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Is activation of GDNF/ret signaling the answer for successful treatment of Parkinson's disease?A discussion of data from the culture dish to the clinic

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Neural Regeneration Research 2022年第7期17卷 1462-1467页

作者： James A.Conway Edgar R.Kramer Institute of Translational and Stratified Medicine Peninsula Medical SchoolFaculty of HealthUniversity of PlymouthDevonUK

The neurotrophic signaling of glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)with its canonical receptor,the receptor tyrosine kinase ret,coupled together with the GDNF family receptor alpha 1 is important for dopaminergic neuron survival and physiology in cell culture experiments and animal *** prompted the idea to try GDNF/ret signaling as a therapeutic approach to treat Parkinson’s disease with the hallmark of dopaminergic cell death in the substantia nigra of the *** several clinical trials with GDNF in Parkinson’s disease patients,which mainly focused on optimizing the GDNF delivery technique,benefits were only seen in a few *** general,the endpoints did not show significant *** suggests that it will be helpful to learn more about the basic biology of this fascinating but complicated GDNF/ret signaling system in the dopaminergic midbrain and about recent developments in the field to facilitate its use in the *** we will refer to the latest publications and point out important open questions in the field.

关键词： α-synuclein clinical trials dopaminergic neurons glial cell line-derived neurotrophic factor GFRα1 gut-brain axis Nedd4 Parkin Parkinson’s disease ret

Aberrantly expressed GFRα-1/ret in patients with lacrimal adenoid cystic carcinoma is associated with high recurrence risk:a retrospective study of 51 LACC cases

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Cancer Biology & Medicine 2021年第1期18卷 199-205页

作者： Lin Liu Liqiong Zhao Jie Zhang Guoxiang Song Carol LShields Ruihua Wei Tianjin International Joint Research and Development Centre of Ophthalmology and Vision Science Eye Institute and School of OptometryTianjin Medical University Eye HospitalTianjin 300384China Tianjin Orbit Institute Ophthalmology DepartmentThe Second Hospital of Tianjin Medical UniversityTianjin 300211China Ocular Oncology Service Wills Eye HospitalThomas Jefferson UniversityPhiladelphia 19107PAUSA

Objective:Because of the poor prognosis of lacrimal adenoid cystic carcinoma(LACC),we aimed to investigate the effects of perineural invasion(PNI)and consequent aberrations in GDNF/GFRα-1/ret protein expression on LACC ***:Clinicopathological data for 51 histologically confirmed patients with LACC enrolled between 2001 and 2017 were retrospectively *** and eosin staining was applied to assess ***-based immunohistochemistry(IHC)detection of GDNF,GFRα-1,and ret proteins was performed on LACC formalin-fixed,paraffin-embedded *** generated semi-quantitative data of the IHC results and compared them with the clinicopathological data for the 51 ***:Of the 51 patients,19(37.3%)were PNI *** was more common for LACC with than without PNI(73.7%vs.37.5%,P=0.01).GDNF,GFRα-1,and ret proteins were expressed in 62.7%,62.7%,and 54.9%of the 51 patients with LACC,*** expression of all 3 proteins was more common in patients with than without *** agreement with previous findings,PNI-associated GFRα-1 and ret positivity,as detected by IHC,remained significantly associated with recurrence,whereas GDNF expression,as detected by IHC,was not correlated with LACC ***,patients with concurrent GFRα-1 and ret expression may have a high risk of PNI(89.5%positivity rate)and recurrence(84.2%positivity rate).Conclusions:PNI may contribute to LACC *** concurrent expression of GFRα-1 and ret proteins,as detected by IHC,may potentially be associated with LACC PNI and recurrence.

