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围手术期联合免疫检查点抑制剂治疗局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌的临床意义

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中华胃肠外科杂志 2024年第7期27卷 659-665页

作者：朱正纲上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所上海市胃肿瘤重点实验室上海200025

临床应用免疫检查点抑制剂(ICI)为局部进展期胃癌(LAGC)或胃食管结合部腺癌(AGEJ)提供了新的治疗手段,获得了更高的治愈率。通过免疫组织化学、基因检测与分子特征分析,发现对于错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)、PD-L1综合... 详细信息

临床应用免疫检查点抑制剂(ICI)为局部进展期胃癌(LAGC)或胃食管结合部腺癌(AGEJ)提供了新的治疗手段,获得了更高的治愈率。通过免疫组织化学、基因检测与分子特征分析,发现对于错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)、PD-L1综合阳性评分(CPS)≥5或EB病毒高表达、MSI-H和微卫星稳定(MSS)/TP53阳性的肿瘤患者,在围手术期联合应用ICI可作为标准的治疗方案。深入了解“冷”和“热”肿瘤的免疫反应机制,能帮助更好地筛选ICI治疗获益者;同时可为将无应答的“冷”肿瘤转化为有应答的“热”肿瘤提供理论依据,使无应答患者能受益于ICI免疫治疗。最近的一些临床试验明确地表明,ICI与化疗或放化疗联合,或者ICI联合抗HER-2或抗血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)与化疗具有多药协同与互补作用;与单纯化疗相比,联合治疗能明显提高病理完全缓解率、主要缓解率或ypT0N0比例等,并有望改善患者预后。本文总结了近年来在LAGC/AGEJ围手术期联合应用ICI与其他治疗模式的一系列临床试验结果,深入讨论了ICI应用于LAGC/AGEJ新辅助和辅助治疗的现状,探讨了未来新的围手术期免疫联合治疗的可行性。

关键词：胃肿瘤,局部进展期胃食管结合部腺癌围手术期治疗免疫检查点抑制剂病理完全缓解

内质网应激、自噬与凋亡在斑蝥素致大鼠肝毒性中的作用

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 156-165页

作者：何天目陈宽熊丽娟林可欣陆椗瑒李晓飞张建永遵义医科大学基础医学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室贵州医科大学基础医学院遵义医科大学药学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室

目的探讨斑蝥素(cantharidin,CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的毒理学机制。方法采用不同剂量CTD(0.0614,0.0921,0.1841 mg·kg^(-1))连续灌胃SD大鼠28 d,检测肝脏指数和血清肝功能指标,HE染色评估肝脏病理变化。进一步采用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、自噬和细胞凋亡通路蛋白。结果CTD干预后肝脏指数显著升高,生化指标ALT、AST、LDH、ALP和T-Bil显著升高,且呈剂量依赖性,肝脏组织出现结构破坏和中央静脉扩张等病理变化;GRP78、CHOP、ATF4、Beclin-1、LC3、Caspase-3、Caspase-8和Bax/Bcl-2的蛋白表达水平显著升高。分子对接结果显示,GRP78、ATF4和Beclin-1与CTD对接结果良好。结论CTD可激活大鼠ERS,进一步激活自噬,诱导下游凋亡,研究结果可为CTD诱导的DILI提供新的科学依据。

关键词：斑蝥素药物性肝损伤内质网应激自噬凋亡

重编程诱导犬脂肪间充质干细胞向胰岛素分泌细胞分化

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畜牧兽医学报 2024年第7期55卷 3205-3212页

作者：朱明德陈奕静戴鹏秀张翊华张欣珂西北农林科技大学动物医学院兽医外科实验室杨凌712100

本研究旨在利用转基因技术诱导脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cells,AMSCs)分化为胰岛素分泌细胞(insulin producing cells,IPCs),通过干细胞疗法达到临床治疗糖尿病的目的。本试验首先验证了Hnf1b基因在体外诱导... 详细信息

