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赖氨酰氧化酶LOXL2稳定性的理论计算研究

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 685-695页

作者：林李锐林凯邹海鹰许丽艳李恩民东庚汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室广东汕头515041 汕头大学医学院生物信息学教研室广东汕头515041 汕头大学医学院医学信息学研究中心广东汕头515041 汕头大学医学院广东省沿海高发地区分子生物学重点实验室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤研究中心广东汕头515041 汕头市医学科学院广东汕头515041

赖氨酰氧化酶LOXL2是一种依赖于铜离子的胺氧化酶,催化胶原蛋白和弹性蛋白的赖氨酸残基侧链发生氧化脱氨,发挥着稳固细胞外基质的作用。而稳定性是蛋白质的一个重要特性,直接影响蛋白质的分子动态及其正常功能发挥,这与人类的健康和疾... 详细信息

赖氨酰氧化酶LOXL2是一种依赖于铜离子的胺氧化酶,催化胶原蛋白和弹性蛋白的赖氨酸残基侧链发生氧化脱氨,发挥着稳固细胞外基质的作用。而稳定性是蛋白质的一个重要特性,直接影响蛋白质的分子动态及其正常功能发挥,这与人类的健康和疾病密切相关。然而,关于LOXL2的稳定性目前鲜有报道,哪些位点对其稳定性有显著影响尚不清楚。本研究采用冷冻电镜和Alphafold2的数据,建立LOXL2的全长结构,通过分子动力学模拟得到其优化构象。再通过4种方法(mCSM,PremPS,DeepDDG和FoldX),计算所有位点的稳定性属性,筛选出对稳定性有显性影响的位点(定义为关键位点)。结果表明,95个关键位点对LOXL2的稳定性具有显著影响,在5个结构域上的分布数量依次为14、13、8、11和26,而结构域间的连接肽段上也有23个关键位点。在这些关键位点中,类型及数量分别为Leu(24个)、Val(20个)、Ile(12个)、Trp(11个)、Phe(11个)、Tyr(6个)、Cys(6个)、Met(4个)和Arg(1个)。其中大部分关键位点(88个)为疏水性质,这与蛋白质折叠的主要力量为疏水作用的情况是一致的,而Cys两两成对,构成二硫键,对LOXL2的结构及功能发挥重要作用。讨论中,我们将预测结果与实验值进行比较,并用自由能微扰方法,对部分关键位点进行比较,从多方面论证此项工作的可信度。此项研究,可为靶向LOXL2的疾病治疗研究,提供重要指导。

关键词：赖氨酰氧化酶样2 稳定性分子动力学模拟计算预测吉布斯自由能

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磷酸化或乙酰化修饰使Fascin的促癌功能翻转

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 674-684页

作者：李大嘉许丽艳程银伟李恩民汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室潮汕沿海地区高发肿瘤分子生物学广东省高校重点实验室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤病理研究室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤研究中心广东汕头515041 汕头市医学科学院肿瘤分子生物学研究室广东汕头515041

大量研究结果表明,食管鳞癌等恶性肿瘤中,Fascin异常高表达并发挥促癌功能,其与癌症患者的不良预后密切相关。近年来,包括本实验室在内,多家实验室的研究结果一致表明,磷酸化或乙酰化修饰可使Fascin的促癌功能翻转,犹如川剧中的“变脸... 详细信息

大量研究结果表明,食管鳞癌等恶性肿瘤中,Fascin异常高表达并发挥促癌功能,其与癌症患者的不良预后密切相关。近年来,包括本实验室在内,多家实验室的研究结果一致表明,磷酸化或乙酰化修饰可使Fascin的促癌功能翻转,犹如川剧中的“变脸”。最近,本室进一步研究发现,Fascin的翻译后修饰明显影响Fascin小分子抑制剂的抑癌效果,提示以Fascin为靶点的抗肿瘤药物研究应该将Fascin翻译后修饰状态纳入是否适合用药的评价体系中。为此,本文在系统评述Fascin促癌功能的基础上,重点讨论了翻译后修饰对Fascin功能的调控作用,以及翻译后修饰对Fascin小分子抑制剂抑癌功效的影响;同时还对相关领域针对Fascin的未来研究趋势进行了展望。

