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通过新生儿筛查及临床确诊的3-羟基异戊酰肉碱代谢异常相关疾病患者的疾病谱分析

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中华医学遗传学杂志 2023年第12期40卷 1466-1471页

作者：杨奕邱文娟张惠文梁黎黎陆德云张开创陈婷徐烽顾学范韩连书上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所儿内分泌遗传代谢科上海200092

目的探讨我国3-羟基异戊酰肉碱(C5OH)相关疾病的新生儿筛查和临床确诊患者的疾病谱及其相互鉴别的要点,以提高临床医师对这类疾病的认识。方法收集2004年2月至2022年1月在上海交通大学医学院附属新华医院的85例新生儿筛查以及临床确诊的... 详细信息

目的探讨我国3-羟基异戊酰肉碱(C5OH)相关疾病的新生儿筛查和临床确诊患者的疾病谱及其相互鉴别的要点,以提高临床医师对这类疾病的认识。方法收集2004年2月至2022年1月在上海交通大学医学院附属新华医院的85例新生儿筛查以及临床确诊的C5OH升高的患者的临床资料,对其临床表现、血串联质谱、尿气相色谱质谱检测的特异性指标及基因检测结果进行分析。结果在85例患者中,有46例(54.1%)源自新生儿筛查,39例(45.9%)为临床诊断的病例,共诊断出5种疾病,其中多种羧化酶缺乏症28例(32.9%)、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症29例(34.1%)、3-甲基戊烯二酸尿症4例(4.7%)、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症7例(8.2%)、β-酮硫解酶缺乏症17例(20.0%)。常见的临床表现包括急性起病、纳差、呕吐、腹泻、呼吸异常、意识障碍、抽搐及发育落后等。结论在C5OH相关的疾病中,通过新生儿筛查确诊的患者以3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症最为常见,其次为β-酮硫解酶缺乏症、多种羧化酶缺乏症等。临床发病后确诊的患者以多种羧化酶缺乏症最为常见,其次为β-酮硫解酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症等。这类疾病具有较强的异质性,需结合其临床特点与血酰基肉碱、尿有机酸水平及基因检测结果以明确诊断。

关键词： 3-羟基异戊酰肉碱新生儿筛查遗传代谢病串联质谱气相色谱质谱

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高脂饮食孕鼠胎盘微环境特征及其意义

上海交通大学学报（医学版） 2023年第4期43卷 397-405页

作者：徐一丹张骞仁卢星宇董艳上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科上海200092 上海市儿科医学研究所上海200092

目的·通过分析高脂饮食对孕鼠胎盘微环境的影响,探讨胎盘微环境改变在母子代际传递中的作用。方法·3周龄C57BL/6J雌性小鼠在适应环境1周后随机分为2组,分别给予高脂饲料(高脂饮食组,HFD组)和普通饲料(对照饮食组,CD组),5周后分别与正... 详细信息

目的·通过分析高脂饮食对孕鼠胎盘微环境的影响,探讨胎盘微环境改变在母子代际传递中的作用。方法·3周龄C57BL/6J雌性小鼠在适应环境1周后随机分为2组,分别给予高脂饲料(高脂饮食组,HFD组)和普通饲料(对照饮食组,CD组),5周后分别与正常饲喂雄鼠交配怀孕,2组孕鼠按照原饲料继续喂养至孕20 d。于孕20 d时收集母鼠胎盘、肝脏和胎鼠肝脏组织,通过苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)、免疫组织化学(免疫组化)染色、Western blotting以及反转录聚合酶链反应(RT-PCR)等方法观察母鼠高脂饮食对胎盘炎症状态和胎盘结构的影响;检测胎鼠肝脏组织脂质沉积水平;检测子鼠3周龄断乳时的体质量、空腹血糖和腹腔注射葡萄糖糖耐量检测水平。结果·经孕前与孕期饮食干预后,HFD组母鼠体质量增加,肝脏三酰甘油(triacylglycerol,TAG)和总胆固醇(total cholesterol,TC)水平均明显高于CD组母鼠,差异有统计学意义(均P0.05);HFD组子鼠3周龄时体质量明显升高,空腹血糖水平升高,葡萄糖耐量试验曲线下面积增加(均P<0.05);免疫组化结果显示HFD组母鼠胎盘内白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平明显增加(均P<0.05),而IL-1β水平无明显变化;H-E染色显示HFD组胎盘迷路区(母胎交换区)面积占比明显减少,通过ImageJ软件统计2组差异具有统计学意义(P<0.05),并且血管间膜增厚,母体血窦狭小;RT-PCR结果显示HFD组胎盘紧密连接相关蛋白Zo-1(zonula occludens 1)和claudin的表达增加,差异有统计学意义(均P<0.05)。结论·母代高脂饮食可引起胎盘炎症因子水平增加和胎盘结构异常,这些改变可能与子代糖脂代谢紊乱有关。