关键词： lacrimal adenoid cystic carcinoma(LACC) perineural invasion(PNI) GDNF GFRα-1 ret recurrence

ret in breast cancer:pathogenic implications and mechanisms of drug resistance

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Cancer Drug Resistance 2019年第4期2卷 1136-1152页

作者： Cristiana Lo Nigro Marta Rusmini Isabella Ceccherini Laboratory Department S.Croce&Carle Teaching HospitalCuneo 12100Italy U.O.C.Medical Genetics IRCCS Istituto Giannina GasliniGenoa 16147Italy

Initiation,progression,outcome and sensibility to therapies in breast cancer(BC),the most frequent cancer in women,are driven by somatic and germline *** the effectiveness of hormonal therapies is well-founded,it is prescribed for cancers which express steroid hormone receptors,such as estrogen receptor(ER).ret is a proto-oncogene encoding a transmembrane tyrosine kinase receptor that is activated by one of its four ligands(GDNF,neurturin,artemin or persephin)and one of its coreceptors(Gfrα1-4).Loss-of-function mutations in ret are responsible for Hirschsprung disease,while gain-of-function mutations for multiple endocrine neoplasia type *** addition,deregulation of its intracellular signaling,due to mutations,gene rearrangements,overexpression or transcriptional upregulation,can cause several neuroendocrine and epithelial *** BC,amplification of receptor tyrosine kinases,such as ERBB2,EGFR,IGFR and FGFR1,and/or their upregulation contribute to cancer initiation and *** can also have an important role in BC,but only in the subset of ER-positive(ER+)tumors,where it is found *** the ret pathway and shedding light on molecular basis of the resistance to hormone therapy may lead to new therapies in ER+BC,improving treatment outcome and preventing tumor-related ***,here,we review the state of the art of ret biology in BC and agents targeting ret tested in the clinical trials and discuss the specificity of the still available ret inhibitors and the molecular mechanisms underlying the BC resistance to endocrine therapy.

关键词： Breast cancer ret hormone resistance receptor tyrosine kinases inhibitors

ret复配胶粉改性沥青流变特性与改性机理研究

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材料导报 2016年第24期30卷 130-136页

作者：常睿郝培文长安大学道路结构与材料交通行业重点实验室西安710064

采用动态剪切流变、重复蠕变和弯曲梁流变等试验,对胶粉、ret以及ret复配胶粉改性沥青在高低温状态下的流变特性进行了系统研究,并与SBS、SBR改性沥青进行了对比。通过DSC试验分析了ret复配胶粉、SBS、SBR等改性沥青的改性机理。结果表... 详细信息

采用动态剪切流变、重复蠕变和弯曲梁流变等试验,对胶粉、ret以及ret复配胶粉改性沥青在高低温状态下的流变特性进行了系统研究,并与SBS、SBR改性沥青进行了对比。通过DSC试验分析了ret复配胶粉、SBS、SBR等改性沥青的改性机理。结果表明:相比于SBS改性沥青,ret复配胶粉能够显著改善沥青的高温抗变形能力;SBS可大幅提高沥青的弹性变形恢复能力,而ret复配胶粉显著增加了沥青的粘度;通过ret复配胶粉,可有效改善ret改性沥青的低温性能;ret复配胶粉可以减小基质沥青的热流率,相比于SBS、SBR改性沥青,其玻璃态转化温度较低,热稳定性相对较好。

关键词：道路工程改性沥青胶粉 ret 流变特性改性机理

原癌基因ret与甲状腺乳头状癌关系的研究进展

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中华病理学杂志 2004年第4期33卷 374-377页

作者：朱晓丽朱雄增复旦大学肿瘤医院分子病理室上海200032

许多肿瘤有其特异性的基因改变.ret是与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)有着特殊关系的原癌基因.ret/PTC重排和甲状腺滤泡性癌中PAX8-PPARγ的重排,以及发生于乳头状肾细胞癌的基因重排,是迄今在人类上皮性癌中所确定的为... 详细信息

许多肿瘤有其特异性的基因改变.ret是与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)有着特殊关系的原癌基因.ret/PTC重排和甲状腺滤泡性癌中PAX8-PPARγ的重排,以及发生于乳头状肾细胞癌的基因重排,是迄今在人类上皮性癌中所确定的为数不多的融合基因.现已证实在甲状腺乳头状癌中存在着ret原癌基因的多种重排形式.

