未明确侧弯与骨盆间的三维关系。目的:分析Lenke5型主腰弯脊柱侧凸患者腰椎侧弯对骨盆的影响,研究腰椎与骨盆三维空间位置的相关性。方法:回顾性分... 详细信息

背景:目前对于Lenke5型主腰弯脊柱侧凸患者腰椎与骨盆的研究仅局限于冠状面及矢状面,尚未明确侧弯与骨盆间的三维关系。目的:分析Lenke5型主腰弯脊柱侧凸患者腰椎侧弯对骨盆的影响,研究腰椎与骨盆三维空间位置的相关性。方法:回顾性分析上海交通大学医学院附属第九人民医院3D打印接诊中心2019年1月至2023年9月收治的60例Lenke5型主腰弯脊柱侧凸患者的影像学数据,包括Cobb角、冠状骨盆倾斜、腰椎前凸角、左右骨盆髋骨宽度比值、脊柱旋转角度、骨盆倾斜、骶骨斜率、骨盆入射角、冠状畸形角比率、矢状畸形角比率、C7铅垂线与骶骨中垂线的距离、椎体顶点平移、冠状骶骨倾角,将信息汇总为数据库,运用SPSS 22.0软件采用Spearman相关性分析和线性回归分析Lenke5型主腰弯青少年特发性脊柱侧凸患者腰椎与骨盆的相关数据。结果与结论:①Cobb角与冠状畸形角比率、椎体顶点平移距离、脊柱旋转角度呈高度正相关关系(r=0.91,r=0.841,r=0.736);②冠状畸形角比率与椎体顶点平移距离呈高度正相关关系(r=0.737),与C7铅垂线到骶骨中垂线的距离呈中度正相关关系(r=0.514),与矢状畸形角比率呈中度负相关关系(r=-0.595);③腰椎前凸角与矢状畸形角比率呈高度正相关关系(r=0.942),与冠状畸形角比率呈中度负相关关系(r=-0.554);④Cobb角与冠状骨盆倾斜角、冠状骶骨倾角呈中度正相关关系(r=0.522,r=0.534),C7铅垂线到骶骨中垂线的距离与冠状骨盆倾斜角呈中度正相关关系(r=0.507);椎体顶点平移距离与冠状骨盆倾斜角、冠状骶骨倾角呈中度正相关关系(r=0.507,r=0.506),腰椎前凸角与骶骨斜率、骨盆入射角呈中度正相关关系(r=0.512,r=0.538);矢状畸形角比率与骶骨斜率、骨盆入射角呈中度正相关关系(r=0.614,r=0.621);⑤结果发现腰椎与骨盆相对位置在水平面、矢状面、冠状面上息息相关,当腰椎出现侧凸、旋转时,骨盆的相对位置也会变化进行代偿,这表明矫正脊柱侧凸的同时,也不能忽略骨盆的矫正。

关键词：青少年特发性脊柱侧凸 Lenke5型腰椎骨盆三维评估相关性

基于尿液代谢组学探究龟龄集中附子炮制方法的减毒机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第4期30卷 166-174页

作者：辛佳芸陈佳徐希科齐行睿杨美欣林恬恬雷慧博祖先鹏海军军医大学药学院基础医学院上海200433 山东中医药大学药学院济南250355 上海交通大学医学院附属第九人民医院上海200011

目的:利用代谢组学方法,通过分析多条代谢通路,从氨基酸代谢、氧化应激和能量代谢等方面揭示附子炮制减毒的作用机理。方法:将24只大鼠随机分为空白组、生品组、炮制品组(附子醋制后蜜制),每组8只,生品组和炮制品组每天分别灌胃0.64 g·... 详细信息

