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单克隆抗体引起细胞因子释放综合征的机制及临床前评价进展

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中国新药杂志 2024年第14期33卷 1442-1448页

作者：傅盈双李双星姜华林志国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室/中国食品药品检定研究院北京100176

单克隆抗体药物(简称单抗药物)在癌症、免疫相关疾病等方面治疗前景广阔。随着临床前及临床研究数据的积累,人们对其免疫毒性的认识越来越深入。细胞因子释放综合征(cytokines release syndrome, CRS)是一种由多种因素诱导的免疫系统广... 详细信息

单克隆抗体药物(简称单抗药物)在癌症、免疫相关疾病等方面治疗前景广阔。随着临床前及临床研究数据的积累,人们对其免疫毒性的认识越来越深入。细胞因子释放综合征(cytokines release syndrome, CRS)是一种由多种因素诱导的免疫系统广泛激活的全身炎症反应,单抗药物可通过激活效应细胞或非效应细胞引起细胞因子释放,严重威胁患者的健康。临床前主要通过体外细胞因子释放实验(cytokine release assay, CRA)及体内试验综合评估单抗药物的安全性。虽然体内和体外实验的数据可以相互补充,但通常不能完全预测临床发生,临床前预测单抗药物引起CRS的风险仍是一个亟待解决的问题。本文将从CRS的发生机制、相关法规及临床前评价方法3个方面对单抗治疗产品诱发的CRS进行综述,以期为单抗治疗产品的临床前安全性评价策略提供新的思路。

关键词：细胞因子释放综合征单克隆抗体药物机制安全性评价细胞因子释放实验

马兜铃酸Ⅰ致C57BL/6和C3H/He小鼠急性毒性研究

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1827-1837页

作者：霍桂桃秦超王超林志屈哲李双星杨艳伟张頔文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设... 详细信息

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设置1个溶媒对照组,并于给药后进行一般症状观察及体质量测定。试验结束进行剖检、脏器称质量、血清生化指标检测及病理学检查。结果单次给予一定剂量AAⅠ可引起2种品系小鼠出现体质量下降、消瘦、弓背及活动减少,甚至死亡,并且C57BL/6小鼠出现上述改变的AAⅠ剂量低于C3H/He小鼠。C57BL/6小鼠的AAⅠ半数致死量(LD50)为38.07 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠLD50为59.92 mg·kg^(-1)。C57BL/6小鼠AAⅠ最大耐受剂量(MTD)为17.1 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠMTD为31.7 mg·kg^(-1)。给予一定剂量的AAI后,C57BL/6小鼠各项血清生化指标未见改变,而C3H/He小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CRE)水平升高。AAI可引起C57BL/6、C3H/He小鼠多个脏器出现急性损伤,如胸腺、脾脏、肾脏、肝脏及前胃,并且引起C3H/He小鼠上述组织器官出现组织病理学改变的AAⅠ剂量均低于C57BL/6小鼠。结论通过对不同剂量AAⅠ所引起C57BL/6和C3H/He小鼠整体毒性、血清生化指标、动物死亡原因以及组织病理学改变分析,认为C3H/He小鼠对AAⅠ的急性毒性比C57BL/6小鼠更加敏感。既验证了AAⅠ致C57BL/6和C3H/He小鼠的急性毒性特点和作用的靶器官,也为研究不同品系小鼠对AAⅠ急性毒性的敏感性和耐受性提供了数据支持。

关键词：马兜铃酸I C57BL/6小鼠 C3H/He小鼠急性毒性肾毒性

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细胞因子释放综合征的体外试验探索性研究

中国药物警戒 2024年第6期21卷 625-631页

作者：傅盈双李双星姜华屈哲霍桂桃杨艳伟张頔黄瑛李波林志国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室中国食品药品检定研究院安全评价研究所北京100176