关键词：原癌基因 ret 甲状腺乳头状癌分子结构发病学 ret/PTC重排

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者ret、VHL、SDHD、SDHB遗传基因变异的检测

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北京大学学报（医学版） 2018年第4期50卷 634-639页

作者：吴恺张杨张红檀增桓郭晓蕙杨建梅北京大学第一医院内分泌科北京100034 邯郸市中心医院内分泌科河北邯郸056001

目的:检测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者的4种与该病相关基因(ret、VHL、SDHD、SDHB)的胚系遗传变异,以了解我国该病患者上述基因变异情况。方法:以2012年9月至2014年3月就诊于北京大学第一医院,并经病理确诊的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者... 详细信息

目的:检测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者的4种与该病相关基因(ret、VHL、SDHD、SDHB)的胚系遗传变异,以了解我国该病患者上述基因变异情况。方法:以2012年9月至2014年3月就诊于北京大学第一医院,并经病理确诊的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者为研究对象,共入选12例,其中嗜铬细胞瘤患者11例,副神经节瘤患者1例。提取患者外周血白细胞DNA,采用PCR技术扩增ret基因的第10、11、13~16外显子,VHL、SDHD、SDHB基因的全部外显子,以及各外显子的邻近内含子(±20 bp),并对扩增产物进行测序。比对测序结果及野生型序列,确定基因变异。对1例诊断为多发性内分泌腺瘤病2A型的患者进行家系分析,在家族成员中检测相应基因变异。结果:共3例患者发现胚系基因变异:1例恶性嗜铬细胞瘤患者存在SDHB基因c.136C>T(p.R46X)变异;1例多发性内分泌腺瘤病2A型患者存在ret基因c.1901G>A(p.C634Y)变异及c.2071G>A(p.G691S)/c.2712C>G(p.S904S)变异,其家系中发现其他5名成员携带上述变异;1例散发、无恶性表现的嗜铬细胞瘤患者存在ret基因c.2071G>A(p.G691S)/c.2712C>G(p.S904S)变异。1例患者存在先天性单心室畸形合并嗜铬细胞瘤,其上述4个基因均未发现有临床意义的变异。结论:本研究在25%(3/12)的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发现了错义或无义胚系基因变异,包括SDHB基因的c.136C>T(R46X)变异、ret基因的c.1901G>A(C634Y)变异以及ret基因的c.2071G>A(p.G691S)/c.2712C>G(p.S904S)变异等,其中前两种变异具有明确的致病性。本研究验证了上述变异在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中的存在,临床工作中应该对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者开展广泛的遗传基因筛查。

关键词：嗜铬细胞瘤副神经节瘤基因变异 ret SDHB

ret基因Cys634 Trp突变致多发性内分泌腺瘤2A型

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中国医学科学院学报 2006年第6期28卷 799-802页

作者：宁志伟王鸥裴育孟迅吾邢小平夏维波李梅周学瀛曾正陪 Department of Endocrinology Beijing Chaoyang HospitalCapital University of Medical SciencesBeijing100020 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内分泌科

目的明确一个多发性内分泌腺瘤2A型(MEN2A)家系致病基因ret的基因型。方法应用PCR技术对ret基因的第10、11、13、14、15和16外显子进行扩增,将扩增产物纯化后双向测序。结果先证者及其弟弟ret基因第10、13、14、15和16外显子均无异常,... 详细信息

目的明确一个多发性内分泌腺瘤2A型(MEN2A)家系致病基因ret的基因型。方法应用PCR技术对ret基因的第10、11、13、14、15和16外显子进行扩增,将扩增产物纯化后双向测序。结果先证者及其弟弟ret基因第10、13、14、15和16外显子均无异常,第11外显子的第14996位核苷酸存在C-G替代,其反义链测序为14996G-C替代,这种替代(TGC-TGG)使编码的氨基酸由半胱氨酸突变为色氨酸(Cys634Trp,C634W)。正常对照ret基因的第10、11、13、14、15和16外显子区域均未见异常。结论该MEN2A家系的遗传基础是ret基因Cys634Trp突变。

