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基于网络药理学解析临床用中药抗肝纤维化的作用机制和药效物质基础

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中华肝脏病杂志 2024年第7期32卷 665-672页

作者：赵爱朋陈珂琦谢若研姚楠洪健暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系广州510632

目的基于网络药理学解析临床常用中药抗肝纤维化主要活性成分及其作用机制。方法通过中药系统药理学分析平台TCMSP和Swiss Target Prediction获得21味临床常用中药的有效成分和潜在作用靶点;用GEO数据库解析乙型肝炎病毒(HBV)感染、酒... 详细信息

目的基于网络药理学解析临床常用中药抗肝纤维化主要活性成分及其作用机制。方法通过中药系统药理学分析平台TCMSP和Swiss Target Prediction获得21味临床常用中药的有效成分和潜在作用靶点;用GEO数据库解析乙型肝炎病毒(HBV)感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病致肝纤维化差异基因,结合肝纤维化细胞外基质生成和逆转关键基因预测中药治疗靶点;采用Cytoscape软件构建“药物-治疗靶点-通路”网络解析中药抗纤维化成分及其作用机制;体外实验考察核心成分对巨噬细胞(THP-1)和肝星状细胞(LX2)的影响。首先对数据进行正态性检验和方差齐性检验,然后对数据两组间的比较采用t检验,多组间比较行One-Way ANOVA法进行分析。结果21味中药含355个单体化合物,对应315个已知药物靶点,基于肝纤维化发生和消退的关键环节结果显示其中57个基因为中药的抗纤维化治疗靶点;“药物-靶点-通路网络”关联分析结果显示槲皮素和山奈酚是多种复方中药最为核心的抗肝纤维化成分,主要通过调控PI3K-Akt、AGE-RAGE、MAPK、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-17等信号通路中核心基因TNF、蛋白激酶B1、基质金属蛋白酶9、B淋巴细胞瘤2、趋化因子受体2、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、C-X-C模体趋化因子受体8、V-rel网状内皮细胞病毒癌基因同源物A、MYC和信号传导和转录激活蛋白1改善HBV、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病疾病进程和纤维化进展;细胞实验显示槲皮素较山奈酚具有更强的抑制炎症型THP-1细胞释放促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的能力,而山奈酚降低趋化因子趋化因子受体2更为明显。槲皮素和山奈酚明显抑制THP-1介导的LX2细胞增殖,伴随α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白IA、转化生长因子-β显著降低和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、Cleaved-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的增加,二者具有协同作用。结论槲皮素和山奈酚是构成治疗肝纤维化复方中药的基石,为后续多靶点抗肝纤维化药物的研发提供参考。

关键词：肝纤维化中药药效网络药理学治疗

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结直肠癌病理研究五十年:世界与中国

科学通报 2024年

作者：来茂德浙江大学医学院病理学与病理生理学系浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科

五十年来,结直肠癌病理学发展经历了组织病理学类型的确定,分子改变特征的解析,分子检测指导个体化治疗和液体活检引导动态治疗4个阶段.常规手术切除标本和内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜下切除术标本规范的病理检查和诊断是临床治疗的基础... 详细信息

五十年来,结直肠癌病理学发展经历了组织病理学类型的确定,分子改变特征的解析,分子检测指导个体化治疗和液体活检引导动态治疗4个阶段.常规手术切除标本和内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜下切除术标本规范的病理检查和诊断是临床治疗的基础.目前对微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI), ras、Braf、PIK3CA、cmet等突变, HER2扩增或突变和ALK、NTRK融合基因表达的检测,可以指导病人的个体化治疗,获得最佳的临床结果.右半结肠癌、左半结肠癌和直肠癌在发生机制、预后和药物治疗反应上不同.依据三分类详细的临床观察和分层治疗,将使结直肠癌个体化治疗更精细化.肝转移是晚期结直肠癌治疗的关键问题,转移的分子机制阐释和干预,需要多学科的共同探索.肿瘤病人的分子分层、循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)、单细胞测序和空间组学、类器官和人工智能(artificial intelligence, AI)辅助诊断应用是近期研究的热点.基于多组学方法,高频微卫星不稳定性病人的分层研究和微卫星稳定病人的转化研究,是目前亟须深入研究的课题,使更多病人从免疫治疗中获益而又避免治疗的毒性和超进展.以ctDNA检测为主要手段的液体活检,能帮助确定微小残留病变(minimal residual disease, MRD),并指导临床实施动态治疗,使晚期结直肠癌转化为一种慢性病.单细胞测序和空间组学为我们更好地认识肿瘤微环境和时空异质性提供了新的手段.类器官作为一个“活的生物银行”对测试新的治疗方法提供可能. AI技术的应用使我们看到,可以用更简便的方法来对病人进行分层,并实施个体化治疗.这种分层的基础是分子改变所呈现的形态学表型改变.因此AI辅助病理诊断和分型将使病理学进入一个新的阶段.

