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新型靶向αvβ6多肽的设计、合成与亲和力评价

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吉林大学学报（理学版） 2024年第1期62卷 181-188页

作者：李跃鹏王远强重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054

通过计算机辅助药物设计策略及固相合成法设计并筛选具有全新结构的αvβ6多肽配体,并用酶联免疫吸附法(ELISA)测定多肽配体与αvβ6的结合亲和力,建立αvβ6多肽配体的筛选方案.首先用Sybyl-X 1.3对αvβ6多肽配体及天然配体进行分子对... 详细信息

通过计算机辅助药物设计策略及固相合成法设计并筛选具有全新结构的αvβ6多肽配体,并用酶联免疫吸附法(ELISA)测定多肽配体与αvβ6的结合亲和力,建立αvβ6多肽配体的筛选方案.首先用Sybyl-X 1.3对αvβ6多肽配体及天然配体进行分子对接;其次用Amber 16对分子对接结果进行分子动力学模拟,确定多肽配体与αvβ6蛋白之间的结合模式,并以RGDLXXL(X为任意氨基酸)为多肽配体核心结构,通过逐步延伸氨基酸构建虚拟肽库,筛选获得长度为7~10个氨基酸的多肽配体,进一步通过相似氨基酸替换的方法设计筛选不同于RGDLXXL核心的新的多肽配体;最后用固相合成法合成新设计的多肽配体,利用间接ELISA法测定多肽配体-αvβ6的结合亲和力.已有多肽配体和天然配体的分子对接以及分子动力学模拟结果表明,αvβ6与配体的结合主要通过Asp218和多肽配体之间形成氢键,以及Mg2+和多肽配体形成金属螯合作用完成.结合虚拟组合筛选与相似氨基酸替换,发现GRTDLGTLLFR,GRRTDLATIHG,RTDVGRVRGRG和RGDVGRVGR等多肽均满足该结合模式,RTDVGRVRGRG与αvβ6的亲和力为10.76μmol/L.可见RTDVGRVRGRG与αvβ6亲和力良好,是一条全新的αvβ6多肽配体.

关键词：整合素αvβ6 多肽配体药物设计亲和力酶联免疫吸附法

肺炎克雷伯菌耐药靶标KPC-2的免疫原性和保护效果评价及保护机制初步研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第1期44卷 2-10页

作者：王晓琼明光阳陈致富苟强袁月赵莉群章金勇胡仁建重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054 陆军军医大学药学与检验医学系微生物与生化药学教研室重庆400038

目的采用肺炎克雷伯菌耐药靶标KPC-2为抗原制备重组蛋白疫苗,在小鼠肺炎模型中评价疫苗的免疫原性、保护效果和保护机制。方法利用大肠埃希菌原核表达系统表达肺炎克雷伯菌KPC-2蛋白,经GST亲和层析对目的蛋白进行纯化;采用KPC-2蛋白制... 详细信息

目的采用肺炎克雷伯菌耐药靶标KPC-2为抗原制备重组蛋白疫苗,在小鼠肺炎模型中评价疫苗的免疫原性、保护效果和保护机制。方法利用大肠埃希菌原核表达系统表达肺炎克雷伯菌KPC-2蛋白,经GST亲和层析对目的蛋白进行纯化;采用KPC-2蛋白制备疫苗,经皮下注射免疫新西兰兔,心脏采血分离血清,用Protein G亲和层析纯化多克隆抗体,同时运用调理吞噬杀菌试验检测抗体的体外杀菌活性。采用KPC-2疫苗免疫雌性BALB/c小鼠3次,间接ELISA检测血清中特异性IgG抗体滴度。末次免疫后7 d,通过气管插管构建小鼠肺炎克雷伯菌肺部感染模型,感染1 h后尾静脉给予0.1 mg美罗培南治疗,通过比较免疫组与佐剂组的生存率、细菌定植量和组织病理学差异,以及给药组与生理盐水组生存率的差异评价疫苗的保护效果。采用KPC-2多克隆抗体被动免疫评价抗体的保护效果。结果KPC-2免疫组小鼠血清特异性IgG水平显著高于对照组(t=4.325,P<0.05),免疫组生存率显著高于对照组[70%(7/10)vs 10%(1/10),P<0.05];免疫组小鼠肺组织炎性程度及细菌定植量显著低于对照组(t=3.127,P<0.05);疫苗主动免疫与被动免疫均具有良好的保护效果,且对抗生素治疗有明显的增效性;KPC-2多克隆抗体在体外表现出明显的吞噬杀菌活性(t=5.427,P<0.05)。结论KPC-2疫苗具有良好的免疫原性和保护效果,体液免疫应答在其保护中发挥了重要作用,证明采用耐药靶标作为抗原制备疫苗具有可行性。