关键词：多发性内分泌腺瘤2型甲状旁腺功能亢进甲状腺髓样癌嗜铬细胞瘤 ret 基因突变基因诊断

甲状腺转录因子-1在滤泡源性甲状腺肿瘤中的表达及其与ret等3种基因表达的相关性研究

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中华医学杂志 2002年第4期82卷 257-261页

作者：陈云朱明华周晓军林万和倪灿荣李芳梅张顺民龚志锦第二军医大学长海医院病理科上海200433 南京军区总医院病理科

目的　探讨甲状腺转录因子 (TTF 1)在甲状腺肿瘤及滤泡上皮细胞不同部位的表达及与ret、Galectin 3(Gal 3)和粘蛋白 1(MUC1)基因产物的相关性。方法　应用免疫组织化学 (SP)法 ,对 133例甲状腺手术切除标本进行了TTF 1、ret、Gal 3和MUC... 详细信息

目的　探讨甲状腺转录因子 (TTF 1)在甲状腺肿瘤及滤泡上皮细胞不同部位的表达及与ret、Galectin 3(Gal 3)和粘蛋白 1(MUC1)基因产物的相关性。方法　应用免疫组织化学 (SP)法 ,对 133例甲状腺手术切除标本进行了TTF 1、ret、Gal 3和MUC1的联合检测。结果　 (1)TTF 1:在病变 (瘤 )细胞核、质及周围正常组织的细胞核均有表达 ,4种不同病理类型的周围正常滤泡 ,良、恶性病变的胞核阳性表达差别无显著意义 (P >0 0 5 )。而胞质型TTF 1在良性病变的表达率为 2 7 4 % ,恶性肿瘤的表达率为 6 6 1% ,良性病变与两种甲状腺癌组织的差异有显著意义 (P ret :腺瘤组织阳性表达率为 38 9% ,乳头状癌、滤泡性癌阳性表达率分别为 88 4 %和87 5 % ,腺瘤与乳头状癌、滤泡性癌的差异有显著意义 (P <0 0 5 )。 (3)Gal 3、MUC1:良性病变阳性率分别为 38 4 %和 2 3 3% ,恶性肿瘤的阳性率分别为 88 1%和 5 0 9% ,良性病变 (结节性甲状腺肿和腺瘤 )阳性率低于甲状腺乳头状癌和滤泡性癌 (P <0 0 5 ) ;甲状腺癌中Gal 3和MUC1表达基本平行 ,但Gal 3的敏感性高于MUC1;部分腺瘤中可见灶性Gal 3和MUC1同时阳性。而胞质型TTF 1表达与Gal 3、MUC1阳性表达有关。结论　TTF

关键词：甲状腺肿瘤基因表达免疫组织化学甲状腺转录因子-1 ret

聚酯纤维复配ret改性沥青混合料的技术性能

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江苏大学学报（自然科学版） 2017年第4期38卷 484-490页

作者：常睿郝培文长安大学道路结构与材料交通行业重点实验室陕西西安710064

为了研究聚酯纤维和ret对沥青混合料的性能影响,通过贯入剪切试验、半圆弯拉试验以及小梁弯曲疲劳试验,采用贯入剪切强度、断裂能密度与疲劳寿命评价聚酯纤维与ret对沥青混合料的高温稳定性、低温抗裂性以及抗疲劳性能的影响,并与SBS,SB... 详细信息

为了研究聚酯纤维和ret对沥青混合料的性能影响,通过贯入剪切试验、半圆弯拉试验以及小梁弯曲疲劳试验,采用贯入剪切强度、断裂能密度与疲劳寿命评价聚酯纤维与ret对沥青混合料的高温稳定性、低温抗裂性以及抗疲劳性能的影响,并与SBS,SBR改性沥青混合料进行对比研究.最后采用Weibull分布,分析不同沥青混合料在不同失效概率下的疲劳性能.研究结果表明:相比于SBS,SBR改性沥青混合料,复配改性沥青混合料的贯入剪切强度、断裂能密度以及疲劳寿命显著提高,因此聚酯纤维复配ret能够显著改善沥青混合料的高温稳定性,有效改善ret改性沥青混合料的低温性能,且对沥青混合料的疲劳性能有较显著的影响.

关键词：沥青混合料改性沥青聚酯纤维 ret 抗疲劳性能