关键词：病理学结直肠癌分子诊断分子分型

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暨南大学医学院病理生理学教学改革与实践

中国病理生理杂志 2009年第11期25卷 2253-2253页

作者：戚仁斌屈洋颜亮李菁王达安暨南大学医学院病理生理学系广东广州510632

暨南大学是一所百年名校,也是著名的侨校和每年招收境外学生最多的学校,医学院学生中境外生约占60%。近年来,为了提高教学水平,我们一直致力于病理生理教学改革和实践,“在实践中摸索、在摸索中实践”,形成了暨南大学医学院病理生理学... 详细信息

暨南大学是一所百年名校,也是著名的侨校和每年招收境外学生最多的学校,医学院学生中境外生约占60%。近年来,为了提高教学水平,我们一直致力于病理生理教学改革和实践,“在实践中摸索、在摸索中实践”,形成了暨南大学医学院病理生理学的教学模式和特色,现就近年来的相关工作总结如下。[第一段]

关键词：病理生理学医学院学生暨南大学教学改革境外学生教学水平教学模式

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神经节苷脂GM3的血管保护作用

科学通报 2024年第15期69卷 1983-1985页

作者：祝敏哲付毅孔炜北京大学基础医学院生理学与病理生理学系北京100191 北京大学血管稳态与重构全国重点实验室北京100191

神经节苷脂是一类富含唾液酸的糖化鞘脂,是细胞膜的重要组成部分.1935年,德国化学家克伦克(***)首次在尼曼匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)和泰萨二氏病(TaySachs disease,TSD)的患者大脑中分离出这种糖脂,由于其在神经节细胞中含量丰... 详细信息

神经节苷脂是一类富含唾液酸的糖化鞘脂,是细胞膜的重要组成部分.1935年,德国化学家克伦克(***)首次在尼曼匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)和泰萨二氏病(TaySachs disease,TSD)的患者大脑中分离出这种糖脂,由于其在神经节细胞中含量丰富,所以将这类糖脂命名为神经节苷脂[1].

关键词：神经节苷脂尼曼匹克病神经节细胞德国化学家糖脂唾液酸

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Aβ42寡聚体对突触内外谷氨酸受体表达的影响

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1025-1032页

作者：陈秋旋贺娅旎刘玉香冯一张珂珂魏伟暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632

目的:通过体内外实验探讨阿尔茨海默病关键发病分子β-淀粉样蛋白42寡聚体(Aβ42Os)作用下离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基(NR2A、NR2B和NR1)和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)在突触内外的表达分布变化。方法:(1)用不同... 详细信息

目的:通过体内外实验探讨阿尔茨海默病关键发病分子β-淀粉样蛋白42寡聚体(Aβ42Os)作用下离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基(NR2A、NR2B和NR1)和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)在突触内外的表达分布变化。方法:(1)用不同浓度的Aβ42Os处理乳小鼠原代神经元,Western blot和免疫荧光染色检测原代神经元中mGluR5和NMDAR的表达和分布情况。(2)在C57BL/6小鼠侧脑室立体定位注射不同浓度的Aβ42Os,Western blot检测海马组织中mGluR5和NMDAR在突触内外的蛋白水平,以及mGluR5下游磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/AKT)信号通路相关蛋白、钙信号下游通路相关蛋白和突触相关蛋白的表达。结果:(1)高浓度Aβ42Os处理原代小鼠神经元增加mGluR5表达(P<0.01),减少NR2A、NR2B和NR1表达(P<0.01);引起mGluR5膜表面聚集,而使NR2A、NR2B和NR1膜表面表达分布减少。(2)高浓度Aβ42Os引起小鼠海马组织中突触mGluR5表达增加(P<0.01),NR2A(P<0.05)和NR2B(P<0.01)表达减少,突触外NR2B表达增加(P<0.01);抑制PI3K表达及AKT和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化,过度激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα(CaMKIIα);引起突触后致密蛋白95、亲棘蛋白(spinophilin)、突触小泡蛋白(synaptophysin)和微管相关蛋白2表达减少(P<0.01)。结论:(1)高浓度Aβ42Os引起神经元突触mGluR5过度聚集,NR2A、NR2B和NR1表达减少,而突触外NR2B表达增加。(2)高浓度Aβ42Os抑制PI3K/AKT和ERK信号通路,过度激活CaMKIIα通路,损伤突触结构。

