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双侧颈上交感神经节在小鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用:与NLRP3炎症小体的关系

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中华麻醉学杂志 2023年第5期43卷 607-612页

作者：赵晓帅张羽茜田浩李璐邱珍夏中元武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的:评价双侧颈上交感神经节在小鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及其与NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的关系。方法:SPF级健康雄性C57BL小鼠32只,8~10周龄,体质量25~30 g,采用随机数字表法分成4组(n=8):假手术组(NS组)、心肌缺血再灌注... 详细信息

目的:评价双侧颈上交感神经节在小鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及其与NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的关系。方法:SPF级健康雄性C57BL小鼠32只,8~10周龄,体质量25~30 g,采用随机数字表法分成4组(n=8):假手术组(NS组)、心肌缺血再灌注组(NIR组)、双侧颈上交感神经节切除组(SCGx组)和双侧颈上交感神经节切除+心肌缺血再灌注组(SCGx+IR组)。采用结扎左冠状动脉前降支30 min,再灌注24 h的方法制备小鼠心肌缺血再灌注损伤模型。于再灌注3 d前行双侧颈上交感神经节切除术。于再灌注24 h时采集下腔静脉血样,采用ELISA法测定血清CK-MB活性、cTnI浓度、去甲肾上腺素(NE)浓度和LDH活性,比色法测定SOD活性,DHE法检测心肌ROS水平,TTC法检测心肌梗死面积,HE和WGA染色法观察病理学结果,qPCR法检测IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和NLRP3的mRNA表达,Western blot法检测酪氨酸羟化酶(TH)、IL-1β、TNF-α、NLRP3、心房钠尿肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)的表达。结果:与NS组比较,SCGx组NE浓度降低,TH表达下调,NIR组血清CK-MB活性、cTnI、NE浓度、LDH活性和心肌ROS水平升高,SOD活性降低,IL-1β、TNF-α、NLRP3、ANP和BNP表达上调,IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3的mRNA表达上调(P<0.05);与SCGx组比较,SCGx+IR组血清CK-MB活性、cTnI、NE浓度、LDH活性和心肌ROS水平升高,SOD活性降低,IL-1β、TNF-α、NLRP3、ANP和BNP表达上调,IL-1β、IL-6、TNF-α和NLRP3的mRNA表达上调(P<0.05);与NIR组比较,SCGx+IR组血清CK-MB活性、cTnI浓度、LDH活性和心肌ROS水平降低,SOD活性升高,IL-1β、TNF-α、NLRP3、ANP和BNP表达下调,IL-1β、IL-6、TNF-α和NLRP3的mRNA表达下调,心肌梗死面积减少(P<0.05)。结论:双侧颈上交感神经节切除减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤的机制与降低NLRP3炎症小体活化,抑制炎症反应有关。

关键词：颈上神经节交感神经切除术心肌再灌注损伤 NLR家族热蛋白结构域包含蛋白3

SR9009对内毒素血症小鼠心肌损伤的影响

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中华麻醉学杂志 2023年第3期43卷 346-349页

作者：李璐邱珍田浩雷少青夏中元武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价SR9009对内毒素血症小鼠心肌损伤的影响。方法SPF级健康雄性C57BL/6小鼠18只,5周龄,体质量21~24 g,采用随机数字表法分为3组(n=6):对照组(C组)、内毒素血症组(LPS组)和内毒素血症+SR9009组(LPS+SR组)。LPS+SR组于下午4点腹腔注... 详细信息

目的评价SR9009对内毒素血症小鼠心肌损伤的影响。方法SPF级健康雄性C57BL/6小鼠18只,5周龄,体质量21~24 g,采用随机数字表法分为3组(n=6):对照组(C组)、内毒素血症组(LPS组)和内毒素血症+SR9009组(LPS+SR组)。LPS+SR组于下午4点腹腔注射SR900950 mg/kg;LPS组于第2天上午10点腹腔注射LPS 15 mg/kg制备小鼠内毒素血症模型。LPS注射后9 h,行超声心动图检测左室功能;直视下心腔取血,采用ELISA法检测血清CK-MB、LDH和cTnI水平;取心肌组织,HE染色后,光镜下观察病理学结果;采用Western blot法检测心肌组织Beclin1、P62和微管相关蛋白1轻链3(LC3)的表达,计算LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值。结果与C组相比,LPS组射血分数和短轴收缩率降低,左心室舒张末期内径和左心室收缩末期内径缩短,左心室舒张末期后壁厚度和左心室收缩末期后壁厚度减小,血清CK-MB、LDH和cTnI水平升高,心肌组织P62表达下调,Beclin1表达上调,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高(P0.05),血清CK-MB、LDH和cTnI水平降低,心肌组织P62表达上调,Beclin1表达下调,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低(P<0.05),心肌组织病理学损伤减轻。结论SR9009可减轻内毒素血症小鼠心肌损伤,其机制可能与抑制自噬有关。

