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Rational design and crystallographic analysis of novel isoform-selective trka inhibitors for cancer therapy

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第1期13卷 440-443页

作者： Guan Wang Yongya Wu Chengyong Wu Wen Shuai Tingting Jiang Aoxue Wang Faqian Bu Qiu Sun Liang Ouyang State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center Innovation Center of Nursing Research Nursing Key Laboratory of Sichuan ProvinceNational Clinical Research Center for GeriatricsWest China Hospitaland Collaborative Innovation Center of BiotherapySichuan UniversityChengdu 610041China

To the Editor:Tropomyosin receptor kinase A/B/C(trka/B/C)are encoded by neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3(NTRK1/2/3),*** gene fusions are the most common drivers of ***,trka is the most common oncogene in TR... 详细信息

关键词： Cancer therapy Co-crystal structure Drugdiscovery Selective inhibitor trka

连梅芪物汤调控AMPK/trka/TRPM7信号通路减轻糖尿病心脏自主神经病变

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中国中药杂志 2023年第7期48卷 1739-1750页

作者：孙雪梅季海刚高昕王新东南京中医药大学第三临床医学院江苏南京210028 常州市中医医院江苏常州213004

以高脂饮食诱导的糖尿病大鼠模型,探讨连梅芪物汤(Lianmei Qiwu Decoction,LMQWD)改善糖尿病心脏自主神经重构的作用,以腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/肌钙蛋白受体激酶A(tropomyosin receptor kinase A,trka)/瞬时性受体电位通道M7(transient receptor potential melastatin 7,TRPM7)通路为切入点探讨其可能的作用机制。将糖尿病大鼠随机分为糖尿病模型(model)组、连梅芪物汤(LMQWD)组、AMPK激动剂(AMPK agonist)组、空载TRPM7腺病毒(TRPM7-N)组、过表达TRPM7腺病毒(TRPM7)组、连梅芪物汤+空载TRPM7腺病毒(LMQWD+TRPM7-N)组、连梅芪物汤+过表达TRPM7腺病毒(LMQWD+TRPM7)组、TRPM7通道抑制剂(TRPM7 inhibitor)组。分组给药4周后,行程序电刺激(program electrical stimulation,PES)检测大鼠心律失常易感性;采集大鼠心肌和神经节标本,通过苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和马松(Masson)染色观察心肌细胞结构和心肌组织纤维化情况;运用免疫组化、免疫荧光、实时定量逆转录聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-PCR)及蛋白免疫印迹(Western blot)检测心肌组织及神经节组织中TRPM7、酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)、乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)、生长相关蛋白-43(growth associated protein-43,GAP-43)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、p-AMPK/AMPK等基因和相关神经标志物的分布与表达。结果显示,LMQWD可显著降低糖尿病大鼠的心律失常易感性,并减轻糖尿病状态下心肌组织的纤维化,降低心肌及神经节中TH、ChAT、GAP-43水平,升高NGF水平,抑制TRPM7表达,并上调p-AMPK/AMPK、p-trka/trka水平。该研究表明,LMQWD可以减轻糖尿病状态下的心脏自主神经重构,其机制与激活AMPK、进一步磷酸化trka而抑制TRPM7表达相关。

关键词：糖尿病心脏自主神经病变连梅芪物汤 AMPK trka TRPM7

Cotransfection of trka and p75^(NTR) in neuroblastoma cell line (IMR-32) promotes differentiation and apoptosis of tumor cells

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Chinese Medical Journal 2003年第6期116卷 906-912页

作者：陈杰折晓宁 Department of Pathology Peking Union Medical College HospitalBeijing 100730China

