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Antioxidant proteins TSA and PAG interact synergistically with presenilin to modulate Notch signaling in Drosophila

Protein & Cell 2011年第7期2卷 554-563页

作者： Michael F.Wangler Lawrence T.Reiter Georgianna Zimm Jennifer Trimble-Morgan Jane Wu Ethan Bier Department of Biology University of California at San DiegoSan DiegoCA 92093USA Department of Molecular and Human Genetics Baylor College of MedicineOne Baylor PlazaHoustonTX 77030USA Department of Neurology University of Tennessee Health Science CenterMemphisTN 38163USA Saddleback College 28000 Marguerite ParkwayMission ViejoCalifornia 92692USA Department of Neurology and Center for Genetic Medicine Northwestern UniversityChicagoIL 60611USA

Alzheimer’s disease(AD)pathogenesis is characterized by senile plaques in the brain and evidence of oxidative damage.Oxidative stress may precede plaque formation in AD;however,the link between oxidative damage and plaque formation remains unknown.presenilins are transmembrane proteins in which mutations lead to accelerated plaque formation and early-onset familial Alzheimer’s disease.presenilins physically interact with two antioxidant enzymes thiol-specific antioxidant(TSA)and proliferation-associated gene(PAG)of the peroxiredoxin family.The functional consequences of these interactions are unclear.In the current study we expressed a presenilin transgene in Drosophila wing and sensory organ precursors of the fly.This caused phenotypes typical of Notch signaling loss-of-function mutations.We found that while expression of TSA or PAG alone produced no phenotype,co-expression of TSA and PAG with presenilin led to an enhanced Notch loss-offunction phenotype.This phenotype was more severe and more penetrant than that caused by the expression of Psn alone.In order to determine whether these phenotypes were indeed affecting Notch signaling,this experiment was performed in a genetic background carrying an activated Notch(Abruptex)allele.The phenotypes were almost completely rescued by this activated Notch allele.These results link peroxiredoxins with the in vivo function of presenilin,which ultimately connects two key pathogenetic mechanisms in AD,namely,antioxidant activity and plaque formation,and raises the possibility of a role for peroxiredoxin family members in Alzheimer’s pathogenesis.

关键词： presenilin Alzheimer’s disease peroxiredoxin Notch

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早期阿尔茨海默病鼠模型（presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠）海马中甲基化致病基因的筛选研究

早期阿尔茨海默病鼠模型（presenilin-1/presenilin-2双基因敲除...

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作者：张元四川医科大学

学位级别：硕士

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的病理特征主要表现为大脑特定区域神经元退行性病变,尤其在海马、大脑皮层等区域。其临床表现主要是从初期的学习记忆障碍,认知功能障碍,到晚期的痴呆症候群。虽然关于AD的发病机制存在诸... 详细信息