关键词：内毒素血症心肌损伤 SR9009

铁死亡在高脂高糖心肌细胞缺氧复氧损伤中的作用

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中华麻醉学杂志 2022年第1期42卷 82-87页

作者：黄琴田立群赵晓帅夏中元武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价铁死亡在高脂高糖心肌细胞缺氧复氧损伤中的作用。方法正常培养的H9c2心肌细胞,采用随机数字表法分为3组(n=20):对照组(C组)、高脂高糖-缺氧复氧组(HFHG+H/R组)和Ferrostatin-1+高脂高糖-缺氧复氧组(Fer-1+HFHG+H/R组)。采用高... 详细信息

目的评价铁死亡在高脂高糖心肌细胞缺氧复氧损伤中的作用。方法正常培养的H9c2心肌细胞,采用随机数字表法分为3组(n=20):对照组(C组)、高脂高糖-缺氧复氧组(HFHG+H/R组)和Ferrostatin-1+高脂高糖-缺氧复氧组(Fer-1+HFHG+H/R组)。采用高脂高糖处理12 h,随后缺氧4 h,复氧2 h的方法制备H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤模型。Fer-1+HFHG+H/R组在高脂高糖处理同时加入铁死亡抑制剂Ferrostatin-1,终浓度10μmol/L。于复氧2 h时,采用CCK-8法检测细胞活力,2,4二硝基苯肼显色法检测上清液LDH活性,荧光探针DCFH-DA流式细胞术检测ROS活性,Western blot法检测心肌细胞长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)、核受体共激活因子4(NCOA4)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达。结果与C组比较,HFHG+H/R组细胞活力降低,LDH活性、ROS活性、ACSL4和NCOA4表达水平升高(P0.05);与HFHG+H/R组比较,Fer-1+HFHG+H/R组细胞活力升高,LDH活性、ROS活性、ACSL4和NCOA4表达水平降低(P0.05)。结论铁死亡参与了高脂高糖心肌细胞缺氧复氧损伤的过程。

关键词：铁高脂血症糖尿病肌细胞,心脏低氧

GRSF1在小鼠脑缺血再灌注损伤中的作用:与铁死亡的关系

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中华麻醉学杂志 2023年第3期43卷 354-358页

作者：李亚男李冰玉王苏刘恋夏中元赵博武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价富含鸟嘌呤序列的结合因子1(GRSF1)在小鼠脑缺血再灌注损伤中的作用及其与铁死亡的关系。方法清洁级雄性C57BL/6小鼠24只,8~10周龄,体质量20~25 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注组(IR组)、脑缺... 详细信息

目的评价富含鸟嘌呤序列的结合因子1(GRSF1)在小鼠脑缺血再灌注损伤中的作用及其与铁死亡的关系。方法清洁级雄性C57BL/6小鼠24只,8~10周龄,体质量20~25 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注组(IR组)、脑缺血再灌注+GRSF1过表达组(IR+LV-GRSF1组)、脑缺血再灌注+GRSF1过表达+谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂组(IR+LV-GRSF1+RSL3组)。采用大脑中动脉栓塞(MCAO)法制备小鼠脑缺血再灌注损伤模型。IR+LV-GRSF1组于造模前7 d时侧脑室注射GRSF1过表达慢病毒2μl;IR+LV-GRSF1+RSL3组造模前连续2 d腹腔注射GPX4抑制剂RSL35 mg/kg。再灌注24 h后TTC法确定脑梗死体积百分比,Nissl染色计数缺血区存活神经元,取缺血区脑组织,RT-qPCR法检测衰老标志物p16、p21及衰老相关分泌表型TNF-α的mRNA表达,ELISA法检测MDA、SOD和谷胱甘肽(GSH)含量,Western blot法检测GRSF1、GPX4、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)和铁蛋白的表达水平。结果与Sham组相比,IR组脑梗死体积百分比升高,存活神经元计数降低,缺血区脑组织p16 mRNA、p21 mRNA及TNF-αmRNA表达上调,SOD和GSH含量降低,MDA含量升高,GRSF1和GPX4表达下调,ACSL4和铁蛋白表达上调(P<0.05);与IR组相比,IR+LV-GRSF1组脑梗死体积百分比降低,存活神经元计数升高,缺血区脑组织p16 mRNA、p21 mRNA及TNF-αmRNA表达下调,SOD和GSH含量升高,MDA含量降低,GRSF1和GPX4表达上调,ACSL4和铁蛋白表达下调(P<0.05);与IR+LV-GRSF1组相比,IR+LV-GRSF1+RSL3组脑梗死体积百分比升高,存活神经元计数降低,缺血区脑组织p16 mRNA、p21 mRNA及TNF-αmRNA表达上调,SOD和GSH含量降低,MDA含量升高,GPX4表达下调,ACSL4和铁蛋白表达上调(P<0.05)。结论GRSF1可通过上调GPX4表达,减轻氧化应激,进而抑制铁死亡,参与小鼠脑缺血再灌注损伤的内源性保护机制。