关键词：肺炎克雷伯菌 KPC-2 细菌耐药疫苗

生物纳米孔在氨基酸检测及序列识别的研究进展

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中国生物工程杂志 2024年第5期44卷 90-98页

作者：郑玲王徐周硕陈萧寒王德强重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054 中国科学院重庆绿色智能技术研究院重庆400714 中国科学院大学重庆学院重庆400714

氨基酸是生物体的重要组成物质,为生命活动提供了物质基础。由于氨基酸种类多样,可以通过脱水缩合反应生成多肽,并通过数个多肽盘曲折叠产生蛋白质,对多肽和蛋白质的结构和功能造成影响。因此,识别不同氨基酸并对氨基酸序列进行读取具... 详细信息

氨基酸是生物体的重要组成物质,为生命活动提供了物质基础。由于氨基酸种类多样,可以通过脱水缩合反应生成多肽,并通过数个多肽盘曲折叠产生蛋白质,对多肽和蛋白质的结构和功能造成影响。因此,识别不同氨基酸并对氨基酸序列进行读取具有重要意义。纳米孔检测技术是一种新型单分子传感技术,具有无须标记、灵敏度高、检测速度快等优点,广泛应用于核酸、蛋白质和多糖等待测物的检测。综述了近年来生物纳米孔在氨基酸检测及氨基酸序列识别中的应用,具体囊括了单个氨基酸的识别区分、不同多肽和蛋白质的检测以及潜在氨基酸序列技术的开发,并对相关发展前景提出展望。

关键词：生物纳米孔单分子检测氨基酸多肽蛋白质测序

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基于KRAS突变肽段介导的胰腺癌免疫治疗

华东理工大学学报(自然科学版) 2024年

作者：贺心怡汤丁越张洁丁浩吴侠华东理工大学药学院华东理工大学生物工程学院

通过增加KRAS抗原负荷来增强机体主动免疫，开发一种KRAS靶向的免疫治疗药物。构建了4种质粒表达载体，每种载体含有的突变肽段种类、数量、排列顺序以及连接方式不同，但都包含Q61H突变肽段，表达载体包装腺病毒衣壳，并在体内外进行... 详细信息

通过增加KRAS抗原负荷来增强机体主动免疫，开发一种KRAS靶向的免疫治疗药物。构建了4种质粒表达载体，每种载体含有的突变肽段种类、数量、排列顺序以及连接方式不同，但都包含Q61H突变肽段，表达载体包装腺病毒衣壳，并在体内外进行验证及筛选。结果表明，这4种表达载体都能在体外成功表达，并在小鼠体内引起免疫反应。肿瘤药效实验表明，在含有KRASQ61H突变位点的移植瘤小鼠模型中，药物可刺激体内免疫反应从而抑制肿瘤生长，但这4种药物的药效存在明显差异。我们从中筛选出药效最好的Ad-SNP1载体，为后续进一步的研究奠定基础，并希望其能够为胰腺癌患者提供新的治疗机会。

关键词：胰腺导管癌 KRAS 免疫疗法腺病毒基因治疗

弓形虫表面主要抗原1(SAG1)蛋白的原核表达与鉴定

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黑龙江畜牧兽医 2024年第12期 69-73,128页