目的建立细胞因子释放综合征(CRS)的体外评价方法,对试验体系细胞密度、阳性药种类及浓度进行探索。方法分别用CD3抗体(OKT3)(0.1~5μg)、OKT3(0.1~1μg)+CD28抗体(anti-CD28)(1、2μg·mL^(-1))、佛波酯(PMA)(10~100 ng·mL^(-1))、PMA(10~100 ng·mL^(-1))+离子霉素(ION)(1、5μg·mL^(-1))刺激外周血单个核细胞(PBMC)48 h,用CCK-8法检测细胞增殖情况来筛选PBMC的最佳密度及药物的最佳浓度。实验分为7组:对照组、OKT30.1μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、OKT30.5μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、OKT31μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、PMA 10 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组、PMA 25 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组、PMA 50 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组,分别与PBMC细胞暴露48 h,收集细胞上清,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测药物作用下PBMC释放细胞因子白介素-6(IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)情况。结果与对照组相比,OKT3和PMA均引起中密度、高密度PBMC显著增殖,各剂量OKT3和PMA均引起细胞增殖。与阳性药单独使用相比,药物联合使用产生更强的细胞活化效应。与对照组相比,在OKT3(0.1~1μg)+anti-CD28(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC释放IL-6、IFN-γ显著增加;在PMA(10~50 ng·mL^(-1))+ION(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC分泌IFN-γ与对照组相比显著增加,在PMA(25~50 ng·mL^(-1))+ION(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC分泌IL-6与对照组相比显著增加。结论确定了PBMC体外CRS风险评价方法的细胞密度、阳性药物种类及浓度、药物联合使用浓度。

关键词：细胞因子释放综合征 CD3单克隆抗体 CD28抗体佛波酯离子霉素外周血单个核细胞细胞密度

嵌合抗原受体-T细胞治疗产品临床前评价模型研究进展

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1669-1677页

作者：李双星霍桂桃屈哲杨艳伟张頔林志中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

癌症的治疗一直被视为医学上最大的挑战,近年来,随着多种嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗产品的获批上市,为攻克癌症带来了新的希望。然而,在临床应用中,CAR-T细胞治疗产品均存在一定的不良反应,这提示CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模... 详细信息

癌症的治疗一直被视为医学上最大的挑战,近年来,随着多种嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗产品的获批上市,为攻克癌症带来了新的希望。然而,在临床应用中,CAR-T细胞治疗产品均存在一定的不良反应,这提示CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模型十分重要。目前,CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模型主要包括体内评价模型和体外评价模型,其中体内评价模型包括同源移植小鼠模型、基因工程小鼠模型、人源化小鼠模型、人源肿瘤异体移植模型及非人灵长类动物模型;体外评价模型包括肿瘤类器官模型、器官芯片模型与人工智能预测模型。对各种评价模型的进展及优缺点进行综述,以期为CAR-T细胞治疗产品的临床前评价提供参考。

关键词：嵌合抗原受体T细胞临床前评价体内评价模型体外评价模型癌症

临床前毒理学研究中恒河猴眼球一致性制片方法的建立

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药物评价研究 2024年第9期47卷 2026-2031页

作者：杨艳伟林志屈哲张頔李双星陈旭林高苏涛张勇柳风丽耿兴超霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮... 详细信息

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮植片移植手术。动物剖检时,摘取眼球,采用Davidson's液固定。左侧正常眼球:在平行于颞侧睫状后长动脉及视神经上方1 mm处,使用取材刀片沿视神经、黄斑(中心凹)与角膜作一切面,切片经常规脱水、包埋、切片、染色后进行镜检。右侧眼球:从睫状体后方切取角膜及虹膜,摘除晶状体,然后使角膜面向上,间隔2.5 mm切取角膜及虹膜,将切取的组织以切面向下按顺序放入分格包埋盒中,剩余眼球组织再切3个横切面并放入包埋盒,然后组织经脱水、包埋、切片和HE染色及Masson染色,最后对正常眼球、角膜及异种角膜内皮植片的解剖及组织学结构特点进行确认。结果所制备的正常眼球切片可清晰显示眼球所有组织结构,染色鲜艳,眼球形态真实。实施异种角膜内皮植片移植后,眼球角膜及异种角膜内皮植片结构清晰,且能良好地展示异种角膜内皮植片与角膜的贴合状态。所制备的组织切片表面平整,未见人工假象。结论通过自主建立的制片方法,可获得包含所有眼球组织结构特征的正常眼球切片,以及包含完整角膜、异种角膜内皮植片及眼球其他组织的良好切片。所建立的眼球制片方法简单易行,并且一致性较高,可用于临床前毒理学研究中眼部用药及实施异种角膜内皮植片移植后眼部的病理学评价。

