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延胡索乙素通过ULK1/FUNDC1通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤

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中国中药杂志 2024年第5期49卷 1286-1294页

作者：辛高杰刘子馨陈原原张会雨郭帆彭涵李磊韩笑刘建勋付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

该研究探讨了延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)通过UNC-51样激酶1(UNC-51-like kinase 1,ULK1)/FUN14结构域蛋白1(FUN14 domain containing 1,FUNDC1)通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤的具体机制。该研究以H9c2心肌细胞为研究对象,构建心肌细胞H/R损伤模型。首先采用细胞活力检测试剂盒检测细胞活性、微量法检测乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出量评估THP对H9c2心肌细胞H/R损伤的保护作用。然后采用化学荧光法检测细胞内活性氧、线粒体内活性氧、线粒体膜电位、自噬小体情况,并用萤光素法检测细胞内三磷酸腺苷(adenosine 5′-triphosphate,ATP)含量评估THP对线粒体的保护作用。进一步用免疫印记检测微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)膜型(LC3-Ⅱ)和包浆型(LC3-Ⅰ)的比值,活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(cleaved caspase-3)表达水平、ULK1表达水平及其在Ser555位点的磷酸化程度,FUNDC1表达水平及其在Ser17位点的磷酸化程度探索其具体机制。结果显示,THP有效减轻H9c2细胞H/R后线粒体损伤,THP通过降低细胞内和线粒体内活性氧水平、升高线粒体膜电位保护线粒体,进而增加细胞ATP生成、升高细胞活性、降低细胞LDH漏出,减轻H9c2细胞H/R损伤;进一步研究发现THP能够降低自噬小体生成,降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,降低凋亡相关蛋白cleaved caspase-3表达,表明THP通过抑制自噬减轻细胞凋亡;深入研究发现THP通过降低ULK1在Ser555位点和FUNDC1在Ser17位点的磷酸化程度,抑制线粒体自噬ULK1/FUNDC1通路激活,抑制线粒体自噬发生。ULK1激动剂BL-918的应用逆向验证了THP降低ULK1和FUNDC1磷酸化的作用。综上所述,THP通过ULK1/FUNDC1通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞H/R损伤。

关键词：延胡索乙素线粒体自噬 H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤 ULK1/FUNDC1通路

人参皂苷Re通过Nrf2/HO-1/PGC-1α通路调控线粒体生物发生减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤的研究

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 1064-1072页

作者：辛高杰陈原原刘子馨胥淑娟张会雨郭帆彭涵李磊韩笑刘建勋付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

该文探讨了人参皂苷Re通过核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素氧合酶-1(heme oxidase-1,HO-1)/过氧化物增殖体激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)调控线粒体生物发生减轻H9c2细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤的机制。将H9c2细胞缺氧培养4 h再复氧培养2 h构建心肌细胞H/R损伤模型。Re预给药干预后,首先检测细胞活性、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、细胞内活性氧(Cyto-ROS)和线粒体内活性氧(Mito-ROS)水平,评估Re通过抗氧化应激对H9c2细胞H/R损伤的保护作用。其次通过荧光探针检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,ΔΨ_(m))、线粒体膜通透性开放孔(membrane permeability open pore,mPTP)变化情况,通过免疫荧光检测TOM20表达水平,研究Re对线粒体的保护作用。进一步用免疫印迹检测caspase-3、cleaved caspase-3、Cyto C、Nrf2、HO-1、PGC-1α蛋白表达水平,探讨Re抗氧化应激保护线粒体减轻H/R损伤的具体机制。结果显示,与模型组相比,Re有效减轻H9c2细胞H/R损伤氧化应激反应,Re可显著升高细胞中SOD活性,降低MDA含量,降低Cyto-ROS和Mito-ROS水平;Re对线粒体有较好保护作用,升高ΔΨ_(m),降低mPTP开放,升高TOM20表达;进一步研究表明Re促进Nrf2、HO-1、PGC-1α蛋白表达,降低凋亡相关调节因子caspase-3向cleaved caspase-3活化、Cyto C蛋白表达。综上所述,人参皂苷Re减轻H9c2细胞H/R损伤的具体机制与通过Nrf2/HO-1/PGC-1α通路促进线粒体生物发生,进而升高线粒体数量、改善线粒体功能,增强细胞抗氧化应激能力,减轻细胞凋亡有关。