本研究旨在利用转基因技术诱导脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cells,AMSCs)分化为胰岛素分泌细胞(insulin producing cells,IPCs),通过干细胞疗法达到临床治疗糖尿病的目的。本试验首先验证了Hnf1b基因在体外诱导犬AMSCs向IPCs分化中的作用,在此基础上联合胰岛细胞发育过程中起关键作用的级联调控因子Pdx1、Ngn3、Pax4、Nkx6.1,组成三种不同的多基因共表达腺病毒感染犬AMSCs,重编程其向IPCs分化,通过检测筛选出最佳诱导组合。结果表明,Hnf1b基因对体外诱导犬AMSCs向IPCs分化具有促进作用。pAdEasy-Hnf1b-Pdx1-Ngn3(A)、pAdEasy-Hnf1b-Pdx1-Ngn3-Pax4(B)、pAdEasy-Hnf1b-Pdx1-Ngn3-Nkx6.1(C)三种组合的多基因共表达腺病毒载体,在感染犬AMSCs 25 d后,A、B、C三组均形成胰岛样细胞团,且B组数量最多,双硫腙染色着色最深;高糖刺激下B组的胰岛素分泌量极显著高于A组和C组。A、B、C三组的胰岛细胞发育相关基因表达量显著升高;B组Pdx1基因的表达量显著高于A组和C组,Pcsk1基因表达量极显著高于C组;Ins基因的表达量显著高于A组。综上所述,Hnf1b基因对体外诱导犬AMSCs向IPCs分化具有促进作用,Hnf1b、Pdx1、Ngn3和Pax4基因联合诱导效率最佳。该研究结果为探究干细胞向IPCs分化的更高效方法提供新参考,也为糖尿病的临床治疗提供新思路。

关键词：糖尿病犬脂肪间充质干细胞胰岛素分泌细胞 Hnf1b基因多基因共表达

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胆道肿瘤手术规范的研究进展

中华肝胆外科杂志 2024年第6期30卷 401-406页

作者：刘颖斌颜伟康上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科、上海市肿瘤系统调控与临床转化重点实验室、肿瘤系统医学全国重点实验室上海200127

胆道肿瘤的手术具有难度大、并发症多、预后差的特点,建立手术规范对于提高医疗质量、延长患者生存时间以及改善预后至关重要。胆道肿瘤手术规范由术前评估处理和手术方式组成。在术前评估处理方面,术前减黄和肝叶增生技术仍有争议。在... 详细信息

胆道肿瘤的手术具有难度大、并发症多、预后差的特点,建立手术规范对于提高医疗质量、延长患者生存时间以及改善预后至关重要。胆道肿瘤手术规范由术前评估处理和手术方式组成。在术前评估处理方面,术前减黄和肝叶增生技术仍有争议。在手术方式方面,肝脏切除的合理范围、胆管切缘的处理、血管侵犯时是否应该切除重建和淋巴结的清扫范围是需要关注的重点问题。了解这些争议和重点问题的研究进展,能够为制定更合理的手术规范提供帮助。

关键词：胆道肿瘤可切除评估术前胆道引流肝叶增生技术

灵芝酸A对非小细胞肺癌PC9细胞糖酵解及其关键限速酶的影响

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吉林大学学报（医学版） 2024年第3期50卷 682-688页

作者：任爱华董彦伯苗润芝吕俞娇刘岩峰北华大学基础医学院解剖教研室吉林吉林132013 北华大学临床医学院外科教研室吉林吉林132013

目的:探讨不同剂量灵芝酸A(GAA)对非小细胞肺癌(NSCLC) PC9细胞的生物活性、糖酵解及其限速酶表达的影响,并阐明其作用机制。方法:体外培养NSCLC PC9细胞,将PC9细胞分为空白对照组、低剂量(25μmol·L^(-1)) GAA组、中剂量(50μmol·L^(... 详细信息

目的:探讨不同剂量灵芝酸A(GAA)对非小细胞肺癌(NSCLC) PC9细胞的生物活性、糖酵解及其限速酶表达的影响,并阐明其作用机制。方法:体外培养NSCLC PC9细胞,将PC9细胞分为空白对照组、低剂量(25μmol·L^(-1)) GAA组、中剂量(50μmol·L^(-1)) GAA组和高剂量(100μmol·L^(-1)) GAA组。采用噻唑蓝(MTT)法检测各组PC9细胞存活率,Transwell小室实验检测各组PC9细胞迁移细胞数,葡萄糖检测试剂盒检测各组PC9细胞葡萄糖摄取量,三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒检测各组PC9细胞中ATP水平,乳酸检测试剂盒检测各组PC9细胞中乳酸水平,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组PC9细胞中己糖激酶2(HK2)和M2型丙酮酸激酶(PKM2) mRNA表达水平,Westernblotting法检测各组PC9细胞中HK2和PKM2蛋白表达水平。结果:MTT法,培养24、48和72 h时,与空白对照组比较,中和高剂量GAA组PC9细胞存活率明显降低(P室实验,与空白对照组比较,中和高剂量GAA组细胞迁移数明显减少(P<0.05);与低剂量GAA组比较,高剂量GAA组细胞迁移数明显减少(P<0.05)。与空白对照组比较,中和高剂量GAA组PC9细胞中葡萄糖摄取量和乳酸水平均明显降低(P<0.05),高剂量GAA组PC9细胞中ATP水平明显降低(P<0.05)。RT-qPCR法,与空白对照组比较,中和高剂量GAA组PC9细胞中HK2和PKM2 mRNA表达水平均明显降低(P<0.05)。Western blotting法,与空白对照组比较,中和高剂量GAA组PC9细胞中HK2和PKM2蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。结论:中和高剂量GAA可抑制PC9细胞增殖及迁移的生物活性,降低糖酵解作用,其作用机制可能与抑制关键限速酶HK2和PKM2的表达有关。

