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基于UPLC-QE-Orbitrap-MS/MS和网络药理学探讨肉苁蓉水提物治疗糖尿病肾病的作用机制

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天然产物研究与开发 2024年第7期36卷 1242-1256,1141页

作者：刘天华耿若愚赵耀王百才马冲杨建华胡君萍新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830054

探究肉苁蓉水提物(the aqueous extract of Cistanche tubulosa,AECT)化学成分和AECT治疗糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的作用机制。利用UPLC-MS/MS对化合物进行分析鉴定;借助PubChem、GeneCards、OMIM、DAVID等数据库预测有效成分防治DN的作用靶点及通路,对核心基因进行GO、KEGG富集分析,并使用Cytoscape软件构建“成分-靶点-通路”可视化网络图。MTT法测定AECT的抗DN活性;生化试剂盒检测过氧化指标超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxide,GSH-Px)含量水平;ELISA法检测炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)水平;Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡率;Western blot检测相关蛋白的表达。从AECT中共鉴定出84个化学成分,并推测出15个化合物可能的裂解途径;筛选出AECT治疗DN的70个潜在靶点和多个信号通路。体外实验发现AECT能够增加高糖高脂环境中的HK-2细胞存活率抑制细胞凋亡;并上调SOD活性和GSH-Px含量,抑制炎症因子IL-1β、TNF-α和TGF-β表达水平;Western blot结果证明AECT影响PI3K-AKT信号通路。本研究初步探明了AECT中的主要有效成分及其治疗DN的潜在靶点与作用机制,为AECT治疗DN后续的深入研究提供思路。

关键词：肉苁蓉 UPLC-QE-Orbtrap-MS/MS 化学成分分析网络药理学实验验证

基于谱效关系的茴香根皮抗肝纤维化有效成分筛选及其机制探讨

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天然产物研究与开发 2024年第3期36卷 400-414页

作者：王百才赵耀耿若愚马冲刘天华胡君萍杨建华新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830011

为探讨茴香根皮治疗肝纤维化的化学成分,揭示其药效物质基础和作用机制。本研究应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性鉴别茴香根皮95%乙醇提取物、石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位的化学成分,根据质谱裂解规律和对照品验证及... 详细信息

为探讨茴香根皮治疗肝纤维化的化学成分,揭示其药效物质基础和作用机制。本研究应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性鉴别茴香根皮95%乙醇提取物、石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位的化学成分,根据质谱裂解规律和对照品验证及文献检索推测鉴定了各组分的58个共有化合物;采用MTT法检测各组分对HSC-T6细胞增殖的影响,谱效关系筛选抗肝纤维化潜在活性化合物,结果显示茴香根皮抗肝纤维化贡献较大的成分是二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱、异莨菪亭;体外实验验证单体化合物抗肝纤维化活性及机制,结果表明二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱和异莨菪亭对活化的HSC-T6具有较好的抑制作用(P<0.01、P<0.001),均可以抑制α-SMA的表达(P<0.01、P<0.001);二氢辣椒碱和去氢骆驼蓬碱具有较强的促凋亡作用,可以下调Bax/Bcl-2和Caspase3的相对表达量(P<0.05、P<0.01)。表明茴香根皮抗肝纤维化的药效物质可能为二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱和异莨菪亭、东莨菪内酯、7-羟基香豆素等,其机制可能是通过抑制肝星状细胞活化、调节Bax/Bcl-2的表达发挥作用,体现了茴香根皮多成分多靶点抗肝纤维化的作用特点。

关键词：茴香根皮肝纤维化肝星状细胞灰色关联度谱效关系

基于谱效关系探讨肉苁蓉水提物抗糖尿病肾病的有效成分及其作用机制

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中国现代应用药学 2024年第10期41卷 1313-1323页

作者：刘天华马冲王百才耿若愚赵耀胡君萍杨建华新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830054

目的基于肉苁蓉水提物不同洗脱部位质谱峰面积与其抗糖尿病肾病作用的谱效关系,筛选出肉苁蓉水提物抗糖尿病肾病的药效物质,探寻其治疗糖尿病肾病的药效物质基础及其作用机制。方法应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性色谱峰;MTT法检测肉... 详细信息