关键词：人参皂苷Re 线粒体生物发生 Nrf2/HO-1/PGC-1α 缺氧/复氧损伤氧化应激

双参宁心胶囊调控线粒体分裂、融合减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

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中国实验方剂学杂志 2024年第7期30卷 87-94页

作者：辛高杰陈原原刘子馨尤越曹策王奥奥孟红旭韩笑刘建勋李磊付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

目的:探讨双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制是否与调控线粒体分裂、融合有关。方法:该研究以SD大鼠为研究对象,结扎冠状动脉左前降支,构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,实验分为假手术组、模型组、双参宁心组(90 mg·kg^(-... 详细信息

目的:探讨双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制是否与调控线粒体分裂、融合有关。方法:该研究以SD大鼠为研究对象,结扎冠状动脉左前降支,构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,实验分为假手术组、模型组、双参宁心组(90 mg·kg^(-1))、曲美他嗪组(5.4 mg·kg^(-1))。微量法检测超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量,化学荧光法检测线粒体膜电位(△Ψm)变化、线粒体膜通透性开放孔(mPTP)开放程度,萤光素酶法检测细胞内腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测线粒体分裂相关因子线粒体动力相关蛋白1(DRP1)、线粒体裂变蛋白1(FIS1),视神经萎缩症蛋白1(OPA1)、线粒体外膜融合蛋白1(MFN1)、MFN2的mRNA和蛋白表达水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠血清SOD活性降低,MDA含量升高,△Ψm、mPTP开放水平、ATP含量均降低,线粒体分裂因子DRP1、FIS1蛋白表达升高,融合相关因子OPA1、MFN1的mRNA转录和蛋白表达均降低;与模型组比较,双参宁心胶囊可显著升高大鼠血清SOD活性,降低MDA含量,升高细胞内ATP水平及△Ψm,降低mPTP开放水平,下调线粒体分裂因子DRP1、FIS1蛋白表达,升高融合相关因子OPA1、MFN1的mRNA转录和蛋白表达水平。结论:双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制与调控线粒体分裂、融合有关,其具体机制可能为抑制线粒体分裂因子DRP1、FIS1表达从而抑制线粒体分裂,升高融合相关因子OPA1、MFN1表达,进而保护线粒体功能结构减轻心肌缺血再灌注损伤。

关键词：双参宁心胶囊线粒体分裂线粒体融合心肌缺血再灌注损伤

基于“心-脾-肠”轴探讨肠道菌群紊乱与代谢性心血管病的关系

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：徐茜王文婷李逸雯崔京朱梦梦刘艳飞刘玥中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心中国中医科学院医学实验中心

代谢性心血管病是一类代谢异常与心血管损害之间存在因果关系的临床综合征，其全球患病率及相关死亡率持续上升，已成为全球共同关注的重大健康问题。肠道菌群及其代谢产物在心血管代谢健康中的作用受到广泛关注，菌群紊乱被视为促进代... 详细信息

代谢性心血管病是一类代谢异常与心血管损害之间存在因果关系的临床综合征，其全球患病率及相关死亡率持续上升，已成为全球共同关注的重大健康问题。肠道菌群及其代谢产物在心血管代谢健康中的作用受到广泛关注，菌群紊乱被视为促进代谢性心血管病发展的关键因素。肠道菌群紊乱破坏了“心-脾-肠”轴的平衡，导致脾肠失健，引发代谢紊乱，加快代谢性心血管病的进展。心脏功能异常亦可对脾肠功能产生负面影响，心脾失调、气血失和，加剧代谢异常和肠道菌群紊乱，形成恶性循环。从现代生物学视角出发，肠道菌群及其代谢产物可能通过影响炎症反应和免疫失衡，引起内皮功能障碍和代谢紊乱，从而增加代谢性心血管病的风险。同时，文章还提出调节肠道菌群改善代谢性心血管病的中西医防治策略，中医药治疗从肠道菌群出发，以“心-脾-肠”轴为中介，调节心血管代谢健康，突出中医药在靶向肠道菌群治疗代谢性心血管病中的独特优势。该文基于中医理论提出的“心-脾-肠”轴为切入点，围绕该轴在肠道菌群紊乱与代谢性心血管病发展中扮演的关键角色展开探讨，以期为代谢性心血管病的中西医结合研究提供新的视角，为改善代谢性心血管病患者的预后和生活质量提供科学依据和实践指导。