关键词：高脂饮食胎盘滋养层细胞母子代际传递

早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症3例临床及遗传学分析

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临床儿科杂志 2023年第5期41卷 381-386页

作者：李艳君张永红陈妍邱文娟韩连书朱天闻上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科上海200092 上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所、儿内分泌遗传代谢科上海200092

目的探索早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床与遗传特征,提高对该疾病的认识。方法回顾性分析2017年9月至2020年4月在上海交通大学医学院附属新华医院新生儿监护室诊治的3例早发型VLCADD患儿的基因型、临床表型及其预... 详细信息

目的探索早发型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床与遗传特征,提高对该疾病的认识。方法回顾性分析2017年9月至2020年4月在上海交通大学医学院附属新华医院新生儿监护室诊治的3例早发型VLCADD患儿的基因型、临床表型及其预后情况。结果 3例经分子诊断的早发型VLCADD患儿中男2例,女1例,均无阳性家族史。3例患儿均在新生儿期以代谢危象或消化道症状起病。新生儿筛查2例C14:1增高,1例未行筛查。3例患儿均存在ACADVL基因变异,都为复合杂合子,变异来自父母,其中c. 1615 C> T、c. 231-232 insAATG未见报道。1例患儿生后母乳喂养,2日龄呼吸心跳骤停;另2例患儿因新生儿筛查异常,诊断后立即开始富含中链三酰甘油的特殊奶粉喂养,分别于3月龄、4月龄发生猝死。结论早发型VLCADD为新生儿期、婴儿期潜在猝死性疾病之一,尽管积极开展早期诊断与治疗,但总体预后仍不佳,因此对先证者家系进行产前诊断、避免患儿出生至关重要。

关键词：脂肪酸β氧化代谢障碍极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症早发型婴儿猝死 ACADVL基因

甲基丙二酸血症不同类型患者的预后的研究进展

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中华医学遗传学杂志 2023年第7期40卷 892-895页

作者：凌诗颖帅瑞雪韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所、儿内分泌遗传代谢科上海200092

甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症,呈常染色体隐性遗传,临床表现无特异性,以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。即使积极治疗,患儿仍可能遗留不同程度的神经系统并发症,甚至死亡。其预后主要与基因变异的类型、毒性代谢物水平、是否... 详细信息

甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症,呈常染色体隐性遗传,临床表现无特异性,以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。即使积极治疗,患儿仍可能遗留不同程度的神经系统并发症,甚至死亡。其预后主要与基因变异的类型、毒性代谢物水平、是否通过新生儿筛查确诊、是否发病及是否早期诊治有关。本文就不同类型的甲基丙二酸血症患者的预后及其影响因素等进行综述。

关键词：甲基丙二酸血症预后影响因素

通过全外显子组测序诊断两例由TCTN1基因新突变导致的Joubert综合征

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中华医学遗传学杂志 2019年第7期36卷 686-689页

作者：王环环蒋雯婷戴梦瑶肖冰徐燕孙昱刘宇应晓敏孙云龙魏巍季星上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所 200092

目的明确一家系中两例临床表现为Joubert综合征的异常胎儿的遗传学病因。方法应用全外显子组测序技术分析两例胎儿的DNA,用Sanger测序对胎儿及其父母进行突变位点的验证,并通过cDNA分析两个突变位点的致病机制。结果测序显示两例胎儿均... 详细信息