Objective To assess the effects of both trka and p75NTR on nerve growth factor (NGF)-induced differentiation of neuroblastoma cells.Methods Retroviral vectors were constructed to express the high affinity NGF receptor (trka) and low affinity NGF receptor (p75NTR). Neuroblastoma cell line IMR-32 was transfected by the vectors expressing either trka or p75NTR or both by using lipofectmine?reagent separately or cotransfected at the same time. Southern blot, Northern blot, RT-PCR and flow cytometry were used to determine the success of the transfection. MTT technique was to monitor the cell proliferation. Colony formation in soft agar and tumor forming assay in nude mice were used to test the biological characteristics of the tumor cells. Terminal-deoxynucleotidytransferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) assay was used to test the apoptosis of the tumor cells.Results Stable transformant cell lines expressing trka, p75NTR or both genes were established. Studies on these transformant cell lines have shown different NGF responses. The pTSNTR transfection only resulted in the mild differentiation response, and transfection of trka gene caused remarkable neurite extension, up-regulation of neurofilament and decreased expression of N-myc oncogene after NGF treatment. The cotransfection of the two genes into this cell line resulted in the more rapid and more apparent morphological changes than single trka transfected cells after NGF treatment. The cotransfected cells underwent apoptosis after withdrawal of NGF.Conclusions The results indicate that coexpression of both low- and high-affinity NGF receptors are not only more efficient in restoration of NGF-induced differentiation pathway, but also be able to activate the pro-apoptotic activity of low-affinity NGF receptor and make the tumor cells become NGF-dependent and irreversibly differentiated.

关键词： trka p75NTR cotransfection neuroblastoma

夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经离断损伤大鼠胫骨微结构及NGF和trka表达的影响

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夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经离断损伤大鼠胫骨微结构及NGF和T...

作者：王琰黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

目的观察夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经损伤大鼠胫骨微结构、T12-L1节段脊髓、损伤侧坐骨神经和背根神经节中NGF、trka表达以及胫骨中NGF mRNA及其蛋白表达的影响,探讨夹脊电针结合跑台训练对大鼠坐骨神经损伤后骨质改善的相关调控机... 详细信息

目的观察夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经损伤大鼠胫骨微结构、T12-L1节段脊髓、损伤侧坐骨神经和背根神经节中NGF、trka表达以及胫骨中NGF mRNA及其蛋白表达的影响,探讨夹脊电针结合跑台训练对大鼠坐骨神经损伤后骨质改善的相关调控机制。方法用随机数字表法将180只SD雄性大鼠分为5组,每组36只:对照组2组（正常对照组和模型对照组）以及干预组3组（跑台组、夹脊电针组、夹脊电针结合跑台组,以下简称结合组）,再将每组大鼠按照治疗后2周、4周和8周的时间点分为每亚组12只的3个亚组。除正常对照组不做任何干预外,其余各组均按照坐骨神经离断再缝合模型进行造模处理。在模型制造完成后,将模型对照组大鼠放入笼中,除给予食物和水,定时更换垫料外,不做其他处理;对夹脊电针组大鼠进行相应节段夹脊电针治疗;跑台组的大鼠进行跑台训练;结合组进行夹脊电针和跑台训练治疗。在各时间点,采用Micro-CT分析大鼠胫骨微结构的变化、RT-PCR和Western blot技术分别检测大鼠胫骨NGF mRNA和蛋白的表达以及免疫组化检测损伤侧坐骨神经、T12-L1背根神经节和脊髓中NGF和trka表达。结果***-CT检测各组大鼠胫骨微结构在治疗后2周、4周和8周,三个干预组大鼠的相对骨体积分数（B V/T V）、骨小梁数量（Tb.N）和骨小梁厚度（***）等参数均高于模型对照组,且低于正常对照组（P＜0.0 5）,而骨小梁分离度（***）均低于模型对照组,高于正常对照组（P＜0.0 5）;从治疗时间点上横向对比,胫骨微结构各项参数在8周最佳;夹脊电针结合跑台训练组在各时间点的结果要优于单独的夹脊电针组和跑台组。2.胫骨组织NGF mRNA及蛋白的表达在治疗后2周、4周和8周,除正常对照组外,RT-PCR检测各组大鼠胫骨中NGF mRNA表达呈现先上升,在2周的时间点到达峰值,在4周和8周下降的趋势;在各时间点,结合组NGF mRNA均显著高于正常对照组、模型对照组、夹脊电针组和跑台组（P＜0.0 5）;在各时间点,除正常对照组外,Western blot检测各组大鼠胫骨中NGF蛋白表达也呈现先上升再下降的趋势,在4周出现峰值,随后下降;在治疗后2周和4周,结合组大鼠胫骨中NGF蛋白的表达均显著高于正常对照组、模型对照组（P＜0.05）;在治疗后8周,结合组大鼠胫骨中NGF蛋白的表达高于正常对照组,并显著高于模型对照组以及跑台组和夹脊电针组（P＜0.0 5）。3.各组大鼠NGF表达在治疗后2周、4周和8周,与正常对照组相比,模型对照组节段脊髓、损伤侧坐骨神经和背根神经节中的NGF表达都有所降低,呈现先下降再上升后下降,在4周到达峰值。①节段脊髓:在治疗后2周,结合组NGF表达显著高于模型对照组（P＜0.05）,低于正常对照组;结合组的NGF表达在治疗后4周和8周均显著高于正常对照组、模型对照组以及单独的夹脊电针组和跑台组（P＜0.05）;②坐骨神经:在各时间点,各干预组NGF表达显著高于模型对照组（P＜0.05）;结合组的NGF表达在治疗后2周低于正常对照组,高于跑台组和电针组;在治疗后4周和8周结合组的NGF表达高于正常对照组,以及单独的夹脊电针组和跑台组（P＜0.05）;③背根神经节:在各时间点,结合组NGF表达显著高于正常对照组和模型对照组（P＜0.0 5）;结合组的NGF表达在治疗后4周和8周均显著高于单独的夹脊电针组和跑台组（P＜0.0 5）。4.各组大鼠trka表达在治疗后2周、4周和8周,与正常对照组相比,模型对照组节段脊髓、损伤侧坐骨神经和背根神经节中的trka表达都有所降低,呈现先下降再上升后下降,在4周到达峰值。①节段脊髓:在治疗后2周,结合组trka表达显著高于正常对照组和模型对照组（P＜0.05）;在治疗后4周和8周,结合组的trka表达均显著高于正常对照组和模型对照组以及单独的夹脊电针组和跑台组（P＜0.0 5）;②坐骨神经:在各时间点,各干预组trka表达显著高于模型对照组（P＜0.05）;在治疗后2周,结合组的损伤侧坐骨神经中trka表达高于正常对照组、跑台训练组和夹脊电针组。在治疗后4周和8周,结合组损伤侧坐骨神经中trka表达均显著高于正常对照组、夹脊电针组和跑台组（P＜0.05）;③背根神经节:在各时间点,结合组trka表达高于正常对照组,并显著高于模型对照组（P＜0.05）;结合组的trka表达在治疗后4周和8周均显著高于单独的夹脊电针组和跑台组（P＜0.0 5）。结论1.夹脊电针结合跑台训练能够改善坐骨神经离断损伤后大鼠胫骨微结构,促进节段脊髓、损伤侧坐骨神经和背根神经节中NGF和trka蛋白表达以及胫骨中NGF mRNA及蛋白表达,且二者结合的治疗效果更佳。2.夹脊电针结合跑台训练对胫骨微结构的改善可