关键词：恒河猴眼球一致性制片异种角膜内皮植片角膜临床前毒理学

靶向胰腺癌的嵌合抗原受体T细胞U87在荷瘤小鼠体内的临床前毒性评价

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中国药学杂志 2024年

作者：文海若霍桂桃秦超赵晶寇小旋楼小燕周晓冰黄瑛俞磊中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室上海优卡迪生物医药科技有限公司

目的评价嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型，并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×106个和10×106个细胞)，持续观察至给药后第8... 详细信息

目的评价嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型，并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×106个和10×106个细胞)，持续观察至给药后第84天。考察小鼠肿瘤清除情况、存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、血清生化指标检测、淋巴细胞亚群分类、人源细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果单次尾静脉给予荷瘤NCG小鼠U87可明显延长小鼠生存期，甚至可完全清除肿瘤负荷。作为其药效学作用过程，U87可导致人源IFN-γ水平升高，以及多组织/脏器的混合细胞聚集，未见与U87相关的局部刺激性和明显系统毒性。U87在高剂量下可导致过度免疫反应，对动物GLU、TG、TP、ALB及PLT、RET数值产生一定影响。当体内肿瘤消除后，上述异常指标有所恢复。每只动物给予2×106个CAR+T（自给予细胞后第8周起）和10×106个CAR+T（自给予细胞后第4周起）剂量下均可导致轻度GvHD相关的组织病理学改变，且该变化与T细胞增殖水平相关联。未见与U87相关的肿瘤形成。结论U87在BxPC-3荷瘤NCG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险，且呈现一定药效学作用。本研究结果为靶向实体瘤的毒理学评价提供借鉴。

关键词：嵌合抗原受体T细胞胰腺癌免疫缺陷荷瘤小鼠实体瘤毒性评价

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适宜纳米材料的体外彗星试验方法研究

药物评价研究 2024年第8期47卷 1695-1701页

作者：吴辉汪祺杨颖耿兴超文海若中国药科大学江苏南京210009 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050 中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的通过比较体外彗星常规试验方法和添加DNA修复酶——甲酰胺嘧啶DNA糖基化酶(FPG)的改良试验方法,探究适宜评价纳米材料DNA损伤的遗传毒性试验方法。方法使用TK6和CHL细胞,以聚苯乙烯微球为纳米级阴性对照,设置低、中、高浓度(5、10... 详细信息

目的通过比较体外彗星常规试验方法和添加DNA修复酶——甲酰胺嘧啶DNA糖基化酶(FPG)的改良试验方法,探究适宜评价纳米材料DNA损伤的遗传毒性试验方法。方法使用TK6和CHL细胞,以聚苯乙烯微球为纳米级阴性对照,设置低、中、高浓度(5、10、20μg·mL^(-1))的纳米标准物质Ag40,分别使用体外彗星常规试验方法和FPG酶改良试验方法,在非代谢活化条件下与细胞暴露4、24、72 h(以甲基磺酸甲酯为阳性对照),代谢活化条件下添加2种配方的S9mix(配方A中S9质量分数为10%,配方B中S9质量分数为3.36%,另添加钙离子)与细胞暴露4 h(以环磷酰胺为阳性对照),检测%tail DNA和Olive尾距。结果聚苯乙烯纳米微球与溶媒对照组比较未见统计学差异,体外彗星试验结果为阴性,阳性对照组结果均为阳性。非代谢活化条件下Ag40与TK6、CHL细胞作用4、24、72 h,高、中、低浓度组的%tail DNA、Olive尾距与溶媒对照组相比均明显升高,体外彗星试验结果为阳性。改良FPG酶处理法与常规方法在各条件下相比,Ag40的%tail DNA、Olive尾距均有一定程度的升高。代谢活化条件下,S9 mix配方A和配方B的体外彗星试验阳性结果基本一致。结论添加FPG酶及调整S9含量(质量分数3.36%)后的改良体外彗星试验方法适用于纳米材料的DNA损伤风险评价。