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的病理特征主要表现为大脑特定区域神经元退行性病变,尤其在海马、大脑皮层等区域。其临床表现主要是从初期的学习记忆障碍,认知功能障碍,到晚期的痴呆症候群。虽然关于AD的发病机制存在诸多假说,如胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说、基因变异假说等,但是其具体致病机制尚未完全研究清楚。近年来,大量研究表明基因异常甲基化与AD紧密相关,如早发性家族性阿尔茨海默病(early-onset familial Alzheimer’s disease,FAD)中存在早老素(presenilins)基因及淀粉样前体蛋白(APP)基因的甲基化异常,是其FAD早期发病的原因之一。presenilin-1/presenilin-2(PS1/PS2)基因可编码高度同源的跨膜蛋白γ-分泌酶,该酶参与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)合成后加工及转运,从而影响β淀粉样蛋白(amyloid peptide,Aβ)的形成,其变异可加速Aβ的产生和沉积,而Aβ的过量产生和积聚可导致神经元轴突的损伤及神经死亡,从而引起AD发生。在晚发散发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)中也发现如TMEM59和SORL1基因启动子区域及Apoe基因存在异常甲基化改变的现象。为探讨是否还存在其它甲基化异常基因参与到AD,尤其是早期AD的发病机制中,本实验首先繁育及筛选出阿尔茨海默病小鼠模型,即条件性presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠(dKO mice),作为本研究的实验目的鼠,该小鼠7月龄时表现出类似于早期AD的部分神经退行性病变,如轻度皮质萎缩、神经元凋亡及tau-蛋白磷酸化以及轻度认知功能障碍等,符合早期AD动物模型的要求;然后再通过基因测序技术分析早期AD海马组织中DNA甲基化变化情况,以获取更多的与早期AD相关的甲基化异常基因。方法:选取野生型及PS1/PS2双基因敲除同系小鼠进行饲养并繁殖,再将子代杂合子小鼠进行交配,并通过提取子代小鼠鼠尾基因组DNA,采用PCR法和琼脂糖凝胶电泳鉴定基因类型。实验分别选取3只7月龄dKO mice及3只7月龄野生型小鼠,提取海马组织基因组DNA,运用简化的表观亚硫酸盐测序技术(Reduced Representation Bisulphite Sequencing,RRBS)检测基因组DNA异常甲基化分布及类型,利用相关生物软件对照分析以获得异常甲基化基因,并进行在线功能分析。结果:本实验成功饲养和繁殖PS1/PS2双基因敲除早期阿尔茨海默病模型小鼠。利用Bismark(vO.7.4)软件与野生小鼠参考基因组序列进行比对,运用DAVID在线分析网站进行功能基因的GO与KEGG功能分析及差异甲基化区域(DMR)分析,获得30个甲基化异常基因,在不同的染色体上分析获得异常甲基化位点1338个,涉及873个基因。结论:使用正确的饲养繁育以及鉴定方法是获得PS1/PS2双基因敲除小鼠的有效途径。本实验通过RRBS成功挑选出早期AD鼠模型甲基化异常基因,为今后建立早、中、晚各期AD的DNA甲基化图谱以及获得甲基化致病基因奠定基础,也为更深入地探索AD的发病机制,以及制定预防、早期诊断及治疗方案提供重要的参考依据。

关键词： presenilin 阿尔茨海默病 DNA甲基化 RRBS

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presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠氧化损伤与神经递质含量变化情况的研究

Presenilin-1/Presenilin-2双基因敲除小鼠氧化损伤与神经递质含...

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作者：张冬丽华东师范大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的中枢神经系统退行性疾病之一,也是导致痴呆的最主要原因。其病理特征主要表现为大脑皮层、皮层下结构出现典型的老年斑(Senile plaques,SP)、神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT... 详细信息