关键词：坐骨神经损伤夹脊电针跑台训练 NGF trka

siRNA directed against trka sensitizes human pancreatic cancer cells to apoptosis induced by gemcitabine through an inactivation of PI3K/Akt-dependent pathway

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Journal of Pharmaceutical Analysis 2007年第1期19卷 101-106页

作者：刘大鹏张勇任宏陈武科 Department of Surgical Oncology the First Affiliated HospitalMedical School of Xi'an Jiaotong University

Objective To determine the effect of suppressing trka expression on pancreatic cancer chemosensitivity to gemcitabine and further disclose the role of PI3K/Akt signal transduction pathway in pancreatic cancer *** Human pancreatic cancer cell lines PANC-1,MIA-PaCa2 and ASPC-1 were *** expression and kinase activity of trka were determined by Western blot analysis and in vitro kinase assay,*** interference was used to suppress trka ***-induced cytotoxicity was determined by tetrazolium reduction assay and caspase profiling was *** effect of trka-specific siRNA on PI3K/Akt activity was also *** trka expression and kinase activity in cell lines were directly correlated with gemcitabine ***-specific siRNA suppressed trka expression and kinase activity,and furthermore increased gemcitabine-induced,caspase-mediated ***3K/Akt activity was decreased by suppression of trka *** trka is a determinant of pancreatic adenocarcinoma chemoresistance and PI3K/Akt is a key signaling component by which NGF activation of the trka signal transduction pathway protects pancreatic cancer cells from chemotherapy-induced cell death.