目的:利用代谢组学方法,通过分析多条代谢通路,从氨基酸代谢、氧化应激和能量代谢等方面揭示附子炮制减毒的作用机理。方法:将24只大鼠随机分为空白组、生品组、炮制品组(附子醋制后蜜制),每组8只,生品组和炮制品组每天分别灌胃0.64 g·kg^(-1)的附子生品和附子炮制品,空白组每天灌胃等量生理盐水,连续给药7 d后,收集大鼠尿液、血清及心脏组织,利用苏木素-伊红(HE)染色法对心脏进行病理学检查,采用微板法和免疫抑制法分别对血清和心脏组织中的乳酸脱氢酶(LDH)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)进行活性检测,比较附子炮制前后对大鼠心脏的影响;应用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)进行尿液代谢组学分析,利用多元统计分析筛选与附子炮制减毒相关的差异代谢物,并进行通路富集分析,探究附子炮制减毒的作用机制。结果:大鼠心脏组织HE染色结果显示,生品组大鼠的心脏组织可见明显的浆细胞、粒细胞等炎性细胞浸润的现象,表明生附子具有心脏损伤性;炮制品组大鼠的心脏组织HE染色结果与空白组无明显差异,表明经过炮制之后附子毒性明显降低。与空白组比较,生品组大鼠血清及心脏组织中LDH和CK-MB活性明显上升(P<0.05),炮制品组大鼠血清及心脏组织中LDH和CK-MB活性明显下降(P<0.05),提示炮制后附子的心脏损伤性降低。尿液代谢组学共筛选了108个附子生品明显影响的内源性代谢物,其中附子炮制品明显回调了其中51个差异代谢物,通路富集结果显示,与生附子毒性相关的通路主要包括色氨酸代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,苯丙氨酸代谢,氨酰tRNA生物合成,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等,炮制品附子减毒相关的体内代谢通路主要包括氨酰tRNA生物合成代谢,色氨酸代谢,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,苯丙氨酸代谢,咖啡因代谢等。结论:龟龄集中所载附子醋制后蜜制的炮制工艺可明显减弱作用生附子的心脏损伤性,减毒机制主要涉及氨基酸代谢、氧化应激和能量代谢等方面,为附子炮制减毒机制及临床安全应用相关研究提供实验依据。

关键词：附子尿液代谢组学龟龄集炮制减毒机制氨基酸代谢氧化应激超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)

退行性颈椎病矢状位曲度参数与颈肩部肌肉痛阈的相关性

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中国组织工程研究 2024年第24期28卷 3879-3884页

作者：杨云霄黄承兰侯俞彤姚远赵宇许苑晶杨泽政王金武潍坊医学院康复医学院山东省潍坊市261053 上海交通大学医学院附属第九人民医院康复科上海市200011 上海交通大学转化医学研究院上海市201100 上海交通大学生物医学工程学院上海市201100 复旦大学附属上海市第五人民医院骨科上海市200240 上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科上海市200011

背景:退行性颈椎病患者一般存在颈椎曲度改变、颈肩部肌肉力量的不平衡及力量下降。目的:探讨退行性颈椎病矢状位曲度参数与颈肩部肌肉痛阈的相关性。方法:将2022年1月至2023年3月在上海交通大学医学院附属第九人民医院3D打印门诊中心... 详细信息

背景:退行性颈椎病患者一般存在颈椎曲度改变、颈肩部肌肉力量的不平衡及力量下降。目的:探讨退行性颈椎病矢状位曲度参数与颈肩部肌肉痛阈的相关性。方法:将2022年1月至2023年3月在上海交通大学医学院附属第九人民医院3D打印门诊中心收治的50例退行性颈椎病患者纳入研究,剔除颈椎X射线侧位片不符合测量条件的10例,拍摄颈椎侧位X射线片,测量Borden值、C_(2-7)Cobb角,并测量双侧上束斜方肌中点和C5-6棘突间旁1 cm处的疼痛阈值;分析退行性颈椎病矢状位曲度参数与颈肩部肌肉痛阈的相关性。结果与结论:①颈椎病矢状位曲度Borden值与左侧斜方肌上束痛阈、右侧斜方肌上束痛阈、C5-6棘突间旁左侧1 cm痛阈呈中等正相关关系(r=0.498,P<0.01;r=0.448,P<0.05;r=0.405,P<0.05),与C5-6棘突间旁右侧1 cm痛阈呈弱正相关关系(r=0.322,P<0.05);②C_(2-7)Cobb角与左侧斜方肌痛阈呈弱正相关关系(r=0.355,P<0.05),与右侧斜方肌痛阈、C5-6棘突间旁两侧1 cm痛阈不存在相关性;③颈肩部肌肉痛阈内部之间存在相关性,左右侧肌肉之间的痛阈及左右侧肌肉之内的痛阈皆存在高度相关性,提示颈肩部肌肉具有一致性,可能与颈肩部动作协同相关。

关键词：退行性颈椎病颈椎矢状位参数 Borden值 C_(2-7)Cobb角疼痛阈值颈部疼痛相关性影像学参数