关键词：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白42寡聚体代谢型谷氨酸受体5 N-甲基-D-天冬氨酸受体突触

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结直肠癌分子分型与免疫治疗和靶向治疗

临床与实验病理学杂志 2024年第6期40卷 561-566页

作者：袁之俊来茂德浙江大学医学院病理学和病理生理学系/浙江大学医学院邵逸夫医院病理科杭州310058

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率呈上升趋势。2022年中国CRC的新发人数多达51.7万例,仅次于肺癌[1]。初诊的CRC患者中Ⅳ期病例可占18.3%,5年生存率仅为14%。对于晚期患者,化疗联合EGFR/VEGF抑... 详细信息

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率呈上升趋势。2022年中国CRC的新发人数多达51.7万例,仅次于肺癌[1]。初诊的CRC患者中Ⅳ期病例可占18.3%,5年生存率仅为14%。对于晚期患者,化疗联合EGFR/VEGF抑制剂的治疗模式已被普遍认同。若标准方案治疗失败,后线治疗阶段中常规可选择的药物非常有限。

关键词：结直肠癌分子分型免疫治疗靶向治疗

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替普瑞酮通过E3泛素连接酶CHIP减轻LPS引起的心肌炎症反应和心功能障碍

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 862-871页

作者：徐丽婷刘颖文李健玲林婉王淼余蕾张雪李航王华东吕秀秀王一阳暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632 暨南大学附属第一医院麻醉科广东广州510632

目的:探究替普瑞酮又称香叶基香叶基丙酮,GGA)对脂多糖(LPS)诱导的心功能障碍的治疗作用及机制。方法:(1)取8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠和热休克蛋白70(HSP70)羧基末端相互作用蛋白(CHIP)基因敲除小鼠,随机分为对照组、LPS组、LPS+GGA组... 详细信息

目的:探究替普瑞酮又称香叶基香叶基丙酮,GGA)对脂多糖(LPS)诱导的心功能障碍的治疗作用及机制。方法:(1)取8周龄C57BL/6雄性野生型小鼠和热休克蛋白70(HSP70)羧基末端相互作用蛋白(CHIP)基因敲除小鼠,随机分为对照组、LPS组、LPS+GGA组和GGA组,每组8只。用腹腔注射LPS(25 mg/kg)的方法建立模型,于LPS刺激后1 h给予小鼠腹腔注射GGA(100 mg/kg)。利用小动物超声系统评估小鼠心脏功能;采集各组小鼠血清,检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)水平;HE染色观察病理学改变;ELISA检测心脏组织中炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的水平;Western blot检测各组心脏组织HSP70、CHIP、核转运蛋白α2(KPNA2)、髓过氧化物酶(MPO)、血管细胞黏附分子(VCAM)和细胞间黏附分子(ICAM)的蛋白表达以及细胞核NF-κB的水平。(2)利用小鼠心肌细胞HL-1,建立LPS刺激的离体细胞炎症模型。ELISA检测细胞上清中TNF-α和IL-6的水平;Western blot检测心肌细胞中HSP70、CHIP和KPNA2蛋白表达;免疫荧光染色观察细胞核NF-κB的表达。结果:(1)GGA有效改善LPS刺激小鼠的心脏功能,显著提高射血分数和左室短轴缩短率(P<0.01),减少血清CK-MB和LDH含量(P<0.01),减轻心肌损伤。(2)GGA显著减少LPS引起的TNF-α和IL-6炎症因子的释放(P<0.01),以及NF-κB的入核,降低心肌组织中KPNA2、MPO、VCAM和ICAM蛋白表达,增加心肌组织和细胞HSP70的水平(P<0.01)。(3)在CHIP基因敲除的心肌细胞和小鼠中,GGA不能抑制LPS引起的炎症反应,失去了改善LPS刺激小鼠心脏功能的作用。结论:GGA能够减轻LPS引起的心功能障碍,其作用机制与升高HSP70的表达,促进CHIP的活化,减少NF-κB的入核,抑制炎症因子的释放有关。CHIP的敲除使GGA丧失了减轻LPS诱导的炎症反应和心肌损伤的作用。