关键词：灵芝酸A 癌,非小细胞肺己糖激酶2 M2型丙酮酸激酶糖酵解

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胆囊癌根治术中淋巴结清扫范围对T2b期胆囊癌患者预后的影响

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中华肝胆外科杂志 2024年第6期30卷 407-411页

作者：李霖李雪川刘珂邹路李茂岚刘颖斌上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科、上海市肿瘤系统调控与临床转化重点实验室、肿瘤系统医学全国重点实验室上海200127

目的:研究胆囊癌根治术中淋巴结清扫范围对T2b期胆囊癌患者预后的影响。方法:回顾性分析2009年6月至2020年5月在上海交通大学医学院附属仁济医院行胆囊癌根治术的47例T2b期胆囊癌患者的临床资料,其中男性17例,女性30例,年龄68(58,72)岁... 详细信息

目的:研究胆囊癌根治术中淋巴结清扫范围对T2b期胆囊癌患者预后的影响。方法:回顾性分析2009年6月至2020年5月在上海交通大学医学院附属仁济医院行胆囊癌根治术的47例T2b期胆囊癌患者的临床资料,其中男性17例,女性30例,年龄68(58,72)岁。依据术中淋巴结清扫范围,将患者分为区域淋巴结清扫组(n=28)和扩大淋巴结清扫组(n=19)。比较两组患者的肿瘤糖类抗原199、肝组织切除方式、术后并发症等临床资料。以电话或门诊复查的方式随访患者的生存情况。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,生存率比较采用log-rank检验。Cox风险回归模型分析术后生存的影响因素。结果:与区域淋巴结清扫组患者相比,扩大淋巴结清扫组患者的手术时间更长[195(167,220)min比165(152,175)min],淋巴结清扫数量更多[12(9,14)个比8(7,9)个],差异均具有统计学意义(均P40 IU/ml(HR=2.98,95%CI:1.24~7.18,P=0.014)、肝脏楔形切除(HR=4.01,95%CI:1.36~11.87,P=0.011)和淋巴结转移阳性(HR=2.99,95%CI:1.22~7.34,P=0.016)是T2b期胆囊癌患者术后生存时间短的危险因素。结论:与区域淋巴结清扫相比,胆囊癌根治术中扩大淋巴结清扫不能延长T2b期胆囊癌患者术后的生存时间。

关键词：胆囊肿瘤淋巴结清扫 T2b期

STING高表达通过调控TLR4/NF-κB/NLRP3通路和影响炎症与凋亡水平促进小鼠肾脏缺血再灌注损伤

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1345-1354页

作者：陶怀祥骆金光闻志远虞亘明苏萧王鑫玮关翰陈志军蚌埠医学院第一附属医院泌尿外科安徽蚌埠233004 蚌埠医学院慢性疾病免疫学基础与临床安徽省重点实验室安徽蚌埠233030

目的探讨STING在肾缺血再灌注损伤(IRI)中的表达水平以及相关作用机制。方法在体内水平,将24只C57BL/6小鼠分为假手术组(Sham)、IRI组、IRI+药物溶剂组(IRI+DMSO)、IRI+SN-011组,6只/组。通过肾动脉夹闭方法建立IRI模型,通过血清肌酐和... 详细信息

目的探讨STING在肾缺血再灌注损伤(IRI)中的表达水平以及相关作用机制。方法在体内水平,将24只C57BL/6小鼠分为假手术组(Sham)、IRI组、IRI+药物溶剂组(IRI+DMSO)、IRI+SN-011组,6只/组。通过肾动脉夹闭方法建立IRI模型,通过血清肌酐和尿素氮检测、PAS染色检测肾组织损伤变化,采用RT-qPCR、ELISA、Western blotting和IHC法检测肾组织中STING、KIM-1、Bcl-2、Bax、caspase-3、TLR4、P65、NLRP3、caspase-1、CD68、MPO、IL-1β、IL-6、TNF-α的水平。在体外水平,将HK-2细胞分为对照组、缺氧复氧(H/R)组、H/R+药物溶剂组(H/R+DMSO)、H/R+SN-011组,用厌氧包模拟缺氧环境,RT-qPCR和Western blotting法检测STING表达水平,流式细胞术检测各组细胞凋亡率。结果在体内水平,与Sham组相比,IRI组的PAS染色显示组织损伤增加(P<0.05),小鼠血清肌酐、尿素氮含量以及组织KIM-1、STING、TLR4、P65、NLRP3、caspase-1、caspase-3、Bax、CD68、MPO、IL-1β、IL-6、TNF-α表达水平升高(P<0.05),Bcl-2水平降低(P<0.05),SN-011抑制STING表达后,逆转了上述结果(P<0.05)。在体外水平,与对照组相比,H/R组STING的mRNA与蛋白水平升高(P<0.05),流式细胞仪检测显示细胞凋亡率上升(P<0.05),SN-011抑制STING表达,细胞凋亡率下降(P<0.05)。结论STING在肾脏IRI中表达水平上升,且可通过作用于TLR4/NF-κB/NLRP3通路以及影响炎症与凋亡水平促进肾损伤。

