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巨噬细胞激活与极化在心肌纤维化的作用及中医药干预

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中国实验方剂学杂志 2024年第9期30卷 272-282页

作者：姚昆鹏蔡虎志赵祥宫克田楚宁罗云涛彭丽琪欧广洋陈青扬陈新宇湖南中医药大学长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院长沙410007

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理表现,由于心肌细胞的不可再生性,MF的发生代表心肌出现不可逆性的损伤。以往的研究认为,成纤维细胞介导的胶原沉积是心肌纤维化的主要机制。最新的研究发现,心脏本身存在免疫调控机制,巨噬细胞激... 详细信息

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理表现,由于心肌细胞的不可再生性,MF的发生代表心肌出现不可逆性的损伤。以往的研究认为,成纤维细胞介导的胶原沉积是心肌纤维化的主要机制。最新的研究发现,心脏本身存在免疫调控机制,巨噬细胞激活/极化在MF中占有重要地位。随着中医药研究的不断深入,学者们发现中药可通过调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统、调节炎症进程、修复细胞外基质、管理氧化应激、维护自噬平衡等方面干预MF,而这一过程与巨噬细胞的激活及M1/M2型极化密切相关。在整个MF过程中,巨噬细胞活化是有益的,但不可过度,否则将变为有害。在MF早期,适当的M1型巨噬细胞极化有利于激活免疫,清除有害物质;在MF中后期,适当的M2型巨噬细胞极化有利于重塑受损的心肌。若巨噬细胞活化过度/不足,或M1/M2型巨噬细胞极化的平衡被打破,则效应由挽救变为破坏。具有调控巨噬细胞活化/极化的中药多具有益气养阴,理气活血的功效,但也不乏清热燥湿解毒之品。因此,MF的发生可能为气阴不足、湿热蕴毒、气滞血瘀所致。通过总结巨噬细胞激活/极化在MF中涉及的生物学过程,阐述中医药从不同角度调控巨噬细胞激活及M1/M2型极化改善MF的研究进展,以期为中医药治疗MF提供借鉴。

关键词：巨噬细胞心肌纤维化中医药心力衰竭

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中医药调控线粒体功能防治肝衰竭的研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年第2期30卷 234-243页

作者：田晓玲张彧陈斌湖南中医药大学长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院长沙410007

肝衰竭(LF)作为一种肝细胞严重损害及肝脏功能障碍的临床综合征,其高死亡率、高发病率与高医疗资源耗竭呈现出三重叠加,成为阻碍人类健康的重大疑难重症。深入研究其疾病发生的核心因素及补充治疗手段以提高LF生存率具有十分重大的意义... 详细信息

肝衰竭(LF)作为一种肝细胞严重损害及肝脏功能障碍的临床综合征,其高死亡率、高发病率与高医疗资源耗竭呈现出三重叠加,成为阻碍人类健康的重大疑难重症。深入研究其疾病发生的核心因素及补充治疗手段以提高LF生存率具有十分重大的意义。LF发病机制复杂,线粒体是肝细胞内较敏感的细胞器之一,作为细胞内能量代谢的中心环节,已有大量研究显示,在LF中,肝细胞内线粒体在结构和功能上发生了改变,线粒体结构和功能异常在LF疾病进程中发挥着重要作用。其中线粒体呼吸链障碍、线粒体DNA损伤、线粒体通透性转换孔开放、线粒体质量控制失衡及线粒体氧化应激等多种因素交织成网络,构成一个复杂而统一的整体,成为影响LF病程进展的关键节点。近年来,研究人员开始着力于研究能够通过调节肝脏线粒体功能,防治LF的药物。随着研究的深入,中医药在LF防治中不断有新的突破,诸多研究证实了中医药可通过保护线粒体功能来发挥防治LF的效用,其作用效果可概括为减轻肝细胞损伤、抑制肝细胞死亡及促进肝细胞再生3个方面,以有效代偿肝功能,促进肝实质质量与功能的恢复。该文对线粒体的结构与功能、LF与线粒体的关系及中医药领域干预线粒体功能防治LF的研究进行总结性梳理,以期为临床中医药治疗LF提供一定的思路及借鉴。