关键词：彗星试验纳米材料甲酰胺嘧啶DNA糖基化酶(FPG) DNA损伤遗传毒性

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啮齿类动物致癌性试验统计学方法的使用现状

药物评价研究 2024年第2期47卷 444-449页

作者：杨兆红叶润泽霍桂桃王三龙中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

啮齿类动物致癌性试验是新药研发中非临床安全性评价的重要组成部分。致癌性试验周期较长、数据量大,其统计学方法选用的合理性、科学性将可能影响试验结果的结论。首先介绍了目前致癌性试验常用的生存分析和肿瘤发生率统计方法;其次,... 详细信息

啮齿类动物致癌性试验是新药研发中非临床安全性评价的重要组成部分。致癌性试验周期较长、数据量大,其统计学方法选用的合理性、科学性将可能影响试验结果的结论。首先介绍了目前致癌性试验常用的生存分析和肿瘤发生率统计方法;其次,汇总了生存分析和肿瘤发生率统计方法的选用情况;最后,通过比较申报方、美国食品药品监督管理局审评方和美国国家毒理学项目中心在统计学方法选用的差异,分析和讨论了这些差异的来源和影响,并总结了致癌性试验统计分析设计思路。希望通过对以上内容的汇总和分析,能够为新药非临床致癌性试验提供参考。

关键词：药物非临床安全性评价致癌性试验美国食品药品监督管理局国家毒理学计划中心生存分析肿瘤发生率

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人源肿瘤异种移植模型的构建与应用研究进展

药物评价研究 2024年第10期 2420-2426页

作者：叶润泽王超秦超杨兆红林志屈哲李双星杨艳伟张頔杨勇王三龙霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室中国药科大学基础医学与临床药学学院

人源肿瘤异种移植（PDX）模型是一种将人源肿瘤组织或患者来源的原代细胞植入免疫缺陷鼠体内，经传代培养后形成的体内肿瘤模型。这一模型来源于临床患者，且能与鼠体内微环境互相作用，作为动物模型可以较大程度地还原人类肿瘤的特征... 详细信息

人源肿瘤异种移植（PDX）模型是一种将人源肿瘤组织或患者来源的原代细胞植入免疫缺陷鼠体内，经传代培养后形成的体内肿瘤模型。这一模型来源于临床患者，且能与鼠体内微环境互相作用，作为动物模型可以较大程度地还原人类肿瘤的特征，因而其在临床前抗肿瘤药物的药效学评价、个性化治疗，以及肿瘤分布及转移机制研究等方面广受青睐。PDX模型构建成功与否与肿瘤的恶性程度、肿瘤组织的新鲜程度、以及小鼠的免疫缺陷程度均有较大的关联性。全球每年只有极少数抗癌新药通过监管部门审批，其原因是缺乏规范的临床前药效学研究模型和评价技术体系，进而导致抗肿瘤药物的研发进程被严重限制。因此，构建合理、可靠的临床前抗肿瘤药物的药效学评价模型和建立科学的评价技术体系势在必行。为更好地了解PDX模型，从PDX模型的构建方法和实际应用进行综述，以期为我国临床前抗肿瘤药物药效学评价的有效新模型构建及应用提供参考信息。

关键词：人源肿瘤异种移植模型抗肿瘤药物药效学评价个性化治疗肿瘤转移机制