目的明确一家系中两例临床表现为Joubert综合征的异常胎儿的遗传学病因。方法应用全外显子组测序技术分析两例胎儿的DNA,用Sanger测序对胎儿及其父母进行突变位点的验证,并通过cDNA分析两个突变位点的致病机制。结果测序显示两例胎儿均携带TCTN1的两个新突变,分别位于第2内含子的c.342-8A>G和第12内含子的c.1494+1G>A。cDNA分析显示两个突变均影响mRNA的正常剪接,从而导致产生截短的蛋白。结论明确TCTN1基因的两个新突变为该家系的发病原因,上述新突变的发现进一步丰富了TCTN1的突变谱。

关键词： Joubert综合征 TCTN1基因全外显子测序新突变

一例新发的18p末端缺失/18q末端重复患儿的基因型与表型分析

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中华医学遗传学杂志 2019年第5期36卷 484-487页

作者：肖冰季星叶荟刘宇曹英孙云龙魏巍邱文娟上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所200092

目的明确1例发育落后、矮小合并多发先天异常患儿的遗传学病因,并分析基因型与临床表型的关系.方法应用常规染色体G显带技术分析患者的核型后,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)微阵列芯片技术检测潜在的染色体微... 详细信息

目的明确1例发育落后、矮小合并多发先天异常患儿的遗传学病因,并分析基因型与临床表型的关系.方法应用常规染色体G显带技术分析患者的核型后,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)微阵列芯片技术检测潜在的染色体微缺失或微重复,同时应用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术验证芯片检测结果.结果常规G显带核型分析显示患儿的核型为46,XY,der(18);父母的核型结果正常.染色体芯片结果显示患儿的染色体存在18p11.32-pter(chr18:136 227-1 370 501,hg19)区域1.23 Mb缺失和18q21.1-qter (chr18:44 250 359-78 013 728,hg19)区域33.76 Mb重复.双色FISH检测结果显示患儿的1条正常18号染色体短臂末端为橙色信号,长臂末端为绿色信号,而另1条重组的18号染色体长臂和短臂末端均为绿色信号,提示为18p末端缺失/18q末端重复.患儿临床表现符合18p末端缺失和18q末端重复的一些共同特征,如精神发育迟滞和生长发育落后,同时表现18p末端缺失的一些典型表现,如漏斗胸,矮小、生长激素缺乏,对生长激素的治疗有效,身高明显提高.携带18p缺失/18q重复病例的临床表型具有明显异质性,从表型正常到严重均有报道,缺乏一致性改变.结论同一条染色体两个末端同时存在缺失和重复往往提示存在臂间倒位重组;同时存在两条染色体片段异常的病例临床表现通常存在变异性,因此很难进行基因型-表型关联分析.

关键词： 18p缺失/18q扩增基因芯片臂间倒位身材矮小

两例携带UBE3A新突变的Angelman综合征患者的临床表型及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2017年第6期34卷 826-830页

作者：徐慧慧季星徐燕刘晓青张静敏陈颖伟肖冰上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所 200092

目的明确两例Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）患者的遗传学病因，并分析其基因型与表型的关系。方法首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11．2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体。然后对AS关键致... 详细信息

目的明确两例Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）患者的遗传学病因，并分析其基因型与表型的关系。方法首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11．2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体。然后对AS关键致病基因UBE3A编码区及邻近内含子区域进行突变分析，并通过逆转录PCR检测剪切突变对基因转录的影响。结果测序结果显示家系1先证者及母亲携带一个UBE3A基因杂合剪切突变IVS15—1G〉C；逆转录-PCR结果显示家系1先证者及母亲UBE3A基因转录后杂合缺失54／59个核苷酸，导致缺失18个氨基酸或提前终止翻译，破坏UBE3A蛋白关键HECT结构域；核型分析及染色体芯片结果均正常；先证者表现为严重智力低下、共济失调、癫痫及不自觉发笑等典型AS症状。家系2先证者、先证者弟弟及母亲携带UBE3A基因C．2540C〉T杂合错义突变（P．P847L）；核型分析及染色体芯片结果均正常；先证者及弟弟表现为智力低下、轻微共济失调及不自觉发笑等。结论UBE3A基因第16外显子IVS15—1G〉C和C．2540C〉T突变分别为两家系的致病原因，均为未报道过的新突变。UBE3A基因大片段缺失对患者临床表型影响更明显。