关键词：中医药肝衰竭线粒体作用机制

基于HGF/PI3K/Akt信号轴研究赤芍-附子药对促进慢加急性肝衰竭肝细胞再生的作用机制

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中国中药杂志 2024年第15期49卷 4188-4196页

作者：田晓玲张彧杜珊伍梦思谭年花陈斌湖南中医药大学湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007

基于肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号轴研究赤芍-附子药对对慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)大鼠的治疗作用及对肝细胞再生的影响。采用牛血清白蛋白皮下及尾静脉注射联合脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)+D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GalN)腹腔注射构建ACLF大鼠模型,实验设置正常对照(NC)组、模型(vehicle)组、赤芍-附子药对(SFYD,5.85 g·kg^(-1))组、促肝细胞生长颗粒(HGFG,4.05 g·kg^(-1))组。苏木素-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色观察大鼠肝组织病理变化。全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(alanineamino transferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transa-minase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)。ELISA法检测白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)炎症因子水平。免疫荧光染色检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、细胞增殖相关抗原(antigen identified by monoclonal antibody,Ki67)及细胞周期蛋白(cell cycle protein B1,CyclinB1)阳性表达。实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)法、蛋白免疫印迹(Western blot)法检测HGF、结合蛋白Gab1(grb2 associated binding protein 1,Gab1)、PI3K、Akt、磷酸化PI3K(phosphorylation PI3K,p-PI3K)、磷酸化Akt(phosphorylation Akt,p-Akt)mRNA及蛋白表达水平。结果显示,与vehicle组比较,SFYD组大鼠肝组织病理评分降低,肝功能及炎症反应改善,PCNA、Ki67、CyclinB1荧光表达增强。同时与模型组相比,SFYD组HGF、Gab1蛋白表达上调,PI3K、Akt磷酸化激活。以上研究表明赤芍-附子药对通过减轻肝细胞炎症损伤以及促进肝细胞再生来达到抗肝衰竭的效应,其具体调控机制可能与激活HGF/PI3K/Akt信号通路有关。

关键词：慢加急性肝衰竭赤芍-附子药对 HGF/PI3K/Akt 肝再生

基于铁死亡探讨慢性肾脏病的发病机制及中医药干预进展

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2629-2639页

作者：杨璧英刘相胡爽彭亚军张伟宁刘丙龙何泽云湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410021

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)起病隐匿,因其发病率高、知晓率低、诊断率低、预后差和医疗费用高等特点,已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。目前已有多项研究表明CKD在其发生发展过程中会出现不同程度的铁死亡特征,而中... 详细信息

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)起病隐匿,因其发病率高、知晓率低、诊断率低、预后差和医疗费用高等特点,已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。目前已有多项研究表明CKD在其发生发展过程中会出现不同程度的铁死亡特征,而中药可以通过靶向铁代谢、脂质过氧化及抗氧化系统等抑制铁死亡来延缓CKD的进展,铁死亡干预机制逐渐成为CKD研究的重点领域之一。中医药宝库集数千年传统中医经验与智慧于一身,注重人体功能的整体调节,能够激发人体的抗病和康复能力,对治疗CKD具有一定优势,但目前尚缺乏中医药干预铁死亡治疗CKD及铁死亡与CKD发病机制的总结性综述。该文汇总国内外最新研究进展,简述铁死亡主要的作用机制,对铁死亡与CKD发病机制的最新研究进展进行了系统综述,融合了与CKD铁死亡相关的“虚”“瘀”“痰浊”“毒”等中医理论,总结了中药活性成分、中药复方干预铁死亡治疗CKD的研究现状,以期从铁死亡角度为中医药防治CKD提供新靶点和新方向。

关键词：铁死亡慢性肾脏病铁代谢脂质过氧化抗氧化系统中药活性成分中药复方

基于代谢组学和网络药理学研究五虎汤干预RSV诱导哮喘的效应物质及作用机制

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中国中药杂志 2024年

作者：姚冰刘靖雷王孟清罗银河谢静荀春铮李凡黄婷曾庆佳湖南中医药大学湖南中医药大学第一附属医院

探讨五虎汤治疗呼吸道合胞病毒（RSV）诱发哮喘的效应物质及作用机制。使用超高效液相串联高分辨质谱仪确定五虎汤的入血成分；借助数据库对入血成分作用于哮喘的靶点进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析及基因本体（GO）功... 详细信息