关键词： STING TLR4 NF-κB NLRP3 肾缺血再灌注炎症凋亡

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不同干预时机Stanford B型主动脉夹层胸主动脉腔内修复术后管腔重塑效果及安全性分析

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中华医学杂志 2024年第17期104卷 1499-1506页

作者：霍静肖玉林杨行吴忠隐张弘承德医学院附属医院全科医疗科承德067000 承德医学院附属医院血管外科河北省泛血管疾病重点实验室承德067000

目的比较不同干预时机的Stanford B型主动脉夹层(AD)胸主动脉腔内修复(TEVAR)术后管腔重塑的效果及安全性。方法回顾性分析2016年1月至2020年12月承德医学院附属医院行TEVAR治疗的189例Stanford B型AD患者临床资料。根据患者发病至手术... 详细信息

目的比较不同干预时机的Stanford B型主动脉夹层(AD)胸主动脉腔内修复(TEVAR)术后管腔重塑的效果及安全性。方法回顾性分析2016年1月至2020年12月承德医学院附属医院行TEVAR治疗的189例Stanford B型AD患者临床资料。根据患者发病至手术时间分为早期干预组(≤14 d,n=127)和延迟干预组(>14 d,n=62)。比较两组患者术后不同时间、不同平面(S1平面:肺动脉分叉处平面;S_(2)平面:左心房下缘处平面;S_(3)平面:腹腔干上缘处平面)全主动脉、真腔与假腔直径的差异,并计算不同平面真假腔直径变化率。随访截至2023年12月1日,中位随访时间45(40,49)个月,比较两组患者随访期间并发症及生存情况。结果早期干预组男86例,女41例,年龄(58.3±10.7)岁;延迟干预组男41例,女21例,年龄(58.5±9.2)岁。两组患者手术成功率均为100%。术后6个月,早期干预组在S_(2)、S_(3)平面的真腔直径扩大率分别为40.1%(25.5%,56.1%)、5.3%(-2.5%,15.8%),优于延迟干预组的18.5%(10.6%,39.8%)、1.0%(-8.2%,9.6%)(均P0.05)。两组患者主动脉破裂、逆撕A型夹层、支架远端新发夹层、内漏、截瘫等并发症发生率差异均无统计学意义(均P>0.05),均未出现支架移位、变形。结论早期干预Stanford B型AD较延迟干预有着更好的主动脉重塑结局,并且二者安全性相似。

关键词：主动脉夹层 Stanford B型胸主动脉腔内修复术手术时机主动脉重塑生存

内质网应激、自噬与凋亡在斑蝥素致大鼠肝毒性中的作用（英文）

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中国现代应用药学 2024年第2期 156-165页

目的探讨斑蝥素(cantharidin,CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的毒理学机制。方法采用不同剂量CTD(0.061 4,0.092 1,0.184 1 mg·kg-1)连续灌胃SD大鼠28 d，检测肝脏指数和血清肝功能指标，HE染色评估肝脏病... 详细信息

目的探讨斑蝥素(cantharidin,CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的毒理学机制。方法采用不同剂量CTD(0.061 4,0.092 1,0.184 1 mg·kg-1)连续灌胃SD大鼠28 d，检测肝脏指数和血清肝功能指标，HE染色评估肝脏病理变化。进一步采用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、自噬和细胞凋亡通路蛋白。结果 CTD干预后肝脏指数显著升高，生化指标ALT、AST、LDH、ALP和T-Bil显著升高，且呈剂量依赖性，肝脏组织出现结构破坏和中央静脉扩张等病理变化；GRP78、CHOP、ATF4、Beclin-1、LC3、Caspase-3、Caspase-8和Bax/Bcl-2的蛋白表达水平显著升高。分子对接结果显示，GRP78、ATF4和Beclin-1与CTD对接结果良好。结论 CTD可激活大鼠ERS，进一步激活自噬，诱导下游凋亡，研究结果可为CTD诱导的DILI提供新的科学依据。

关键词：斑蝥素药物性肝损伤内质网应激自噬凋亡