作者：代琴骆璐董春霞凌洪权吴胜昔曾政秦萍韦广苗重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054 重庆市动物疫病预防与控制中心重庆401120

为了实现弓形虫主要表面抗原1(surface antigen 1,SAG1)蛋白在原核表达系统中的高效表达,试验根据GenBank中弓形虫SAG1基因序列(登录号为S76248.1)及大肠杆菌密码子偏好性对目的基因序列进行优化设计,以pET-32a(+)为表达载体构建重组表... 详细信息

为了实现弓形虫主要表面抗原1(surface antigen 1,SAG1)蛋白在原核表达系统中的高效表达,试验根据GenBank中弓形虫SAG1基因序列(登录号为S76248.1)及大肠杆菌密码子偏好性对目的基因序列进行优化设计,以pET-32a(+)为表达载体构建重组表达质粒pET32a(+)-SAG1,并将其转化至大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞中,用异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)对重组菌进行诱导,表达重组蛋白,通过优化诱导条件实现对重组蛋白的大量表达,使用NGC^(TM)层析纯化系统纯化重组蛋白,并分别以抗His标签单克隆抗体和犬弓形虫阳性血清作为一抗、羊抗鼠IgG-HRP和HRP-兔抗犬作为二抗对重组蛋白进行Western-blot鉴定。结果表明:重组表达质粒pET32a(+)-SAG1经双酶切分别在5 900 bp和1 020 bp处出现1条载体条带和1条目的基因条带,与预期结果相符;重组蛋白大小为55 ku且以包涵体的形式成功表达,当诱导条件为25℃、0.4 mmol/L IPTG诱导8 h时重组蛋白的表达量最高;纯化后的重组蛋白条带单一,纯度较高,3个样品质量浓度分别为0.409 5,0.368 5,0.451 9 mg/mL;表达的重组蛋白与抗His标签单克隆抗体和犬弓形虫阳性血清均能特异性结合。说明在大肠杆菌中成功表达了弓形虫SAG1重组蛋白,纯化后的重组蛋白纯度和质量浓度较高,且具有良好的反应原性。

关键词：弓形虫 SAG1 原核表达镍柱纯化蛋白免疫印迹

探索炎症相关靶点：非酒精性脂肪性肝炎治疗的研究进展

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中国药学杂志 2024年

作者：刘鑫罗娅徐敏轩葛晨旭刘建辉谭君重庆理工大学药学与生物工程学院重庆第二师范学院生物与化学工程学院三峡库区药用资源重庆市重点实验室

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重亚型，正逐渐成为全球范围内的重大健康威胁。但由于其复杂的发病机制，目前尚无针对NASH的上市药物。该疾病不仅涉及脂肪堆积，还伴随着炎症和纤维化过程，其中炎症在... 详细信息

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重亚型，正逐渐成为全球范围内的重大健康威胁。但由于其复杂的发病机制，目前尚无针对NASH的上市药物。该疾病不仅涉及脂肪堆积，还伴随着炎症和纤维化过程，其中炎症在NASH的恶化过程中扮演着重要角色，长期的炎症反应，会促进肝纤维化和脂质稳态失衡。因此，抑制炎症对改善NASH具有重要意义。笔者系统地综述丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），核因子κB（NF-κB），非活性菱形蛋白（iRhom2）和炎症小体等炎症信号通路在NASH发生发展过程中的作用机制，及Selonsertib， SHR0302和漆黄素等相关药物的研究现状，进一步探讨NASH治疗的新靶点研究进展，旨在为治疗NASH药物的研发提供新思路。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎炎症信号通路核因子κB 非活性菱形蛋白2 炎症小体