关键词：代谢性心血管病肠道菌群 “心-脾-肠”轴中医药中西医结合代谢调节

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急性冠脉综合征瘀毒互结证诊断标准研究

中国中西医结合杂志 2024年第5期44卷 543-547页

作者：田文得鞠建庆高洁付长庚高铸烨薛梅徐浩史大卓陈可冀中国中医科学院西苑医院心血管病中心国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

目的基于冠心病“瘀毒”病因病机的理论认识,建立急性冠脉综合征瘀毒互结证诊断标准。方法采用文献系统分析与横断面临床研究构建条目池,采用德尔菲法专家咨询对条目进行筛选,采用层次分析法确定各条目权重。在此基础上,结合条目权重... 详细信息

目的基于冠心病“瘀毒”病因病机的理论认识,建立急性冠脉综合征瘀毒互结证诊断标准。方法采用文献系统分析与横断面临床研究构建条目池,采用德尔菲法专家咨询对条目进行筛选,采用层次分析法确定各条目权重。在此基础上,结合条目权重及临床实用性原则建立诊断标准。结果文献系统分析筛选条目43个,横断面临床研究纳入患者400例,筛选条目39个,归纳分类后形成包含67个条目的条目池;经过两轮德尔菲专家咨询,筛选保留条目28个;通过层次分析法,确定高权重类条目(0.0430~0.1976)9个、中权重类条目(0.0153~0.0289)9个与低权重类条目(0.0060~0.0147)10个。结合临床实用性原则,优化形成包括必要指标(心绞痛程度进行性加重、近1个月反复发作性心绞痛等)、理化指标(心脏肌钙蛋白或肌酸激酶同工酶升高等)及舌象脉象(舌青紫或紫暗等、脉弦细或脉涩)3个维度的急性冠脉综合征瘀毒互结证诊断标准。两轮专家问卷咨询肯德尔和谐系数分别为0.368、0.395,格朗巴赫系数为分别为0.967、0.893,提示专家意见一致性好,结果可信度高。结论该诊断标准涵盖了反映瘀毒互结致病特点的宏观表征和理化指标,可指导急性冠脉综合征瘀毒互结证的诊断。

关键词：急性冠脉综合征瘀毒互结证德尔菲法层次分析法诊断标准

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痰瘀同治方基于TGF-β信号通路维持血管稳态治疗动脉粥样硬化的机制研究

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中国中药杂志 2024年

作者：崔晓珊张会雨陈原原李亮高佳明郝伟谢成志刘建勋付建华郭浩中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病临床医学研究中心

以转化生长因子-β（TGF-β）/ SMAD 家族成员 2/3（Smad2/3）信号通路为切入点，探讨痰瘀同治方治疗小鼠动脉粥样硬化（AS）的可能作用机制及组方配伍意义。8只C57BL/6J小鼠作为正常组，给予普通饲料喂养，35只同品系ApoE-/-小鼠通过... 详细信息