关键词： Fascin 蛋白质翻译后修饰肿瘤微丝成束蛋白抑制剂

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留抵退税政策能促进过度负债企业去杠杆吗

财会月刊 2024年第16期45卷 48-54页

作者：贺康李光宇郑星姜虹汕头大学财务与会计研究中心广东汕头515063 汕头大学商学院广东汕头515063

去杠杆是保持宏观经济稳定、实现经济高质量发展的重要切入点。基于2013~2021年A股上市公司数据,以2018年增值税留抵退税政策的实施为准自然实验,通过构建双重差分模型检验留抵退税政策对过度负债企业去杠杆的影响。研究发现,留抵退税... 详细信息

去杠杆是保持宏观经济稳定、实现经济高质量发展的重要切入点。基于2013~2021年A股上市公司数据,以2018年增值税留抵退税政策的实施为准自然实验,通过构建双重差分模型检验留抵退税政策对过度负债企业去杠杆的影响。研究发现,留抵退税政策显著促进了过度负债企业去杠杆,该结论通过了平行趋势检验、PSMDID检验及其他稳健性检验。机制分析表明,留抵退税政策通过丰富内源资金及提升股权融资便利性,促进过度负债企业去杠杆。进一步研究发现,留抵退税政策对去杠杆的促进作用在民营企业、成长期企业、市场化程度较低地区的企业中更为显著。该结论为进一步完善留抵退税政策及深化税制改革提供了参考,同时也为防范化解系统性风险、推动经济高质量发展提供了经验证据。

关键词：增值税留抵退税政策去杠杆融资约束

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腹主动脉瘤动物模型的研究现状与转化应用

中国实验动物学报 2024年第4期32卷 530-538页

作者：夏聪聪刘浩乐侯海雯刘恩岐赵四海西安交通大学医学部实验动物中心西安710061

随着我国人口老龄化趋势加剧,腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)发病率逐渐升高。由于动脉瘤破裂后死亡率极高,该病已经成为危害我国人群健康的重要疾病之一。在组织病理学上,AAA表现为中膜平滑肌细胞耗竭、弹力纤维断裂和退... 详细信息

随着我国人口老龄化趋势加剧,腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)发病率逐渐升高。由于动脉瘤破裂后死亡率极高,该病已经成为危害我国人群健康的重要疾病之一。在组织病理学上,AAA表现为中膜平滑肌细胞耗竭、弹力纤维断裂和退化、细胞外基质降解和血管局部炎症反应等。目前,临床上AAA的治疗多以血管内介入治疗为主,缺乏药物治疗手段,这也与致病机制迄今未被完全阐明有关。目前AAA动物模型主要以啮齿类实验动物(小鼠、大鼠)为主,也有部分中、大型实验动物(如兔、豚鼠、犬和猪等)。在造模方法上,主要包含弹性蛋白酶动脉腔内灌注法、血管紧张素Ⅱ输注法、氯化钙涂抹法和血管组织移植法等。部分药物或手术AAA模型由于前期诱导刺激的停止,诱导后动脉瘤病变趋于稳定。开发允许AAA持续发展,甚至可以在人为刺激下诱导破裂的,更符合人动脉瘤发展规律的模型是今后的造模研究方向之一。实验动物模型是阐明AAA发病机制、开发治疗动脉瘤新药和评价相关治疗策略安全性的重要研究工具。因此,本文综述了目前常用的AAA造模方法和其在临床前转化研究中的应用。

关键词：腹主动脉瘤动物模型猪胰弹性蛋白酶血管紧张素Ⅱ

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IL-23、VEGFA和TGF-β对小鼠肿瘤免疫微环境的影响

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中国兽医科学 2024年

作者：苏伟谦刘泳琪刘思颖何婷全锦雯黄江利李玙萌刘忠华华南农业大学兽医学院华南农业大学实验动物中心

为探究白介素-23（IL-23）、血管内皮生长因子（VEGFA）、转录生长因子β（TGF-β）过表达对于肿瘤生长以及肿瘤免疫微环境的影响，采用慢病毒转染构建稳定过表达IL-23、VEGFA、TGF-β的B16小鼠黑色素瘤和MC38小鼠结肠癌细胞株，建立小... 详细信息