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的中枢神经系统退行性疾病之一,也是导致痴呆的最主要原因。其病理特征主要表现为大脑皮层、皮层下结构出现典型的老年斑(Senile plaques,SP)、神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT)和神经元大量死亡。presenilin基因的变异是引起家族遗传性阿尔茨海默氏症(Familial Alzheimer’s disease,FAD)的主要原因之一。presenilin蛋白是跨膜的天冬氨酸蛋白酶,有presenilinl(PS1)和presenilin2(PS2)两种形式。用前脑特异性敲除PS1的小鼠与PS2敲除的小鼠繁育出的PS1/PS2双基因敲除(dKO)小鼠表现出前脑特异性萎缩、Tau蛋白磷酸化和认知功能障碍等类似AD的神经退行性病症,但这些症状不依赖于Aβ的沉积。氧化应激(Oxidative Stress)是指体内的氧化水平增加,使得与之相抗衡的抗氧化水平相对减弱,即体内的氧化和抗氧化水平呈现不平衡的状态而使机体组织细胞出现氧化损伤(Oxidative damage)。脑组织含有大量的多不饱和脂肪酸和过渡态金属离子,且具有高耗氧率及抗氧化酶缺乏的特性,因此脑组织较易受到自由基的攻击。研究表明氧化应激可能是导致AD发病的原因,而AB在氧化应激对脑组织的损伤中有着很重要的作用,占据着中心位置。单胺类神经递质(Monoamine neurotransmitter)包括儿茶酚胺类(Catecholamines)、5-羟色胺类(Serotonin,5-HT)及组胺(Histamine)三类,而儿茶酚胺又包括多巴胺(Dopamine,DA)、肾上腺素(Epinephrine,E)及去甲肾上腺素(Noradrenaline,NE)。单胺类神经递质参与了体内多种生理活动,如体温调节、精神情绪活动及睡眠等。有研究表明,单胺类神经递质内稳态的打乱是衰老和许多神经退行性疾病包括AD的原因之一。 1.dKO小鼠中氧化损伤情况为了检测dKO小鼠中氧化损伤情况,本实验分别对3、6、9和12月龄皮层(Cortex)组织和尿液(Urine)中的氧化损伤情况进行了测定。用酶联免疫反应(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测6月龄dKO小鼠大脑皮层中Aβ水平,结果显示dKO小鼠大脑皮层中Aβ水平显著降低。表明dKO小鼠中没有Aβ的沉积。用硫代巴比妥酸法(Thiobarbituric acid method,TBA)检测脂质过氧化水平,分光光度计测定DNPH法(Spectrophotometric DNPH assay)检测蛋白质损伤水平;ELISA检测尿液中8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-OHdG)水平;试剂盒法检测超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性。结果显示,与对照组相比,除了在3月龄dKO小鼠大脑皮层中发现脂质过氧化水平有显著增加外,蛋白质损伤在各年龄段dKO小鼠中均没有明显变化。尿液中游离的8-OHdG水平在各年龄段的dKO小鼠中均显著降低。结果表明dKO小鼠大脑皮层中没有Aβ的沉积,氧化损伤特别是DNA损伤显著增加,因此推测DNA损伤参与dKO小鼠神经退行性症状的发生过程。 2.dKO小鼠中单胺类神经递质的变化情况本实验选用6、9和12月龄的dKO小鼠,利用毛细管电泳法对其皮层、海马(Hippocampus)前脑其它区域的5-HT、DA、E和NE含量进行检测。结果显示,与对照组相比,dKO小鼠皮层中单胺类神经递质在6月龄时显著降低,而随着年龄的增长,递质浓度均明显上升;在海马区,dKO小鼠单胺类递质则呈上升趋势,但仅6月龄时5-羟色胺和肾上腺素及12月龄时各递质有显著性差异;前脑其它部位5-羟色胺和多巴胺递质在6、9月龄时与对照组相近,在12月龄时则显著降低,而去甲肾上腺素和肾上腺素在6月和12月龄时均呈降低趋势,且均有统计学差异(6月龄肾上腺素除外)。实验表明单胺类神经递质在presenilins双基因敲除的小鼠前脑各区域中的水平均发生了变化,这些变化与AD样神经退性行病变具有并行性:而单胺类递质的变化是presenilins双基因敲除导致的直接结果还是间接结果,单胺类递质在AD样神经退性行病变中的作用如何,还有待于进一步的研究。

关键词： presenilin 神经退行性基因敲除氧化应激单胺类神经递质

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presenilin-1 Asp385 is Indispensable for Neurogenesis,Angiogenesisand β-amyloid Production

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神经药理学报 2017年第2期7卷 27-28页

作者： TAN Yan XIA Dan SHEN Jie HUA Qian Beijing University of Chinese Medicine School of Preclinical Medicine Center for Neurologic Diseases Department of NeurologyBrigham & Women’s HospitalHarvard Medical School Program in Neuroscience Harvard Medical School