探讨五虎汤治疗呼吸道合胞病毒（RSV）诱发哮喘的效应物质及作用机制。使用超高效液相串联高分辨质谱仪确定五虎汤的入血成分；借助数据库对入血成分作用于哮喘的靶点进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析及基因本体（GO）功能分析。同时将靶点蛋白及代谢物-靶点-通路等信息导入STRING数据库，构建蛋白互作网络，明确五虎汤核心成分及关键通路。体内实验部分使用RSV联合鸡卵清蛋白（OVA）建立哮喘模型，通过肺功能、苏木精-伊红（HE）染色、酶联免疫吸附实验（ELISA）、蛋白免疫印迹法及免疫组织化学法验证五虎汤对RSV诱导哮喘小鼠的干预作用。结果显示，五虎汤入血成分以黄酮类、苯丙素类、木脂素类、萜类等化合物为主，作用于儿童哮喘的核心成分有(－)-表没食子儿茶素、山柰素、异甘草素、香叶木素、桦木酸、熊果酸、瑞香素、七叶素等，钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用、NOD样受体信号通路、T细胞受体信号通路、Toll样受体信号通路等是其靶点主要作用通路。体内实验结果表明，五虎汤能够改善肺功能指标，下调白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17((IL-17)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，并且能够降低肺组织中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、核因子-κB亚基1（NFKB1）等蛋白的表达，减轻中性粒细胞炎症浸润及肺淤血。结果表明，五虎汤通过多组分、多靶点、多途径的协同作用干预病毒诱发哮喘，体内实验证明其能抑制NOD样受体信号通路的激活，减轻哮喘小鼠气道炎症与气道损伤。

关键词：代谢组学网络药理学五虎汤中药入血成分 RSV 儿童哮喘 NOD样受体信号通路

基于p53/SLC7A11/GPX4通路研究疏肝祛瘀解毒方诱导肝癌细胞铁死亡的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第8期30卷 74-82页

作者：蔡晓钧杨仁义王智槟龚怡琳王科林丽珠钟崇李菁湖南中医药大学第一附属医院长沙410007 湖南中医药大学中西医结合学院长沙410208 湖南中医药大学长沙410208 广州中医药大学第一附属医院广州510405

目的:基于肿瘤蛋白53(p53)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通路探讨疏肝祛瘀解毒方诱导肝癌细胞铁死亡。方法:将MHCC97H细胞分为空白血清组(含10%空白血清培养基)、疏肝祛瘀解毒方(SGQYJDF)低浓度组(含5%含药... 详细信息

目的:基于肿瘤蛋白53(p53)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通路探讨疏肝祛瘀解毒方诱导肝癌细胞铁死亡。方法:将MHCC97H细胞分为空白血清组(含10%空白血清培养基)、疏肝祛瘀解毒方(SGQYJDF)低浓度组(含5%含药血清、5%空白血清培养基)、SGQYJDF中浓度组(含7.5%含药血清、2.5%空白血清培养基)、SGQYJDF高浓度组(含10%含药血清的培养基)和索拉非尼组(索拉非尼浓度为10μmol·L-1的10%空白血清培养基)。按分组干预24 h后,采用细胞增殖与活性检测(CCK-8)法检测细胞存活率;5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)染色法检测细胞增殖能力;亚铁离子荧光探针(FerroOrange)染色法检测细胞内亚铁离子(Fe2+)水平;比色法检测细胞内丙二醇(MDA)及谷胱甘肽(GSH)水平;透射电镜观察细胞线粒体超微形态;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测铁死亡相关蛋白p53、SLC7A11和GPX4表达水平。结果:细胞活性方面,与空白血清组比较,SGQYJDF各浓度组能够呈浓度相关性地降低MHCC97H细胞存活率,SGQYJDF中、高浓度组的MHCC97H细胞存活率显著降低(P<0.01);同时EdU结果显示SGQYJDF中、高浓度组均能够明显抑制MHCC97H细胞的增殖能力(P<0.05,P<0.01)。铁死亡生化指标方面,与空白血清组比较,SGQYJDF中、高浓度组能够呈浓度相关性地提高细胞内Fe2+水平(P<0.01);SGQYJDF低、中、高浓度组能够呈浓度相关性地降低MHCC97H细胞内GSH的水平(P<0.01),同时提高细胞内MDA水平(P<0.05,P<0.01)。在通路相关蛋白表达方面,与空白血清组比较,SGQYJDF中、高浓度组可显著增加p53表达(P<0.01);SGQYJDF低、中、高浓度组能够显著降低GPX4表达(P<0.01);SGQYJDF高浓度组能够显著降低SLC7A11的表达(P<0.01)。铁死亡细胞形态方面,与空白血清组比较,透射电镜发现SGQYJDF低浓度组存在变性线粒体,而SGQYJDF中、高浓度组可观察到线粒体体积缩小、双层膜密度增加和线粒体嵴减少,这些特征与索拉非尼组诱导的铁死亡相似。此外与索拉非尼组比较,SGQYJDF高浓度组细胞存活率、增殖能力、Fe2+水平、MDA水平和GSH水平差异无统计学意义。结论:提示SGQYJDF可能通过上调肝细胞癌MHCC97H细胞内p53的表达、抑制GPX4和SLC7A11的表达,下调GSH的水平,同时导致细胞内Fe2+和MDA的累积,从而诱导其发生铁死亡,抑制其增殖。