关键词： siRNA trka PI3K/Akt pancreatic cancer

背根神经节Cbl-b介导的trka的泛素化在抑制骨关节炎性痛中的作用

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背根神经节Cbl-b介导的TrkA的泛素化在抑制骨关节炎性痛中的作用

作者：陈海坤兰州大学

学位级别：硕士

目的:trka（Tropomyosin-related kinase A）表达于背根神经节（Dorsal root ganglia,DRG）的肽能和非肽能伤害感受器中,参与调节骨关节炎（Osteoarthritis）诱发的病理性疼痛。Casitas B淋巴瘤-b（Casitas B-lineage lymphoma-b,Cbl-b）作为E3泛素连接酶,能够泛素化trka。本研究旨在探讨Cbl-b介导的trka泛素化在骨关节炎性痛中的作用。方法:我们应用免疫组织化学染色,研究Cbl-b在小鼠DRG中的分布情况;制备内侧半月板-胫骨韧带切断（Destabilization of the medial meniscus,DMM）模型;利用免疫共沉淀及免疫印迹法,探讨Cbl-b对trka的泛素化及其表达的影响;运用行为学测试,评估Cbl-b介导的trka泛素化对小鼠痛行为的影响。结果:（1）在DMM模型小鼠的DRG中,trka的Lys48多聚泛素化水平明显降低,trka的蛋白表达显著升高,但trka的Lys63多聚泛素化水平无明显变化;（2）在DMM模型小鼠的DRG中,Cbl-b与trka结合明显减少,但c-Cbl与trka的结合无显著变化;（3）Cbl-b与trka共分布于DRG的有髓伤害感受器、无髓肽能及非肽能伤害感受器中;（4）我们利用shRNA（shRNA-Cbl-b）,敲低正常小鼠DRG中的Cbl-b,发现:shRNA-Cbl-b能够降低trka的泛素化水平;（5）行为学检测结果表明:shRNA-Cbl-b可以诱发正常小鼠的机械性痛觉超敏、机械性痛觉过敏和热痛觉过敏,而不引起冷痛觉超敏;注射特异性trka抗体,可显著缓解shRNA-Cbl-b诱发的痛敏症状;（6）在正常小鼠的DRG中,过表达活化态的Cbl-b,会促进trka泛素化,但不影响小鼠的痛阈;（7）在DMM模型小鼠的DRG中,过表达活化态的Cbl-b,能够提高trka的Lys48多聚泛素化水平,降低trka的蛋白表达,缓解机械性痛觉超敏、机械性痛觉过敏和热痛觉过敏;（8）在DMM模型小鼠的膝关节内,过表达活化态的Cbl-b,也可以抑制骨关节炎性痛症状。结论:干预Cbl-b对trka的泛素化修饰,可有效缓解骨关节炎性痛。

关键词： trka Cbl-b 泛素化骨关节炎性痛

eIF4A1与trka相互作用后抑制trka的泛素化（英文）

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生物化学与生物物理进展 2019年第8期46卷 812-822页

作者：张俊文崔迎彬陈虹黄秉仁刘福生北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心首都医科大学北京100070 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

神经生长因子(NGF)结合细胞表面受体p75NTR (p75神经营养素受体)和trka (酪氨酸蛋白激酶A)后介导了细胞分化、细胞生存、凋亡、增殖和侵袭等多个重要的生理病理过程. trka能与细胞内多个蛋白质相互作用,但是由于NGF信号通路的复杂性,现... 详细信息

神经生长因子(NGF)结合细胞表面受体p75NTR (p75神经营养素受体)和trka (酪氨酸蛋白激酶A)后介导了细胞分化、细胞生存、凋亡、增殖和侵袭等多个重要的生理病理过程. trka能与细胞内多个蛋白质相互作用,但是由于NGF信号通路的复杂性,现在仍有必要发现与之相互作用的蛋白质以更准确地了解NGF信号通路.本研究中我们通过酵母双杂交的方法筛选到了一个新的与trka相互作用的蛋白质——真核生物翻译起始因子4A1 (eIF4A1),然后通过谷胱甘肽巯基转移酶融合蛋白沉降实验(GST-pull-down)和免疫共沉淀实验(Co-IP)证明了trka和eIF4A1的相互作用.此外NGF能够增强trka和eIF4A1的相互作用.在鉴定相互作用位点实验中,我们发现eIF4A1的氨基端结构域和trka的TK结构域参与了相互作用. trka和e IF4A1共定位在细胞膜上. NGF能够引起trka与泛素蛋白63位的赖氨酸连接,而eIF4A1与trka相互作用后能够抑制trka与泛素蛋白63位的赖氨酸连接.综上,得出结论 e IF4A1通过与trka相互作用抑制其泛素化调控NGF信号通路.