关键词： Angelman综合征 UBE3A基因剪切突变错义突变智力低下

五例cblX型甲基丙二酸血症患儿的临床特征及基因型分析

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浙江大学学报（医学版） 2022年第3期51卷 298-305页

作者：王斐梁黎黎凌诗颖于玥陈婷徐峰龚珠文韩连书上海市儿童医院上海交通大学医学院附属儿童医院内分泌科上海200062 上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢科上海200092

目的:探讨钴胺素(cbl)X型甲基丙二酸血症(MMA)患儿的临床表型及基因型特点。方法:收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床资料。采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,气相色谱-... 详细信息

目的:探讨钴胺素(cbl)X型甲基丙二酸血症(MMA)患儿的临床表型及基因型特点。方法:收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床资料。采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,气相色谱-质谱法检测尿有机酸,全外显子基因测序法检测致病基因,并利用生物信息学分析方法预测新突变对三维蛋白质结构的影响。结果:5例cblX型MMA确诊患儿,男性4例,女性1例,发病年龄为出生后0~6个月。4例男性患儿的主要临床表现为顽固性癫痫、智力运动发育落后,代谢异常均表现为轻度血同型半胱氨酸水平增高,其中伴尿甲基丙二酸轻度升高3例,伴血丙酰基肉碱(C3)、C3/乙酰基肉碱(C2)升高1例;基因检测发现2例携带宿主细胞因子C1(HCFC1)已知基因突变c.344C>T(p.A115V),另外2例携带新的致病基因突变,分别为c.92G>A(p.R31Q)和c.166G>C(p.V56L)。这三种基因突变均位于HCFC1蛋白的Kelch结构域中。1例女性患儿携带c.3731G>T(p.R1244L)突变,临床症状较轻,仅尿甲基丙二酸轻度升高。结论:cblX型MMA患儿的临床表现多为顽固性癫痫、智力运动发育落后等严重的神经症状,代谢异常表现为血同型半胱氨酸伴甲基丙二酸(尿甲基丙二酸或/和血C3、C3/C2)升高,临床和生化表型呈分离现象,需要结合基因检测结果诊断。

关键词：甲基丙二酸血症 cblX型同型半胱氨酸 X连锁宿主细胞因子C1

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高苯丙氨酸血症遗传分型与诊治

临床儿科杂志 2023年第2期41卷 92-97页

作者：梁黎黎上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传科上海市儿科医学研究所上海200092

高苯丙氨酸血症是一组常染色体隐性遗传氨基酸代谢病,由苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤缺陷引起,如不及时治疗将出现严重的神经系统损害,治疗以低苯丙氨酸饮食疗法和补充神经递质药物为主。我国于1982年开始进行高苯丙氨酸血症的... 详细信息

高苯丙氨酸血症是一组常染色体隐性遗传氨基酸代谢病,由苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤缺陷引起,如不及时治疗将出现严重的神经系统损害,治疗以低苯丙氨酸饮食疗法和补充神经递质药物为主。我国于1982年开始进行高苯丙氨酸血症的新生儿筛查,越来越多的患者在新生儿疾病筛查过程中确诊。高苯丙氨酸血症的诊断已经从临床症状的诊断向新生儿期无症状的生化和基因诊断转变。如何对高苯丙氨酸血症患者进行早期识别和诊治,已然成为临床医师面临的新挑战。文章主要对高苯丙氨酸血症的遗传背景、诊断、鉴别诊断与治疗进行阐述,以提高临床医师对此疾病的认识。

关键词：苯丙氨酸羟化酶高苯丙氨酸血症四氢生物喋呤新生儿疾病筛查