目的基于肉苁蓉水提物不同洗脱部位质谱峰面积与其抗糖尿病肾病作用的谱效关系,筛选出肉苁蓉水提物抗糖尿病肾病的药效物质,探寻其治疗糖尿病肾病的药效物质基础及其作用机制。方法应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性色谱峰;MTT法检测肉苁蓉水提物不同洗脱部位对高糖高脂HK-2细胞增殖的影响;灰色关联分析和偏最小二乘法分析质谱峰面积与抗糖尿病肾病活性的谱效关系。MTT法测定肉苁蓉水提物单体成分的抗糖尿病肾病活性;生化试剂盒检测过氧化指标SOD和GSH-Px水平;ELISA法检测炎症因子IL-1β、TNF-α和TGF-β水平;Western blotting检测凋亡相关蛋白的表达。结果UPLC-Orbitrap-MS/MS技术推测鉴定了72个共有化合物;在肉苁蓉水提物中,水、20%乙醇、40%乙醇洗脱部位会不同程度增加高糖高脂环境中的HK-2细胞增殖率;偏最小二乘法和灰色关联分析显示肉苁蓉水提物抗糖尿病肾病贡献较大的成分是8-表去氧马钱子酸、京尼平苷酸、松脂素、甜菜碱、丁香苷等;MTT实验发现8-表去氧马钱子酸、京尼平苷酸对高糖高脂环境中的HK-2细胞具有显著增殖作用;生化试剂盒和ELISA检测结果表明8-表去氧马钱子酸和京尼平苷酸能够上调SOD和GSH-Px活力,同时对炎症因子IL-1β、TNF-α和TGF-β表达水平具有抑制作用;Western blotting结果显示8-表去氧马钱子酸和京尼平苷酸能够下调皮间质转化标志物α-SMA、CollagenⅠ,上调E-cadherin,并且可以通过抑制PI3K-Akt通路发挥抗糖尿病肾病作用。结论在肉苁蓉所含众多化学成分中通过抗糖尿病肾病的谱效关系筛选的8-表去氧马钱子酸和京尼平苷酸这2种化合物可以通过抑制PI3K-Akt信号通路来影响氧化应激、炎症反应和肾小管细胞上皮间质转化进程,起到改善肾脏病理、纤维化程度及肾脏功能的作用,为肉苁蓉水提物治疗糖尿病肾病后续的深入研究提供参考。

关键词：肉苁蓉水提物 UPLC-Orbitrap-MS/MS 谱效关系糖尿病肾病

新型免疫检查点SIGLEC9在宫颈癌中的表达及临床相关性分析

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中国肿瘤临床 2024年第4期51卷 178-185页

作者：王碧辉朱玥洁张玉莲陈立乔丁剑冰陈志芳新疆医科大学第一附属医院妇科乌鲁木齐市830054 新疆医科大学省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心

目的:探讨新型免疫检查点SIGLEC9及SIGLEC9^(+)T细胞在宫颈癌中的表达情况及SIGLEC9与临床相关性分析。方法:前瞻性收集2022年5月至2023年10月,于新疆医科大学第一附属医院行手术治疗或病理活检的宫颈癌患者的宫颈组织石蜡标本132例作... 详细信息

目的:探讨新型免疫检查点SIGLEC9及SIGLEC9^(+)T细胞在宫颈癌中的表达情况及SIGLEC9与临床相关性分析。方法:前瞻性收集2022年5月至2023年10月,于新疆医科大学第一附属医院行手术治疗或病理活检的宫颈癌患者的宫颈组织石蜡标本132例作为宫颈癌组,选取同期收治的良性子宫肌瘤行子宫全切患者的正常宫颈组织石蜡标本58例作为正常对照组;同时收集行手术治疗或病理活检的宫颈癌患者的外周血108例为宫颈癌组,选取同期健康人群的外周血86例为正常对照组。使用生物信息学技术和免疫组织化学染色、流式细胞术及双重免疫荧光染色检测SIGLEC9及SIGLEC9^(+)T细胞在宫颈癌中的表达情况,并与临床指标进行相关性分析。结果:免疫组织化学染色及双重免疫荧光染色结果显示SIGLEC9及SIGLEC9^(+)T细胞在宫颈癌组织中高表达(P<0.05);流式细胞术结果显示SIGLEC9^(+)CD4^(+)T和SIGLEC9^(+)CD8^(+)T细胞在宫颈癌外周血中表达增高(P<0.05)。SIGLEC9高表达与肿瘤直径、FIGO分期、淋巴结转移、HPV感染情况相关(P<0.05)。结论:新型免疫检查点SIGLEC9在宫颈癌组织中高表达,且在宫颈癌组织中SIGLEC9^(+)T细胞浸润较多。SIGLEC9为宫颈癌的免疫逃逸机制提供新的研究方向,并为宫颈癌的免疫治疗提供新的治疗靶点。