Objective:presenilin（PS） is one of major causative genes of early onset familial Alzheimer’s disease（FAD）,which accounts for 95% of genetic factors. presenilin-1（PS1） is considered as the catalytic subunit of the γ-secretase complex that cleaves type Ⅰ transmembrane proteins,such as amyloid precursor protein（APP）,a protein closely related with AD. One conserved aspartate residue（Asp385） in PS1 is thought to constitute the active site of γ-secretase. In vitro,D385 A mutation（the aspartate to alanine alteration） leads to the failure of PS1 endoproteolysis and abolishment of γ-secretase activity. To further investigate the role of Asp385 residue in PS1 in vivo,we generated PS1 D385 A knockin（KI） mice,in which an Asp385 Ala（D385 A） alteration was introduced in the genomic Psen1 locus. Method:The gene-editing method of Cre-Lox P has been used to generate PS1 D385 A KI mice;southern blot has been used to detect the genomic DNA from both embryonic stem（ES） cells and mouse tails to confi rm its genotype. Northern and western have been used to test the m RNA and protein levels of PS1. Morphology and the proliferation of neural progenitor cells of developing brains has been test by HE staining and Brd U immunohistochemistry. Angiogenesis has been test by both western and immunofl uorescence to target the marker of vascular endothelial cells,CD31. In vitro γ-secretase assay has been used to test the activity of γ-secretase. Results:Homozygous D385 A KI（KI/KI） mice display severe developmental deficits,including abnormal skeleton development,perinatal lethality,cerebral hemorrhages,enlarged lateral ventricle and massive loss of neural progenitor cells,which is identical to those of Psen1-null mice. D385 A mutation dose not interrupt the level of Psen1 m RNA,but disrupt PS1 endoproteolysis. The N-and C-terminal fragments of PS1 are absent,and PS1 holoprotein accumulates（;8-fold） in KI/KI mice relative to the wild type（WT） controls. In addition,D385 A mutation abolishes γ-secretase activity in the brain of D385 A KI/KI mice,an

关键词： Alzheimer’s disease angiogenesis knock-in mouse presenilin γ-secretase

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EUK4010对presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠神经退行性病变的影响

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复旦学报（自然科学版） 2009年第5期48卷 648-655页

作者：陈逸群姜旭张冬丽王丽丽梅兵华东师范大学脑功能基因组学研究所上海200062

为了研究本实验室筛选出的单体化合物EUK4010对presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠神经退行性症状的作用及机制,将EUK4010(10μg/g体重)分别作用于2月龄和6月龄的双基因敲除小鼠(dKO小鼠),通过组织学、实时荧光定量PCR及Western b... 详细信息

为了研究本实验室筛选出的单体化合物EUK4010对presenilin-1/presenilin-2双基因敲除小鼠神经退行性症状的作用及机制,将EUK4010(10μg/g体重)分别作用于2月龄和6月龄的双基因敲除小鼠(dKO小鼠),通过组织学、实时荧光定量PCR及Western blot、行为学等方法发现该化合物对dKO小鼠的体重下降、脑室扩大、海马萎缩等有一定缓解作用,但对dKO小鼠认知行为的改变尚不明显.进一步分析发现,EUK4010对dKO小鼠神经退行性症状的改善可能是抑制了由presenilin-1/presenilin-2双基因敲除导致的GFAP、C1qα与C4等炎症反应相关基因在皮层与海马中的表达上调所致.

关键词： presenilin 双基因敲除小鼠神经退行性病变 EUK4010 炎症反应因子

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S3A-2 The Effect of PHA-543613 on Memory Disorders in presenilin1 and presenilin2 Conditional Double Knockout Mice

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神经药理学报 2018年第4期8卷 52-53页

作者： WANG Jia-yue DUAN Yan-hong WANG Xin-he ZHANG Xu-liang XU Mei-chen CAO Xiao-hua Key Laboratory of Brain Functional Genomics Ministry of EducationSchool of Life SciencesEast China Normal UniversityShanghaiChina