以转化生长因子-β（TGF-β）/ SMAD 家族成员 2/3（Smad2/3）信号通路为切入点，探讨痰瘀同治方治疗小鼠动脉粥样硬化（AS）的可能作用机制及组方配伍意义。8只C57BL/6J小鼠作为正常组，给予普通饲料喂养，35只同品系ApoE-/-小鼠通过高脂饲料喂养8周制备AS模型。造模成功后随机分为模型组、痰瘀同治组(18.2 mg·kg-1)、化痰组(10.4mg·kg-1)、祛瘀组(7.8 mg·kg-1)各8只。除正常组外，其余各组均采用高脂饲料连续8周喂养制备AS模型，之后各组小鼠均灌胃8周。采用ELISA检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素18（IL-18）水平；HE染色、油红O染色及Russell-Movat五色染观察小鼠主动脉组织的病理学形态变化，并计算主动脉斑块面积占比、红染脂质面积占比、胶原纤维及弹力纤维占比；免疫荧光法检测基质金属蛋白酶2（MMP2）及组织金属蛋白酶抑制物-2（TIMP2）蛋白表达水平；Western blot检测主动脉TGF-β1、TGF-β2、Smad2/3、Smad7的蛋白表达；实时荧光PCR法检测小鼠主动脉组织转化生长因子-β受体（TGF-βR）、TGF-β1、Smad2/3、Smad7、细胞黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1） mRNA表达量。结果显示，与正常组比较，模型组血浆TC、LDL-C升高，HDL-C显著降低；血浆IL-1β、IL-18显著升高；主动脉斑块面积占比、红染脂质面积占比及胶原纤维占比增加;主动脉弓中MMP2表达显著上调， TIMP2表达显著下调;主动脉组织TGF-βR、TGF-β1、p-Smad2/3蛋白及mRNA表达水平显著升高，Smad7表达水平降低；与模型组比较，痰瘀同治组血浆TC、LDL-C显著降低，HDL-C显著升高；血浆IL-1β、IL-18显著降低；主动脉斑块明显缩小，主动脉斑块病变程度显著减小；主动脉弓中MMP2表达明显下调；ICAM-1、VCAM-1 mRNA表达水平显著降低；主动脉组织TGF-β1、p-Smad2/3蛋白及mRNA表达水平显著降低，Smad7蛋白表达水平不同程度升高；与痰瘀同治组比较，祛瘀组LDL-C显著升高，血浆IL-1β、IL-18升高；化痰组主动脉弓中MMP2表达上调， TIMP2表达下调。综上，痰瘀同治方基于痰毒、瘀血致病组方配伍而成，化痰组主要发挥调节血脂代谢、调控炎症因子等作用，而祛瘀组主要发挥维持血管壁通透性、抑制斑块发展、稳定斑块的作用，全方维持血管稳态，其作用机制可能涉及抑制主动脉中TGF-β1的表达，减少Smad2/3的磷酸化，同时提高Smad7的表达水平。

关键词：动脉粥样硬化痰瘀同治方血管稳态转化生长因子-β Smad2/3 Smad7

人参皂苷Rg调控SIRT3介导ATP5A1去乙酰化减轻HL-1心肌细胞缺氧/复氧损伤的研究

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中国中药杂志 2024年

作者：陈原原辛高杰刘子馨张会雨郭帆胥淑娟王苑崔晓珊郭浩付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病临床医学研究中心

探讨人参皂苷Rg1通过沉默信息调节因子3（silent information regulator 3， SIRT3）抑制ATP合成酶α-亚基（ATP synthase subunit alpha， ATP5A1）乙酰化减轻HL-1细胞缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation， H/R）损伤的机制。该研究以HL-1细胞为研究对象，通过缺氧6 h、复氧2 h构建H/R损伤模型。首先采用细胞活力检测试剂盒筛选人参皂苷Rg1的最佳有效浓度，然后通过微量法检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）漏出量，评估人参皂苷Rg1对HL-1心肌细胞H/R损伤的保护作用。进一步采用蛋白印迹法检测心肌细胞中SIRT3表达量和线粒体蛋白乙酰化水平；荧光素酶法测定三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）含量，免疫共沉淀检测ATP5A1乙酰化水平；Seahorse XFp测定细胞耗氧率（oxygen consumption rate， OCR）和流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果显示，与对照组比较，模型组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高；与模型组比较，人参皂苷Rg1组LDH漏出量显著减少，SIRT3表达量升高，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著降低，OCR升高，ATP含量增加，细胞凋亡率减少；与人参皂苷Rg1组比较，人参皂苷Rg1+si SIRT3组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高。综上所述，人参皂苷Rg1可以通过SIRT3抑制ATP5A1乙酰化改善线粒体呼吸功能减轻HL-1细胞H/R损伤。