关键词：唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素9 T 细胞免疫逃逸宫颈癌

基于网络药理学和动物实验探讨管花肉苁蓉苯乙醇苷对糖尿病肾病的作用

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中成药 2024年第4期46卷 1365-1372页

作者：马冲耿若愚杨建华居博伟文丽梅胡君萍新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院新疆乌鲁木齐830054 新疆医科大学第五附属医院新疆乌鲁木齐830011

目的基于网络药理学和动物实验探讨肉苁蓉苯乙醇苷(CPhGs)对糖尿病肾病(DKD)的作用。方法 UHPLC-QE-MS法分析CPhGs化学成分,TCMSP、Swiss Target Prediction数据库筛选核心成分,OMIM、GeneCards数据库获取DKD相关靶点,获得共同靶标后使... 详细信息

目的基于网络药理学和动物实验探讨肉苁蓉苯乙醇苷(CPhGs)对糖尿病肾病(DKD)的作用。方法 UHPLC-QE-MS法分析CPhGs化学成分,TCMSP、Swiss Target Prediction数据库筛选核心成分,OMIM、GeneCards数据库获取DKD相关靶点,获得共同靶标后使用STRING网站构建蛋白互作网络,DAVID数据库进行GO、KEGG通路分析,Cytoscape软件构建“CPhGs核心成分-靶点-通路”网络。随机选取10只大鼠作为正常组,其余大鼠用高糖高脂饲料喂养及单次腹腔注射STZ建立DKD模型,分为模型组、达格列净(1 mg/kg)组和CPhGs高、中、低剂量(500、250、125 mg/kg)组,每组10只,药物干预6周,观察一般情况,每周称定体质量并检测血糖;末次给药后收集24 h尿液,检测24 h尿蛋白总量(24-UTP);腹主动脉取血并处死,分离血清,检测尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平,HE染色及Masson染色观察肾组织病理变化,ELISA法检测血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平,Western blot法检测肾组织JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、SOCS3蛋白表达。结果 UHPLC-QE-MS技术共检测得到699种成分,经筛选后获得CPhGs核心成分16种,相关靶点323个,CPhGs与DKD共有靶点99个,关键靶点为STAT3、SRC、EGFR等。KEGG通路分析筛选了151条信号通路,显示IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、TNF信号通路等可能在CPhGs治疗DKD的过程中发挥关键作用。CPhGs能增加DKD大鼠体质量(P<0.01),减少饮水量(P<0.01),调节糖脂代谢,降低24-UTP、BUN水平(P<0.01),改善肾脏组织病理损伤,降低肾组织p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白表达(P<0.01),提高SOCS3蛋白表达(P<0.01)。结论 CPhGs通过多成分、多靶点、多途径干预DKD,可能通过抑制DKD大鼠肾脏JAK2/STAT3信号通路来发挥作用。

关键词：肉苁蓉苯乙醇苷糖尿病肾病 UHPLC-QE-MS 网络药理学动物实验 JAK2/STAT3信号通路

肠道微生物群移植和益生菌补充剂对妊娠期糖尿病大鼠抗炎症、抗氧化及妊娠结局的影响

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中国微生态学杂志 2024年第6期36卷 657-664,670页

作者：郑文璐李莉王昆马依拉·买买提赵效国新疆医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室新疆乌鲁木齐830054 新疆医科大学第一附属医院临床营养科新疆医科大学实验动物中心

目的探讨肠道微生物群移植(FMT)和益生菌补充剂对妊娠期糖尿病(GDM)大鼠抗炎症、抗氧化及妊娠结局的影响,为临床应用提供基础依据。方法取50只SD雌性大鼠和25只SD雄性大鼠,2∶1合笼,交配成功后随机抽取10只雌鼠为对照组,其余雌鼠腹腔... 详细信息