炎症相关靶点及非酒精性脂肪性肝炎治疗的研究进展

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中国药学杂志 2024年第13期 1173-1185页

作者：刘鑫罗娅徐敏轩葛晨旭刘建辉谭君重庆理工大学药学与生物工程学院重庆第二师范学院生物与化学工程学院三峡库区药用资源重庆市重点实验室

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的重要亚型，逐渐严重威胁全球健康水平。但由于其发病机制复杂，目前尚无针对NASH的上市药物。该疾病不... 详细信息

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的重要亚型，逐渐严重威胁全球健康水平。但由于其发病机制复杂，目前尚无针对NASH的上市药物。该疾病不仅涉及脂肪堆积，还伴随着炎症和纤维化过程，其中炎症在NASH的恶化过程中扮演着重要角色，长期的炎症反应，会促进肝纤维化和脂质稳态失衡。因此，抑制炎症对改善NASH具有重要意义。笔者系统地综述丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK),核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB),非活性菱形蛋白(inactive rhomboid-like protein 2,iRhom2)和炎症小体等炎症信号通路在NASH发展过程中的作用机制，及Selonsertib, SHR0302和漆黄素等相关药物的研究现状，进一步探讨NASH治疗的新靶点研究进展，旨在为治疗NASH药物的研发提供基础。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎炎症信号通路核因子κB 非活性菱形蛋白2 炎症小体

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基于微流控技术的心肌细胞培养与刺激芯片

微纳电子技术 2024年第6期61卷 75-82页

作者：李浩正唐森林孙川婷周元明崔建国重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054

传统细胞培养皿或瓶对于心肌细胞培养来说空间过于庞大,不能很好地模拟出细胞在体生长的环境。研制了一种能将心肌细胞培养与刺激相结合的微流控芯片,构建了可对细胞施加气动拉伸刺激和电刺激的联合刺激体系,并使用此刺激体系进行体外... 详细信息

传统细胞培养皿或瓶对于心肌细胞培养来说空间过于庞大,不能很好地模拟出细胞在体生长的环境。研制了一种能将心肌细胞培养与刺激相结合的微流控芯片,构建了可对细胞施加气动拉伸刺激和电刺激的联合刺激体系,并使用此刺激体系进行体外心肌细胞培养,细胞存活率均在95%以上。通过对气动拉伸刺激(气压为0.5、1、3 kPa)、电刺激(频率为1、2、4 Hz)以及力电联合刺激(3 kPa+4 Hz)下的心肌细胞进行Cx43蛋白染色,验证了各种刺激均能促进Cx43蛋白的表达,且在不同刺激参数下效果差异明显,证实了该芯片可作为一种平台在体外进行心肌细胞的培养与刺激。

关键词：微流控芯片气动拉伸刺激心肌细胞培养电刺激心肌细胞成熟

基于MRG/CNT复合材料的磁电阻效应研究

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仪表技术与传感器 2024年第1期 10-14,51页

作者：居本祥周光银杨波重庆理工大学机械工程学院重庆大学生物工程学院吉林吉恩镍业股份有限公司

通过在磁流变胶泥(MRG)中加入碳纳米管(CNT)组成复合材料,结合MRG的优良磁响应特性与CNT的电导特性,以复合材料作为填充材料设计实验敏感元件,建立实验表征系统对复合材料磁电阻效应的静态与动态特性开展了实验研究,并从微观层面分析了... 详细信息

通过在磁流变胶泥(MRG)中加入碳纳米管(CNT)组成复合材料,结合MRG的优良磁响应特性与CNT的电导特性,以复合材料作为填充材料设计实验敏感元件,建立实验表征系统对复合材料磁电阻效应的静态与动态特性开展了实验研究,并从微观层面分析了磁电阻效应机理,揭示了激励磁场影响复合材料电阻的关键因素。结果表明:复合材料处在磁工作区范围内,敏感元件的电阻值随磁场的增强而衰减,相对变化量达到了62.2%,同时表现出良好的时间稳定性;实验的动态响应输出与激励磁场的变化趋势高度一致,证明了复合材料具有良好的动态磁电阻响应特性。

关键词：磁流变胶泥碳纳米管复合材料敏感元件磁电阻效应