关键词： Poly(A)结合蛋白质类铁死亡脑再灌注损伤

MCU介导的线粒体动力学与小鼠肠缺血再灌注损伤的关系

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中华麻醉学杂志 2023年第6期43卷 732-735页

作者：图拉妮萨·喀迪尔罗杰廖师师丁可陈榕孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价线粒体钙离子单向转运蛋白(MCU)介导的线粒体动力学与小鼠肠缺血再灌注损伤的关系。方法野生型成年雄性C57BL/6J小鼠24只,6~8周龄,体质量18~20 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(S组)、肠缺血再灌注组(IIR组)、假手术+... 详细信息

目的评价线粒体钙离子单向转运蛋白(MCU)介导的线粒体动力学与小鼠肠缺血再灌注损伤的关系。方法野生型成年雄性C57BL/6J小鼠24只,6~8周龄,体质量18~20 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):假手术组(S组)、肠缺血再灌注组(IIR组)、假手术+MCU抑制剂Ru360组(S+Ru360组)和肠缺血再灌注+Ru360组(IIR+Ru360组)。采用夹闭肠系膜上动脉根部45 min、恢复灌注2 h的方法制备肠缺血再灌注损伤模型。再灌注2 h后取小肠组织,观察肠黏膜损伤情况并行Chiu评分;TBA法检测MDA含量,WST-8法检测SOD活性,比色法检测乳酸脱氢酶(LDH)含量;采用Western blot法检测MCU、线粒体动力相关蛋白1(Drp1)、重组人线粒体分裂蛋白1(Fis1)、线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)的表达。结果与S组和S+Ru360组比较,IIR组和IIR+Ru360组肠组织Chiu评分、MDA和LDH含量升高,SOD活性降低,肠组织MCU、Drp1和Fis1表达上调,Mfn1和Mfn2表达下调(P<0.05);与IIR组比较,IIR+Ru360组肠组织Chiu评分、MDA和LDH含量降低,SOD活性升高,肠组织MCU、Drp1和Fis1表达下调,Mfn1和Mfn2表达上调(P<0.05)。结论小鼠肠缺血再灌注损伤的发生机制可能与MCU促进线粒体分裂,减少线粒体融合,介导线粒体动力学失衡有关。

关键词：钙通道肠再灌注损伤线粒体动力学

海马REV-ERBα在大鼠术后认知功能障碍中的作用

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中华麻醉学杂志 2022年第9期42卷 1059-1063页

作者：余愿侯家保刘旭珂陈丽丽万杏夏中元武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价海马REV-ERBα在大鼠术后认知功能障碍(POCD)中的作用。方法SPF级健康雄性SD大鼠32只,体重360~380 g,12~14周龄,采用随机数字表法分为4组(n=8):对照组(C组)、手术组(S组)、手术+二甲基亚砜组(SD组)和手术+SR9009组(SS组)。S组... 详细信息