关键词：人参皂苷Rg ATP5A1乙酰化缺氧/复氧损伤线粒体呼吸功能

不同中成药对痰瘀互结型冠心病患者血脂及微循环状态影响的网状Meta分析

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中药新药与临床药理 2024年第7期 1069-1083页

作者：崔晓珊李洪峥李亮高佳明陈原原张会雨郝伟付建华郭浩中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中国中医科学院西苑医院北京中医药大学国家中医心血管病临床医学研究中心

目的基于网状Meta分析方法对不同中成药改善痰瘀互结型冠心病患者血脂及微循环状态的有效性和安全性进行评估。方法检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普中文期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed、... 详细信息

目的基于网状Meta分析方法对不同中成药改善痰瘀互结型冠心病患者血脂及微循环状态的有效性和安全性进行评估。方法检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普中文期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science等数据库自建库至2023年4月3日有关中成药治疗痰瘀互结型冠心病患者血脂及微循环状态的随机对照试验（RCTs），采用Review Manager 5.4和Stata 15.1软件进行文献质量评价及网状Meta分析。结果最终纳入37项RCTs，总样本量4 064例，包括15种中成药。网状Meta分析综合结果提示中成药联合西医常规治疗冠心病的疗效优于单纯西医常规治疗，且未见严重不良反应。临床总疗效累积概率排前3位的中成药为冠脉再通膏、瓜蒌皮注射液、祛瘀消斑胶囊；在改善甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL-C）方面，排前3位的中成药为瓜蒌皮注射液、护心康片、冠心舒通胶囊；在改善血浆黏度及纤维蛋白原方面，排前3位的中成药为银杏达莫注射液、瓜蒌皮注射液、冠心舒通胶囊；在改善内皮功能[一氧化氮（NO）及内皮素1(ET-1)]方面，排前3位的中成药为银杏达莫注射液、丹蒌片、通脉愈心丸；在降低炎症超敏C反应蛋白（hs-CRP）方面，排前3位的中成药为银杏达莫注射液、护心康片、冠心舒通胶囊。结论当前证据表明，痰瘀同治类中成药联合西医常规治疗冠心病在提高临床疗效、改善血脂及微循环状态方面具有较明显的优势，尤其是能兼顾治疗痰与瘀的中成药优势更明显，如冠脉再通膏、瓜蒌皮注射液，可作为中西医临床指导用药方案之一。但因纳入文献的数量少、质量不高，研究结果仍需要更多高质量、多中心、双盲随机试验加以验证，以提供更可靠的循证医学参考。

关键词：中成药冠心病痰瘀互结证血脂微循环网状Meta分析

《基于中西医病证结合的射血分数保留的心力衰竭气虚、血瘀、水饮证候诊断专家共识》与《基于中西医病证结合的射血分数保留的心力衰竭阳虚、阴虚、痰浊证候诊断专家共识》解读

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中华中医药学刊 2024年

作者：刘永成董国菊中国中医科学院西苑医院中国中医科学院研究生院国家中医心血管病临床医学研究中心

射血分数保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）是心衰的主要类型，现代医学对其缺乏足够多的治疗手段。中医药在防治HFpEF方面具有一定潜力，然而证候诊断的不统一限制了临床疗效和研究质量的提... 详细信息

射血分数保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）是心衰的主要类型，现代医学对其缺乏足够多的治疗手段。中医药在防治HFpEF方面具有一定潜力，然而证候诊断的不统一限制了临床疗效和研究质量的提高。为了规范HFpEF的辨证，《基于中西医病证结合的射血分数保留的心力衰竭气虚、血瘀、水饮证候诊断专家共识》和《基于中西医病证结合的射血分数保留的心力衰竭阳虚、阴虚、痰浊证候诊断专家共识》（以下合称《共识》）制定发布。本文对《共识》制定的思路和特色进行解读，以期为广大同仁正确理解和规范应用《共识》提供参考。

关键词：射血分数保留的心力衰竭证候诊断病证结合专家共识解读