The mutation in the amyloid-beta precursor protein(APP)and presenilin genes(PSEN1 and PSEN2)cause autosomal dominant Alzheimer’s diease(ADAD)which is typically associated with early-onset familial Alzheimer’s disease(FAD),however,the mechanism by which presenilin mutations cause memory disorders and neurodegeneration remains poorly understood.In the present study,using presenilin-1 and presenilin-2 double knockout mice(cDKO mice),we observed that the impaired spatial reference memory,spatial working memory and contextual fear memory in cDKO mice.Consistently,deficits of basal synaptic transmission and LTP formation,as well as down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway at hippocampus in cDKO mice.Furthermore,we found the expression levels ofα7-nicotinic ACh receptors(α7nAChRs),NMDAR and AMPAR composition subunits,which related to synaptic plasticity and memory,were decreased at hippocampus in cDKO mice.Importantly,all above deficits could be reversed byα7nAChR agonist PHA-543613.Taken together,our results indicate that knockout of PS1 and PS2 can disrupt the function ofα7nAChR,thereby down-regulate activation of PI3K/Akt signaling pathway,reduce the synaptic expression levels of NMDAR and AMPAR composition subunits at hippocampus,consequently cause neuronal apoptosis,disrupt basal synaptic transmission and LTP formation at hippocampus,fi nally impair hippocampal-dependent memory.

关键词： Alzheimer’s disease presenilin neuronal apoptosis synaptic plasticity memory

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膜蛋白presenilin 1的跨膜结构及催化机制

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中国生物化学与分子生物学报 2007年第11期23卷 894-898页

作者：徐广伟张应玖吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室长春130021

膜蛋白presenilin1(PS1)是γ分泌酶的催化组分,是催化产生β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的关键蛋白酶,因此也是治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要靶点.PS1属于膜内裂解蛋白酶家族,这是一类在膜脂双层内部催化肽键水解断... 详细信息

膜蛋白presenilin1(PS1)是γ分泌酶的催化组分,是催化产生β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的关键蛋白酶,因此也是治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要靶点.PS1属于膜内裂解蛋白酶家族,这是一类在膜脂双层内部催化肽键水解断裂的蛋白酶.PS1其独特的跨膜结构和催化机制虽然还未完全揭示,但近期相关的研究取得了重要成果:PS1有10个疏水区,跨膜9次,其N端位于胞内,C端位于胞膜外或者内质网腔内,亦或不同程度地插入膜内,2个起催化作用的天冬氨酸残基都位于疏水性的膜内,膜蛋白底物被催化水解时必须先结合到酶的疏水表面上来,然后再进入位于活性部位.虽然PS1的晶体从未获得,但2006年首次解析的膜内裂解蛋白酶GlpG的晶体结构和所提出的催化机理为PS1催化机理的揭示奠定了基础,也为设计和筛选PS1/γ分泌酶的特异性抑制剂提供了理论依据.

关键词： presenilin 1(PS1) γ分泌酶跨膜结构催化机制

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尼古丁暴露对成年昆明小鼠大脑内presenilin 1表达的影响

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解剖科学进展 2012年第6期18卷 537-540页

作者：马沂叶承金姜学钧中国医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科辽宁沈阳110001

目的探讨尼古丁暴露对成年昆明小鼠大脑内presenilin 1(PS1)表达的影响。方法 SPF级雄性成年昆明种小鼠50只,随机分为对照组,生理盐水组、尼古丁组,尼古丁组依据注射尼古丁溶液时间再细分为Tes1(10d)、Tes2(20d)、Tes3(40d),应用RT-PCR... 详细信息

目的探讨尼古丁暴露对成年昆明小鼠大脑内presenilin 1(PS1)表达的影响。方法 SPF级雄性成年昆明种小鼠50只,随机分为对照组,生理盐水组、尼古丁组,尼古丁组依据注射尼古丁溶液时间再细分为Tes1(10d)、Tes2(20d)、Tes3(40d),应用RT-PCR和Western blot方法分别检测小鼠大脑内PS1 mRNA和PS1蛋白表达情况,免疫组织化学染色方法检测PS1在小鼠大脑内表达的部位。结果免疫组织化学检测发现,对照组中的大脑皮层、海马细胞层和第三脑室周围有大量PS1阳性细胞分布,在海马细胞层之间的纤维区域有PS1阳性反应物集聚。尼古丁组仅见第三脑室周围有较多PS1阳性细胞分布,RT-PCR和Western blot方法检测发现,尼古丁组中PS1 mRNA和PS1蛋白表达水平都明显低于对照组和生理盐水组(P<0.05)。结论尼古丁暴露可以抑制成年昆明小鼠大脑皮层、海马细胞层、海马细胞层之间纤维区域中PS1的表达。

关键词：尼古丁 presenilin 1 大脑昆明小鼠

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Converging links between adult-onset neurodegenerative Alzheimer’s disease and early life neurodegenerative neuronal ceroid lipofuscinosis?