目的评价海马REV-ERBα在大鼠术后认知功能障碍(POCD)中的作用。方法SPF级健康雄性SD大鼠32只,体重360~380 g,12~14周龄,采用随机数字表法分为4组(n=8):对照组(C组)、手术组(S组)、手术+二甲基亚砜组(SD组)和手术+SR9009组(SS组)。S组、SD组和SS组在七氟烷麻醉下进行剖腹探查术;SD组于剖腹探查术前1 h时于海马CA1区注射含0.1%二甲基亚砜的生理盐水,每侧2μl;S+SR9009组于剖腹探查术前1 h时于海马CA1区注射REV-ERBα激动剂SR9009(溶于含0.1%二甲基亚砜的生理盐水中),每侧2μl。分别于术后1和3 d时行Morris水迷宫实验。术后3 d水迷宫实验结束后1 h时处死大鼠,取海马组织,采用Western blot法检测REV-ERBα、脑和肌肉ARANT样蛋白1(BMAL1)、突触素(SYN)、突触后密度蛋白95(PSD95)和N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(GRIN2B)表达水平;采用尼氏染色观察海马神经元及尼氏小体形态,并行存活神经元计数。结果与C组比较,S组和SD组术后1和3 d时目标象限停留时间百分比降低,穿越平台次数减少,海马REV-ERBα、BMAL1、PSD95、SYN和GRIN2B表达下调,CA1区存活神经元计数降低(P0.05)。S组和SD组上述各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论REV-ERBα激活可改善大鼠POCD,其机制可能与上调海马PSD95表达,减轻神经元损伤有关。

关键词：核受体亚家族1,D组,成员1 海马认知功能障碍手术后并发症

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糖原自噬及其在糖尿病心肌病中的研究进展

中华糖尿病杂志 2022年第4期14卷 393-396页

作者：刘宇彤郭俊凡张岳甫周璐雷少青武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

糖尿病心肌病是导致糖尿病患者心力衰竭甚至死亡的重要原因,其发病机制中自噬失调正逐渐引起人们的重视。糖原自噬作为一种选择性自噬,在维持心脏、骨骼肌、肝脏的葡萄糖稳态中发挥重要作用。糖原自噬受多种信号通路的调控,其失调会引... 详细信息

糖尿病心肌病是导致糖尿病患者心力衰竭甚至死亡的重要原因,其发病机制中自噬失调正逐渐引起人们的重视。糖原自噬作为一种选择性自噬,在维持心脏、骨骼肌、肝脏的葡萄糖稳态中发挥重要作用。糖原自噬受多种信号通路的调控,其失调会引起糖原蓄积,是婴儿庞贝病的发病原因。糖原自噬也会通过叉头状转录因子O1信号通路降低心肌细胞对胰岛素的敏感性,加重糖尿病心肌病的损伤。该文就糖原自噬的发生及其在糖尿病心肌病中的研究进展作一综述,以糖原自噬作为靶点可能会为疾病的治疗提供新的策略。

关键词：糖尿病糖尿病心肌病自噬糖原自噬

糖尿病大鼠心肌缺血再灌注时Rev-erbα与NLRP3炎症小体的关系

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中华麻醉学杂志 2022年第5期42卷 542-545页

作者：李璐邱珍田浩夏中元武汉大学人民医院麻醉科武汉430060

目的评价糖尿病大鼠心肌缺血再灌注时Nr1D1核受体亚家族1,组D,成员1(Rev-erbα)与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体的关系。方法SPF级健康成年雄性SD大鼠,体重210~240 g,采用腹腔注射1%链脲佐菌素60 mg/kg制备1型糖尿病... 详细信息

目的评价糖尿病大鼠心肌缺血再灌注时Nr1D1核受体亚家族1,组D,成员1(Rev-erbα)与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体的关系。方法SPF级健康成年雄性SD大鼠,体重210~240 g,采用腹腔注射1%链脲佐菌素60 mg/kg制备1型糖尿病模型。取非糖尿病大鼠18只,采用随机数字表法分为2组:非糖尿病假手术组(NS组,n=6)和非糖尿病心肌缺血再灌注组(NIR组,n=12)。取糖尿病大鼠30只,采用随机数字表法分为3组:糖尿病假手术组(DS组,n=6)、糖尿病心肌缺血再灌注组(DIR组,n=12)和糖尿病心肌缺血再灌注+Rev-erbα抑制剂SR8278组(DIR+SR组,n=12)。采用结扎左冠脉前降支30 min后再灌注120 min的方法建立心肌缺血再灌注损伤模型。DIR+SR组于缺血前1 h时经股静脉注射SR82782 mg/kg。再灌注结束时经采用ELISA法检测血清CK-MB、LDH和cTnI浓度,TTC法测心肌梗死面积百分比,HE染色法观察心肌组织病理学结果,Western blot法检测心肌组织Rev-erbα、NLRP3和IL-1β的表达水平。结果与假手术大鼠比较,心肌缺血再灌注大鼠血清CK-MB、LDH和cTnI浓度升高,心肌组织Rev-erbα、NLRP3和IL-1β表达上调(P<0.05),心肌组织病理学损伤明显;与NIR组比较,DIR组心肌梗死面积百分比、血清CK-MB、LDH和cTnI浓度升高,心肌组织Rev-erbα、NLRP3和IL-1β表达上调(P<0.05),心肌组织病理学损伤加重;与DIR组比较,DIR+SR组心肌梗死面积百分比、血清CK-MB、LDH和cTnI水平降低,心肌组织Rev-erbα、NLRP3和IL-1β表达下调(P<0.05),心肌组织病理学损伤减轻。结论Rev-erbα可促进NLRP3炎症小体活化,参与糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的病理生理机制。