为探究白介素-23（IL-23）、血管内皮生长因子（VEGFA）、转录生长因子β（TGF-β）过表达对于肿瘤生长以及肿瘤免疫微环境的影响，采用慢病毒转染构建稳定过表达IL-23、VEGFA、TGF-β的B16小鼠黑色素瘤和MC38小鼠结肠癌细胞株，建立小鼠皮下移植瘤模型，定期记录肿瘤生长情况，流式细胞仪检测肿瘤中免疫细胞浸润水平；HE染色检测肿瘤组织结构及病理；RT-qPCR法检测肿瘤中相关炎症因子的表达。结果显示，与对照组相比，IL-23过表达后，B16和MC38肿瘤生长速度下降并且CD8+T细胞与DC细胞浸润比例均显著上升；VEGFA过表达后，B16肿瘤生长速度显著下降，部分抗肿瘤作用的免疫细胞比例显著上升，微血管数量显著多于对照组；TGF-β过表达后，MC38肿瘤生长速度显著下降，CD8+T细胞及DC细胞的浸润比例显著上升，TNF-α表达水平与对照组相比显著下降。以上结果表明，IL-23、VEGFA和TGF-β过表达对B16肿瘤和MC38肿瘤的抑制程度有差异，VEGFA可能通过改变微血管数量的方式改变B16肿瘤免疫微环境从而显著抑制肿瘤生长，TGF-β可能通过直接作用于肿瘤免疫细胞改变免疫微环境与抑制TNF-α表达显著抑制MC38肿瘤生长，IL-23可能通过增加免疫微环境中部分免疫细胞浸润从而一定程度抑制B16和MC38肿瘤的生长。本研究为细胞因子免疫治疗提供了新的实验依据，同时也为不同恶性程度的肿瘤提供免疫治疗参考。

关键词：肿瘤肿瘤免疫微环境细胞因子肿瘤模型基因过表达

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脓毒症动物模型研究现状及思考

中华预防医学杂志 2024年第2期58卷 171-176页

作者：叶青尚世强浙江大学医学院附属儿童医院实验检验中心杭州310052

感染性疾病是导致儿童死亡的首要原因,脓毒症则是一种全球性导致儿童死亡的重要感染性危重疾病,病死率高,严重威胁儿童的健康。早期诊断已成为治疗严重脓毒症的关键。脓毒症动物模型的建立有助于更好地诊断脓毒症,从而采取干预措施,改... 详细信息

感染性疾病是导致儿童死亡的首要原因,脓毒症则是一种全球性导致儿童死亡的重要感染性危重疾病,病死率高,严重威胁儿童的健康。早期诊断已成为治疗严重脓毒症的关键。脓毒症动物模型的建立有助于更好地诊断脓毒症,从而采取干预措施,改善脓毒症患者的预后。本文就现有脓毒症动物模型的种类及优缺点等进行综述,并提出脓毒症动物模型的优化建议,为实验模型的选择和优化提供参考依据,以促进其“逆向转化”到临床的能力。

关键词：脓毒症动物模型临床转化

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坏死性凋亡在胰腺疾病中的作用机制研究进展

中国实验动物学报 2024年第7期32卷 933-941页

作者：杨润泽秦靖郭晨博胡耀华汪湛东张延英宋冰白敏师长宏汪永锋甘肃中医药大学基础医学院兰州730000 空军军医大学实验动物中心陕西延安716000 延安大学医学院西安710000

坏死性凋亡介于细胞凋亡和坏死之间,是一种受调控的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶非依赖性程序性细胞死亡,可诱导炎症反应发生。研究表明,它与胰腺疾病的病程进展及预后密切相关,在胰腺疾病进展中发挥重要的双向调控作用,且相关的坏死... 详细信息

坏死性凋亡介于细胞凋亡和坏死之间,是一种受调控的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶非依赖性程序性细胞死亡,可诱导炎症反应发生。研究表明,它与胰腺疾病的病程进展及预后密切相关,在胰腺疾病进展中发挥重要的双向调控作用,且相关的坏死性凋亡抑制剂与诱导剂有望用于胰腺疾病的治疗。基于此,本文对坏死性凋亡发生的机制及其在胰腺疾病进展中的作用进行综述,旨在为胰腺疾病的发病机制和治疗提供新的认识,为其靶向性药物的研发提供理论依据。

关键词：坏死性凋亡急性胰腺炎胰腺癌受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合谱系激酶结构域样

基于铁死亡探讨参苓白术散对高尿酸血症小鼠睾丸生精功能的改善作用

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北京中医药大学学报 2024年

作者：江晓翠萧闵吕银娟王朝阳祝中意郝恒曹继刚湖北中医药大学实验动物中心湖北时珍实验室湖北中医药大学基础医学院

目的基于铁死亡探讨参苓白术散改善高尿酸生精功能障碍小鼠睾丸生精功能的作用。方法 60只BALB/c小鼠按随机数字表平均分为正常组，模型组，参苓白术散高、中、低剂量组（20.14、10.07、5.04g/kg），3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯（Fe... 详细信息