关键词： trka eIF4A1 相互作用泛素化

NGF、trka及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌病情评估及预后预测的作用

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西部医学 2022年第5期34卷 665-670,674页

作者：刘海龙李娟董小鑫黄翠兰西安交通大学陕西西安710000 岳池县人民医院四川广安638300 西安交通大学医学院附属西安市第九医院陕西西安710000

目的分析NGF、trka及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌病情评估、预后预测的作用。方法收集岳池县人民医院2016年6月~2018年6月收治的115例原发性上皮性卵巢癌患者为研究对象,所有患者均行手术治疗,将卵巢癌患者作为癌组织组,将对侧正常... 详细信息

目的分析NGF、trka及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌病情评估、预后预测的作用。方法收集岳池县人民医院2016年6月~2018年6月收治的115例原发性上皮性卵巢癌患者为研究对象,所有患者均行手术治疗,将卵巢癌患者作为癌组织组,将对侧正常卵巢组织作为正常组织组。采用免疫组化方法检测各组组织中NGF、trka及c-Met指标,比较各组组织中NGF、trka及c-Met表达情况;分析NGF、trka及c-Met与原发性上皮性卵巢癌患者各病理参数的相关性;统计原发性上皮性卵巢癌患者预后情况,以Kaplan-Meier生存分析NGF、trka及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌患者预后生存的影响;采用多元Logistic回归分析对原发性上皮性卵巢癌患者预后生存的危险因素进行分析;采用ROC曲线分析NGF、trka及c-Met表达在原发性上皮性卵巢癌患者预后生存中的预测价值。结果癌组织组NGF、trka及c-Met阳性表达率显著高于正常组织组,差异具有统计学意义(Ptrka及c-Met表达与年龄、组织分化类型、腹腔积液无明显相关性(P>0.05);而与淋巴结转移、临床分期、分化程度有相关性(Ptrka及c-Met表达阴性者生存期较阳性表达者长(Ptrka及c-Met阳性为影响原发性上皮卵巢癌患者预后生存的独立危险因素(Ptrka及c-Met及三者联合曲线下面积分别为0.780、0.851、0.808、0.946,各指标曲线下面积以联合检测最大。结论NGF、trka及c-Met与原发性上皮卵巢癌患者病情评估及预后密切相关,临床监测该水平对患者病情评估及预后具有重要作用。

关键词： NGF trka c-Met 原发性上皮卵巢癌

美金刚激活NGF/trka信号通路改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍

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中国药理学通报 2016年第4期32卷 473-480页

作者：姚维范刘明妍钟欣杨时伦杜可毛瑞琨魏敏杰中国医科大学药学院药理学教研室辽宁沈阳110122

目的考察NGF/trka信号通路在美金刚(memantine,MEM)改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍中的作用及其相关机制。方法以Morris水迷宫、被动避暗试验及自主活动试验观察动物行为学变化,免疫组化检测小鼠脑内Aβ1-42表达水平,ELISA法及比... 详细信息

目的考察NGF/trka信号通路在美金刚(memantine,MEM)改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍中的作用及其相关机制。方法以Morris水迷宫、被动避暗试验及自主活动试验观察动物行为学变化,免疫组化检测小鼠脑内Aβ1-42表达水平,ELISA法及比色法考察其脑内ChAT及AChE活性,并用Western blot法检测小鼠海马NGF的水平及其特异性受体trka下游ERK通路相关蛋白的表达水平。结果 MEM明显改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍,并明显降低其脑内Aβ1-42蛋白沉积。MEM可上调NGF表达水平,继而激活NGF-trka通路,明显增加trka、c-raf、ERK1/2及其下游效应蛋白CREB的磷酸化水平;同时,增强其脑内ACh生成酶ChAT并降低其水解酶AChE活性。结论 MEM可能通过增加NGF的表达,激活trka信号通路,降低APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ1-42蛋白沉积,从而改善其学习记忆障碍。

关键词：美金刚 NGF trka 学习记忆障碍阿尔茨海默病 Aβ