关键词：糖尿病心肌再灌注损伤核受体亚家族1,D组,成员1 NLR家族,热蛋白结构域包含蛋白3

基于铜死亡相关基因标签预测肝细胞癌的预后、药物敏感性及免疫治疗反应

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中华肝胆外科杂志 2023年第6期29卷 449-454页

作者：丁瑞丽赵传兵景祎馨陈榕孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科武汉430060 武汉大学人民医院胰腺外科武汉430060

目的构建铜死亡相关基因标签(CRGS),基于CRGS预测肝细胞癌(HCC)患者的预后、免疫治疗反应及药物敏感性。方法从国际癌症基因组联盟(ICGC)和癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载HCC患者的RNA测序和相应的临床数据,从人类蛋白质图谱图像分类(H... 详细信息

目的构建铜死亡相关基因标签(CRGS),基于CRGS预测肝细胞癌(HCC)患者的预后、免疫治疗反应及药物敏感性。方法从国际癌症基因组联盟(ICGC)和癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载HCC患者的RNA测序和相应的临床数据,从人类蛋白质图谱图像分类(HPA)数据库获得肝癌组织和正常肝脏组织的蛋白表达信息,并从Migort210数据库下载HCC患者的基因表达信息和免疫治疗反应情况。基于TCGA队列,应用最小绝对值收敛和选择算法(LASSO)构建CRGS,计算每个样本的风险分数,根据风险分数的中位数对HCC患者进行分组:TCGA队列分为高风险组_(TCGA)和低风险组_(TCGA),每组184例;ICGC队列分为高风险组_(ICGC)和低风险组_(ICGC),每组116例。在Migort210队列中根据免疫治疗应答反应分为应答组(n=68)和非应答组(n=230)。评估CRGS预判TCGA队列中HCC患者预后的价值。在ICGC数据集中验证CRGS是否可用于预测HCC患者的预后。基于TCGA队列的数据,探讨CRGS预测HCC患者免疫治疗反应、药物敏感性的作用,同时应用Migort210免疫治疗队列验证CRGS预测恶性肿瘤免疫治疗中的临床价值。结果CRGS由4个铜死亡相关基因构成:GLS、CDKN2A、LIPT1和DLAT。高风险组_(TCGA)患者的总生存期(OS)、疾病特异性生存期和无进展间期均低于低风险组_(TCGA)(均P<0.01)。高风险组_(ICGC)患者的OS低于低风险组_(ICGC)(P=0.022)。多因素Cox回归分析结果显示,CRGS是HCC患者不良预后的的独立危险因素(TCGA:HR=2.991,95%CI:1.781~5.049,P<0.001;ICGC:HR=4.621,95%CI:1.685~12.674,P=0.033)。风险分数与CTLA4、PDCD1、CD80和HLLA2的表达量呈正相关(均P<0.001)。高风险组_(TCGA)患者的肿瘤免疫功能障碍与排斥评分低于低风险组_(TCGA)[-0.04(-0.07,-0.02)分比-0.02(-0.04,0)分],差异具有统计学意义(P<0.001)。应答组患者的风险分数高于非应答组[1.70(1.56,1.90)比1.63(1.52,1.80)],差异具有统计学意义(P<0.05)。高风险组_(TCGA)患者对于舒尼替尼、雷帕霉素和乙胺嘧啶的半数抑制浓度(IC_(50))高于低风险组_(TCGA)患者,而对厄洛替尼的IC_(50)低于低风险组_(TCGA)患者,差异均具有统计学意义(均P<0.001)。结论CRGS可作为预测HCC患者预后、免疫治疗反应及药物敏感性的潜在生物标志物。

关键词：癌,肝细胞铜死亡免疫治疗预后药物敏感性