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Neural Regeneration Research 2023年第7期18卷 1463-1471页

作者： Marcel Klein Guido Hermey Institute for Molecular and Cellular Cognition Center for Molecular Neurobiology HamburgUniversity Medical Center Hamburg-EppendorfHamburgGermany

Evidence from genetics and from analyzing cellular and animal models have converged to suggest links between neurodegenerative disorders of early and late life.Here,we summarize emerging links between the most common late life neurodegenerative disease,Alzheimer’s disease,and the most common early life neurodegenerative diseases,neuronal ceroid lipofuscinoses.Genetic studies reported an overlap of clinically diagnosed Alzheimer’s disease and mutations in genes known to cause neuronal ceroid lipofuscinoses.Accumulating data strongly suggest dysfunction of intracellular trafficking mechanisms and the autophagy-endolysosome system in both types of neurodegenerative disorders.This suggests shared cytopathological processes underlying these different types of neurodegenerative diseases.A better understanding of the common mechanisms underlying the different diseases is important as this might lead to the identification of novel targets for therapeutic concepts,the transfer of therapeutic strategies from one disease to the other and therapeutic approaches tailored to patients with specific mutations.Here,we review dysfunctions of the endolysosomal autophagy pathway in Alzheimer’s disease and neuronal ceroid lipofuscinoses and summarize emerging etiologic and genetic overlaps.

关键词： Alzheimer’s disease autophagy Batten disease CLN3 disease dementia endosome lysosome neurodegeneration neuronal ceroid lipofuscinosis presenilin

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APOE ε4-dependent effects on the early amyloid pathology in induced neurons of patients with Alzheimer’s disease

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Translational Neurodegeneration 2022年第1期11卷 248-261页

作者： Hongwon Kim Siyoung Kim Byounggook Cho Jaein Shin Jongpil Kim Department of Biomedical Engineering Dongguk UniversityPildong-ro 1-gil 30Jung-GuSeoul 04620Republic of Korea Laboratory of Stem Cells&Gene Editing Department of ChemistryDongguk UniversityPildong-ro 1-gil 30Jung-GuSeoul 04620Republic of Korea.

Background: The ε4 allele of apolipoprotein E (APOE ε4) is the strongest known genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease (AD), associated with amyloid pathogenesis. However, it is not clear how APOE ε4 accelerates amyloid-beta (Aβ) deposition during the seeding stage of amyloid development in AD patient neurons. Methods: AD patient induced neurons (iNs) with an APOE ε4 inducible system were prepared from skin fibroblasts of AD patients. Transcriptome analysis was performed using RNA isolated from the AD patient iNs expressing APOE ε4 at amyloid-seeding and amyloid-aggregation stages. Knockdown of IGFBP3 was applied in the iNs to investigate the role of IGFBP3 in the APOE ε4-mediated amyloidosis. Results: We optimized amyloid seeding stage in the iNs of AD patients that transiently expressed APOE ε4. Remarka-bly, we demonstrated that Aβ pathology was aggravated by the induction of APOE ε4 gene expression at the amyloid early-seeding stage in the iNs of AD patients. Moreover, transcriptome analysis in the early-seeding stage revealed that IGFBP3 was functionally important in the molecular pathology of APOE ε4-associated AD. Conclusions: Our findings suggest that the presence of APOE ε4 at the early Aβ-seeding stage in patient iNs is critical for aggravation of sporadic AD pathology. These results provide insights into the importance of APOE ε4 expression for the progression and pathogenesis of sporadic AD.

关键词： Alzheimer’s disease Direct conversion Apolipoprotein E Induced neuron Amyloid presenilin

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