目的探讨肠道微生物群移植(FMT)和益生菌补充剂对妊娠期糖尿病(GDM)大鼠抗炎症、抗氧化及妊娠结局的影响,为临床应用提供基础依据。方法取50只SD雌性大鼠和25只SD雄性大鼠,2∶1合笼,交配成功后随机抽取10只雌鼠为对照组,其余雌鼠腹腔注射链脲佐菌素建立GDM大鼠模型,随机分为模型组、益生菌组、FMT组、FMT+益生菌组,每组10只。FMT组给予10 mL/kg粪便混悬液灌胃,益生菌组给予359.708 mg/kg益生菌制剂灌胃,FMT+益生菌组给予10 mL/kg粪便混悬液和359.708 mg/kg益生菌制剂灌胃,模型组、对照组进行等量PBS缓冲液灌胃,每天一次,14 d后检测大鼠血清中空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平,记录大鼠的胎鼠体重、胎盘重量及胎鼠存活数。结果模型组大鼠的胎鼠体重、胎盘重量,血清中FBG、TC、TG、LDL、FINS、TNF-α、IL-1β、IL-6水平,肠道菌群弯曲菌门、脱硫杆菌门相对丰度均显著高于对照组(均P<0.05);模型组大鼠活胎鼠数量,血清中HDL水平,SOD、GSH-Px活性,肠道菌群Ace指数、Chao1指数,Lachnospiraceae NK4A136 group、未分类毛螺菌属相对丰度均显著低于对照组(均P<0.05);FMT组、益生菌组、FMT+益生菌组大鼠的胎鼠体重、胎盘重量,血清中FBG、 TC、 TG、 LDL、 FINS、 TNF-α、 IL-1β、 IL-6水平均显著低于模型组(均P<0.05);FMT组、FMT+益生菌组大鼠肠道菌群Ace指数、Chao1指数及弯曲菌门相对丰度均显著高于模型组(均P<0.05);益生菌组Ace指数、Chao1指数均显著低于对照组(均P<0.05),拟杆菌门、放线菌门、Lachnospiraceae NK4A136 group相对丰度均显著高于模型组(均P<0.05),厚壁菌门相对丰度显著低于模型组(P<0.05);FMT组、益生菌组、FMT+益生菌联合组大鼠活胎鼠数量,血清中HDL水平,SOD、GSH-Px活性均显著高于模型组(均P<0.05)。结论 FMT和益生菌补充剂可以减轻GDM大鼠炎症程度,改善氧化应激损伤,改变大鼠妊娠结局。

关键词：妊娠期糖尿病肠道微生物群移植益生菌补充剂妊娠结局

酒花提取物调控Wnt/β-catenin信号通路对去卵巢骨质疏松大鼠的作用及机制研究

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中药新药与临床药理 2024年第9期35卷 1337-1343页

作者：李敏扎克艳·地力夏提胡君萍杨建华新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学第一附属医院药学部新疆乌鲁木齐830054

目的探讨酒花提取物对去卵巢骨质疏松大鼠的作用及机制。方法将60只雌性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组(戊酸雌二醇,0.105 mg·kg^(-1))和酒花提取物低、中、高剂量组(65.625、131.120、196.875 mg·kg^(-1)),每组10只。... 详细信息

目的探讨酒花提取物对去卵巢骨质疏松大鼠的作用及机制。方法将60只雌性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组(戊酸雌二醇,0.105 mg·kg^(-1))和酒花提取物低、中、高剂量组(65.625、131.120、196.875 mg·kg^(-1)),每组10只。除假手术组外,其余各组大鼠均切除双侧卵巢,术后灌胃给药,每日1次,连续给药90 d。采用HE染色法观察大鼠骨组织病理形态变化,测定骨形态计量学参数,计算骨小梁数目(Tb.N)、骨小梁厚度(***)、骨小梁分离度(***)和骨小梁面积百分数(***);测定大鼠骨组织生物力学指标:最大载荷、弹性模量、断裂强度;采用ELISA法测定大鼠血清雌激素(E_(2))、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP5b)、骨钙素(OC)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)含量;采用全自动生化仪测定大鼠血清碱性磷酸酶(ALP)含量;采用RT-PCR及Western Blot法检测大鼠胫骨组织OPG、RANKL、ERα、ERβ、Wnt16、β-catenin mRNA及蛋白表达水平。结果与假手术组相比,模型组大鼠胫骨骨小梁断裂,骨髓腔变大,呈现骨质疏松结构;胫骨Tb.N、***、***明显降低(P一定的防治作用,其作用机制可能与调控Wnt/β-catenin信号通路,进而调控OPG/RANK/RANKL信号通路有关。