关键词：替普瑞酮脂多糖心功能障碍 CHIP蛋白炎症

幽门螺杆菌感染诱导的癌症相关成纤维细胞对胃上皮-间质转化影响的研究进展

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生理学报 2024年第4期 547-560页

作者：李逸粼郑丽飞首都医科大学基础医学院首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系

幽门螺杆菌是一种能够在胃黏膜中定植的革兰氏阴性杆菌。幽门螺杆菌可诱导胃部产生癌症相关成纤维细胞。幽门螺杆菌的毒力因子以及癌症相关成纤维细胞可引发上皮-间质转化，导致局部炎症、胃黏膜损伤和慢性胃炎的发生。本文重点综述了... 详细信息

幽门螺杆菌是一种能够在胃黏膜中定植的革兰氏阴性杆菌。幽门螺杆菌可诱导胃部产生癌症相关成纤维细胞。幽门螺杆菌的毒力因子以及癌症相关成纤维细胞可引发上皮-间质转化，导致局部炎症、胃黏膜损伤和慢性胃炎的发生。本文重点综述了幽门螺杆菌感染后癌症相关成纤维细胞介导的胃部上皮-间质转化的分子机制，为未来治疗幽门螺杆菌感染相关性胃癌的潜在分子靶点和策略提供新的见解。

关键词：幽门螺杆菌癌症相关成纤维细胞上皮-间质转化转化生长因子β PI3K-AKT

PKM2缺失通过巨噬细胞极化促进溃疡性结肠炎黏膜修复

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中国病理生理杂志 2024年第7期40卷 1163-1172页

作者：张迪王丽娟李冲陈昊贤袁辉洪健李金莹暨南大学基础医学院病理生理学系广东广州510632 惠州市中心人民医院消化内科广东惠州516001 暨南大学附属第一医院消化内镜中心广东广州510632

目的:探索巨噬细胞M2型丙酮酸激酶(PKM2)缺失对溃疡性结肠炎(UC)黏膜修复的影响及其调控机制。方法:通过多组学数据库(PXD001608、GSE193677和GSE214695)分析UC患者黏膜组织代谢变化及糖酵解限速酶的表达、细胞定位和临床意义。使用巨... 详细信息

目的:探索巨噬细胞M2型丙酮酸激酶(PKM2)缺失对溃疡性结肠炎(UC)黏膜修复的影响及其调控机制。方法:通过多组学数据库(PXD001608、GSE193677和GSE214695)分析UC患者黏膜组织代谢变化及糖酵解限速酶的表达、细胞定位和临床意义。使用巨噬细胞PKM2敲除转基因(PKM2^(ΔMAC))小鼠构建葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠急性UC模型,分析巨噬细胞PKM2敲除对小鼠体重变化及疾病活动度指数(DAI)评分的影响,采用HE染色检测结肠组织病理损伤情况及隐窝增生情况,RT-qPCR检测黏膜屏障主要标志物的mRNA表达水平。体外诱导小鼠骨髓源巨噬细胞极化,流式细胞术检测PKM2敲除对巨噬细胞M1/M2极化相关标志物表达水平的影响,RNA转录组测序分析基因表达谱的变化,并采用RT-qPCR进一步验证。结果:多组学数据库提示UC患者肠道组织中糖酵解增强,其中糖酵解限速酶PKM表达增高,并与疾病严重程度呈正相关。且PKM家族中的PKM2(而非PKM1)在肠炎小鼠巨噬细胞中表达增加。与对照小鼠相比,PKM2^(ΔMAC)小鼠体重下降、腹泻、便血及结直肠长度缩短等情况显著缓解,DAI评分降低;此外,黏膜破坏及组织损伤程度减轻,伴随结肠隐窝数量及黏膜屏障主要标志物Ocln、F11r和Tjp-1的mRNA表达水平显著升高。流式细胞术显示,与对照小鼠骨髓源巨噬细胞相比,LPS刺激降低了PKM2^(ΔMAC)小鼠中促炎型F4/80^(+)CD45^(+)CD86^(+)巨噬细胞水平,而IL-4刺激则增加了促修复型F4/80+CD45+CD206+巨噬细胞水平。RNA转录组测序结果提示,PKM2^(ΔMAC)小鼠巨噬细胞发生显著的基因差异性表达,且在白细胞迁移、组织重塑及细胞因子互作等生物过程中富集。PKM2^(ΔMAC)小鼠巨噬细胞促修复因子Il18、Cxcl1、Ptgs2、Wnt6等表达上调,并进一步在PKM2稳定敲除的THP-1细胞株中得以验证。结论:糖酵解限速酶PKM2缺失通过调控巨噬细胞向修复表型转变促进UC黏膜修复。

关键词：溃疡性结肠炎巨噬细胞 M2型丙酮酸激酶黏膜修复

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