目的基于铁死亡探讨参苓白术散改善高尿酸生精功能障碍小鼠睾丸生精功能的作用。方法 60只BALB/c小鼠按随机数字表平均分为正常组，模型组，参苓白术散高、中、低剂量组（20.14、10.07、5.04g/kg），3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯（Fer-1）组（0.8mg/kg）。除正常组外，其他各组小鼠通过腹腔注射氧嗪酸钾悬液（600mg/kg），复制高尿酸模型。7d后，各组分别给予相应药物，共14d。取材后，生化法检测血清尿酸（UA），睾丸组织Fe2+、还原型谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性；测定附睾、睾丸指数；HE染色法评估睾丸生精功能；动物精子全自动分析仪检测精子质量；加强普鲁士蓝染色法检测睾丸组织铁沉积；免疫组化法检测睾丸组织酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达；蛋白免疫印迹检测睾丸组织核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）/GPX4通路蛋白表达水平。结果与正常组比较，模型组小鼠睾丸组织UA、MDA、Fe2+含量升高，GSH含量、SOD活性降低，附睾及睾丸指数、睾丸生精功能、精子密度和活动率降低，睾丸组织铁沉积、ACSL4蛋白表达升高，Kelch-样ECH相关蛋白1（Keap1）、细胞质Nrf2蛋白表达量升高，细胞核Nrf2、HO-1、GPX4、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）蛋白表达均降低（P＜0.01）。与模型组比较，参苓白术散各剂量组及Fer-1组以上指标均有不同程度改善（P＜0.05，P＜0.01）。结论参苓白术散可通过Nrf2/HO-1/GPX4信号通路抑制睾丸细胞铁死亡，改善高尿酸生精功能障碍小鼠的睾丸生精功能。

关键词：参苓白术散高尿酸血症生精功能障碍核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1/谷胱甘肽过氧化物酶4信号通路铁死亡小鼠

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猫杯状病毒的分离纯化及遗传进化特征分析

核农学报 2024年第9期38卷 1707-1714页

作者：马增贤张娜卢琳琳李春雨杨勃孙子龙牛胜张鼎山西农业大学动物医学学院山西太谷030801 清华大学实验动物中心北京100084

猫杯状病毒(FCV)作为导致猫上呼吸道感染的重要病原,具有高度传染性,严重危害猫科动物健康。为了解山西省FCV分离株变异水平及遗传发育特征,使用猫肾细胞(CRFK)分离、纯化山西省FCV分离株,用透射电镜观察病毒形态,测定病毒半数感染量(TC... 详细信息

猫杯状病毒(FCV)作为导致猫上呼吸道感染的重要病原,具有高度传染性,严重危害猫科动物健康。为了解山西省FCV分离株变异水平及遗传发育特征,使用猫肾细胞(CRFK)分离、纯化山西省FCV分离株,用透射电镜观察病毒形态,测定病毒半数感染量(TCID_(50))和生长曲线,基于结构蛋白VP1分析猫杯状病毒基因、氨基酸变异水平与遗传发育特征。结果显示,试验纯化得3株山西省FCV分离株(SX-2021-1、SX-2021-2和SX-2021-3),病毒大小约为40 nm,TCID_(50)为10^(-8.43)/mL,FCV感染CRFK细胞的6~72 h中,在24 h时病毒滴度达到最高(SX-2021-3)。SX-2021-1与SX-2021-2株的VP1基因同源性为99.8%,SX-2021-3株VP1基因呈现较高的变异性,与其他两株的同源性约为77%。FCV山西分离株与已公布FCV毒株同源性为70.7%~83.9%,其中SX-2021-1、SX-2021-2与我国黑龙江分离株(HRB-SS)同源性最高(83.9%),SX-2021-3与我国上海分离株(SH1)同源性最高(80.5%)。FCV山西分离株VP1蛋白在E区5′高变区和3′高变区均存在多个氨基酸位点突变,其中SX-2021-3株与其他两株的VP1蛋白氨基酸差异性明显。遗传进化分析结果显示,FCV山西分离株与疫苗株和VSD毒株亲缘关系均较远,SX-2021-1、SX-2021-2与我国黑龙江地区分离株(HRB-SS、WZ-1和XH)亲缘关系较近;SX-2021-3与上海毒株(SH1)处于同一分支。综上,本研究阐明了山西省FCV分离株变异水平及遗传发育特征,为FCV病原及疫苗研究提供了重要依据。

关键词：猫杯状病毒山西省同源性遗传进化