关键词：疏肝祛瘀解毒方肝细胞癌铁死亡增殖

左归降糖解郁方对糖尿病并发抑郁症大鼠肠道菌群和短链脂肪酸代谢的影响

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 208-215页

作者：李薇雷诗卉王瑾茜刘林杨蕙湖南中医药大学第一附属医院医学创新实验中心湖南长沙410000

探讨左归降糖解郁方对糖尿病并发抑郁症大鼠肠道菌群和短链脂肪酸的调控以及神经炎症的影响。建立糖尿病并发抑郁症大鼠模型并随机分为4组:模型组、阳性药(二甲双胍+氟西汀)组以及左归降糖解郁方低、高剂量组,另设空白组,每组8只。随后... 详细信息

探讨左归降糖解郁方对糖尿病并发抑郁症大鼠肠道菌群和短链脂肪酸的调控以及神经炎症的影响。建立糖尿病并发抑郁症大鼠模型并随机分为4组:模型组、阳性药(二甲双胍+氟西汀)组以及左归降糖解郁方低、高剂量组,另设空白组,每组8只。随后,对大鼠进行抑郁样行为检测;采集脑脊液检测促炎性细胞因子[白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)],采集血清检测下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)相关蛋白[促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(CORT)]和葡萄糖代谢。收集各组肠道内容物,进行肠道菌群16S rRNA测序分析和短链脂肪酸(SCFAs)测序。结果提示,左归降糖解郁方不仅可以改善糖尿病并发抑郁症大鼠糖代谢(P<0.01),缓解抑郁样行为(P<0.05)和HPA轴亢进(P<0.05或P<0.01),还可以改善脑内炎症反应,表现为脑脊液中促炎性细胞因子显著降低(P<0.05或P<0.01);并改善肠道菌群,使糖尿病并发抑郁症大鼠肠道菌群趋于空白组发展,表现为提高糖尿病并发抑郁症大鼠肠道菌群中厚壁菌门Firmicutes的丰度;并能够显著提高SCFAs(乙酸、丁酸、戊酸和异戊酸)的含量(P<0.01)。因此推测,左归降糖解郁方可有效改善肠道菌群紊乱,并调控SCFAs,从而改善糖尿病并发抑郁症糖代谢紊乱和抑郁样行为。

关键词：糖尿病抑郁症左归降糖解郁方肠道菌群短链脂肪酸

湖南省某医院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌分子流行病学特征分析

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中华预防医学杂志 2024年第7期58卷 1041-1047页

作者：宁兴旺唐咏雪王思雨王小妹朱惠斌谢小兵刘青宇湖南中医药大学第一附属医院医学检验中心长沙410007

分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)分子流行病学及探讨blaKPC和blaNDM水平传播机制,为预防和治疗CRKP提供参考依据。回顾性分析2022年1—12月湖南中医药大学第一附属医院临床非重复分离的CR... 详细信息