关键词：酒花提取物骨质疏松症去卵巢大鼠 Wnt/β-catenin信号通路 OPG/RANK/RANKL信号通路

糖尿病足溃疡愈合中Th1和B细胞以及相关基因表达变化的研究

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中国糖尿病杂志 2024年第1期32卷 29-36页

作者：任雷程一峰赵阳新疆医科大学第一附属医院烧伤科乌鲁木齐830011

目的探讨糖尿病足溃疡(DFU)愈合中Th1和B细胞以及相关基因表达的变化。方法选取2022年1月至2023年1月于我院手术治疗的DFU患者皮损组织。从GSE80178和GSE143735中收集DFU相关基因表达数据,鉴定溃疡和非溃疡患者差异表达基因(DEGs)。采... 详细信息

目的探讨糖尿病足溃疡(DFU)愈合中Th1和B细胞以及相关基因表达的变化。方法选取2022年1月至2023年1月于我院手术治疗的DFU患者皮损组织。从GSE80178和GSE143735中收集DFU相关基因表达数据,鉴定溃疡和非溃疡患者差异表达基因(DEGs)。采用生物信息学方法鉴定溃疡中异常的免疫细胞和关键基因。采用RT-qPCR和流式细胞术检测关键结果。结果2套数据中鉴定548个共同DEGs。在识别的14个共表达模块中,darkgrey和darkgreen与溃疡相关性最高,与酶活性、免疫功能和内分泌调节有关。流式细胞术验证Th1和B细胞在溃疡组织中的高浸润以及治愈溃疡组织中降低。基质金属蛋白酶13(MMP13)、钙结合蛋白A9(S100A9)和信号转导和转录激活因子4(STAT4)参与免疫信号通路,MMP13和STAT4在治愈的DFU中低表达,S100A9高表达。结论Th1和B细胞在治愈的DFU中浸润水平降低,可能参与DFU愈合。

关键词：糖尿病足溃疡 Th1细胞 B细胞基因表达

表没食子儿茶素没食子酸酯通过抑制凋亡减轻脓毒症肠道损伤的研究

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中华急诊医学杂志 2024年第4期33卷 529-535页

作者：黄玮玮马涛李志华王毅高晓明于湘友新疆医科大学第一附属医院重症医学中心乌鲁木齐830054 新疆医科大学乌鲁木齐830054 新疆医学动物模型研究重点实验室乌鲁木齐830054

目的观察表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)对脓毒症肠道损伤的作用,并探究对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)性凋亡的途径是否存在影响。方法选取60只雄性SD大鼠,根据随机数字表法将其分为5组:... 详细信息

目的观察表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)对脓毒症肠道损伤的作用,并探究对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)性凋亡的途径是否存在影响。方法选取60只雄性SD大鼠,根据随机数字表法将其分为5组:假手术组(Sham组)、盲肠结扎穿孔术致脓毒症组(cecal ligation and puncture,CLP组)、脓毒症+EGCG低剂量组(术后腹腔注射EGCG 25 mg/kg,EL组)、脓毒症+EGCG中剂量组(术后腹腔注射EGCG 50 mg/kg,EM组)、脓毒症+EGCG高剂量组(术后腹腔注射EGCG 75 mg/kg,EH组),每组均为12只。造模24 h后处死各组大鼠并收集标本。血清中炎症因子采用酶联免疫吸附试验检测;苏木精伊红染色后,光镜下观察回肠病理学改变,根据Chiu's评分进行评价;肠道组织中紧密连接蛋白-1(CLDN1,Claudin-1)、磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶(phosphorylated PERK,p-PERK)、蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12(cysteinyl aspartate specifi c protease-12,Caspase-12)、CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP-homologous protein antibody,CHOP)的蛋白表达采用蛋白质免疫印迹试验检测;肠道组织中Claudin-1、p-PERK、CHOP、Caspase-12的阳性面积采用免疫组织化学法检测。结果对比Sham组,CLP组大鼠血清中白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α水平,Chiu's评分均升高(均P一步降低,且EM组较EL组、EH组较EM组均进一步降低(均P一步升高(均P一步升高(均P一定的保护作用,且高剂量EGCG疗效更佳。

关键词：脓毒症肠道损伤表没食子儿茶素没食子酸酯内质网应激凋亡