分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)分子流行病学及探讨blaKPC和blaNDM水平传播机制,为预防和治疗CRKP提供参考依据。回顾性分析2022年1—12月湖南中医药大学第一附属医院临床非重复分离的CRKP,共计 49株。采用改良碳青霉烯灭活实验(mCIM)、EDTA-碳青霉烯灭活实验(eCIM)进行表型筛选;聚合酶链式反应(PCR)检测CRKP碳青霉烯耐药基因、β内酰胺酶耐药基因和毒力基因;多位点序列分析检测CRKP菌株的同源性。通过接合试验,推断blaKPC和blaNDM两种碳青霉烯耐药基因的水平传播机制。结果显示,本研究共收集到CRKP 49株,有44株携带blaKPC,8株携带blaNDM,其中同时携带blaKPC和blaNDM两种耐药基因的CRKP(blaKPC+blaNDM-CRKP)有3株。28株CRKP携带毒力基因(28/49,57.2%),1株CRKP拉丝试验阳性,且同时携带Aerobactin和rmpA两种毒力基因。共检出5种ST型,以ST11为主(41/49,83.7%)。3株blaKPC-CRKP均接合成功,3株blaNDM-CRKP仅1株接合成功,接合子菌株对亚胺培南以及头孢菌素类抗菌药物的敏感性均显著降低。综上,本研究CRKP耐药机制主要以产KPC酶为主,且同时携带多种β-内酰酶耐药基因,并有高毒力耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(high virulence carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae,hv-CRKP)和blaKPC+blaNDM-CRKP的局部流行。blaKPC和blaNDM可通过质粒水平传播,不同菌株的水平传播效率存在差异。

关键词：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌高毒力耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌分子流行病学质粒传播

基于生物信息分析及实验验证探讨赤芍-附子治疗慢加急性肝衰竭的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：田晓玲张彧杜珊伍梦思谭年花陈斌湖南中医药大学第一附属医院

目的：通过网络药理学、分子对接及动物实验探究赤芍-附子（CSFZ）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）的作用机制。方法：通过网络药理学获得赤芍-附子治疗ACLF的可能靶点和相关信号通路，并通过分子对接技术检验核心成分与对应关键靶点的结合... 详细信息

目的：通过网络药理学、分子对接及动物实验探究赤芍-附子（CSFZ）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）的作用机制。方法：通过网络药理学获得赤芍-附子治疗ACLF的可能靶点和相关信号通路，并通过分子对接技术检验核心成分与对应关键靶点的结合活性。采用牛血清白蛋白皮下及尾静脉注射联合LPS+D-GalN腹腔注射构建ACLF大鼠模型，实验设置正常组（NC）、模型组（Vehicle）、赤芍-附子组(CSFZ，5.85 g·kg-1)、促肝细胞生长颗粒组(HGFG，4.05 g·kg-1)。苏木精-伊红（HE）及马松（Masson）染色观察大鼠肝组织病理变化。酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）、白蛋白（ALB）表达水平。实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）、蛋白免疫印迹法（Western blot）法检测磷脂酰基醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化（p）-PI3K、p-Akt mRNA及蛋白表达水平。结果：网络药理学筛选得到CSFZ活性成分49种，作用靶点103个，ACLF疾病靶点3 317个，其中74个与CSFZ药物靶点重合。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络关键节点为丝氨酸和苏氨酸激酶1（Akt1）、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6、Bcl-2、Caspase-3等；基因本体（GO）功能分析与京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析筛选出多种信号通路，其中PI3K/Akt信号通路出现频率最高。分子对接显示，药物核心成分与对应关键靶点均具有较好的结合活性。动物实验证实，赤芍-附子可显著改善ACLF大鼠肝组织病理损伤，减少炎症因子的释放、肝细胞凋亡，并上调PI3K/Akt信号通路表达水平。结论：通过网络药理学-分子对接和体内实验，该研究证实了CSFZ减轻肝细胞炎性损伤、抑制肝细胞凋亡的作用效应，并初步探索了其具体机制可能与参与调节PI3k/Ak信号通路有关。

关键词：慢加急性肝衰竭赤芍附子磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt) 网络药理学