检索结果-南通市图书馆

作者：侯劲松暨南大学

学位级别：硕士

目的:铜绿假单胞菌耐药性的产生给临床治疗带来巨大的挑战,而生物膜的形成是细菌耐药的重要机制之一。生物膜的形成主要受细菌群体感应系统(Quorum sensing,QS)的调控。本论文设计新型群体感应系统抑制剂来抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成... 详细信息

目的:铜绿假单胞菌耐药性的产生给临床治疗带来巨大的挑战,而生物膜的形成是细菌耐药的重要机制之一。生物膜的形成主要受细菌群体感应系统(Quorum sensing,QS)的调控。本论文设计新型群体感应系统抑制剂来抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成,为克服细菌耐药性的产生提供新的思路。铜绿假单胞菌由3个主要的群体感应系统组成:las,rhl,pqs系统。其中,pqs系统以2-庚基-3-羟基-4-喹诺酮(pqs)为信号分子,可以通过作用于QS通路与铁摄取通路来影响生物膜的形成。基于文献调研结果,我们课题组以铁螯合剂去铁酮的羟基吡啶酮为母环,替代pqs分子中喹啉环,并对其C-2位进行修饰,得到具有优良抑制生物膜形成的群体感应抑制剂YB-10d(课题组已经合成),并发现结构中疏水烷基碳链对活性起到重要作用。基于课题组前期研究基础,本论文继续对羟基吡啶酮N-1位,C-2位,C-6位进行修饰,以期得到抗生物膜活性更优的特异性铜绿假单胞菌生物膜抑制剂,并总结构效关系。方法:本论文以工业上廉价易得的曲酸作为原料,通过还原、羟醛缩合、苄基保护、光延反应、肼解、亲核反应、氢气还原等反应设计并合成了5个系列衍生物,分别设计并合成系列I:将C-2位酰胺键连接基团替换为氨基,探讨连接基团对化合物生物膜抑制活性的影响。系列П:保持N-1位甲基不变,将疏水烷基碳链,芳香环引入到C-6位,初步探讨C-6位取代对活性的影响;系列III:将N-1位甲基替换为吸电子羟基,并对C-6位进一步衍生化,全面探讨C-6位对生物膜抑制活性的影响;系列IV:将疏水烷基碳链转移到N-1位,探讨N-1位取代对衍生物活性的影响;系列V:将N-1位取代衍生物的酰胺键连接基团替换为磺酰胺键,氨基,进一步探讨连接基团对该系列衍生物活性的影响。对以上系列衍生物进行生物膜抑制剂的筛选和抗生物膜机制探究。结果:本课题一共合成了羟基吡啶酮衍生物54个,所有化合物均通过H NMR、C NMR和HRMS进行结构确证。根据生物膜抑制实验结果,总结化合物构效关系如下:1.C-6号位取代衍生物生物膜IC>100μM,C-6号位为无效修饰位点;2.氨基或磺酰胺键作为连接基团替换酰胺,生物膜抑制活性未有显著提升,酰胺为最优连接基团;3.酰胺键作为连接基团,N-1位引入疏水烷基碳链,可以提高部分衍生物活性;4.N-1位引入疏水烷基碳链可以提高衍生物活性,N-1位烷基碳链为3-4碳取代时活性最优,增加碳链基团的长度不利于活性提升;5.酰胺键作为连接基团,芬香基团苯环的对位取代为供电子基时有助于活性提升,对位取代为最优活性修饰位点;通过系列活性筛选得到N-1位丁基取代,酰胺键作为连接基团,C-2号位对甲氧基苯环取代的抗生物膜活性最优化合物25p(IC=4.53±0.08μM)。进一步通过系列机制验证,25p主要特异性的作用于pqs通路来抑制铜绿假单胞菌毒力和生物膜形成。结论:本论文通过羟基吡啶酮N-1号位,C-2号位,C-6号位结构修饰,得到一系列羟基吡啶酮衍生物,通过初步活性筛选发现生物膜抑制活性更优且具有开发潜力的生物膜抑制剂25p。进一步对系列衍生物进行全面构效关系总结,发现N-1位引入疏水性烷基碳链,对活性有显著提升,N-1号位作为修饰位点具备较大的潜力。进一步机制研究表明,化合物25p可能特异性的作用于调控铜绿假单胞菌生物膜形成的pqs通路中的pqs A启动子,抑制pqs信号分子的形成和毒力因子的分泌。此类pqs通路特异性生物膜抑制剂的发现,为研发新型铜绿假单胞菌生物膜抑制剂提供了一定的科学价值。

关键词：生物膜抑制剂铜绿假单胞菌 pqs 羟基吡啶酮构效关系

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环丙沙星体外诱导对铜绿假单胞菌QS基因调控影响的研究

环丙沙星体外诱导对铜绿假单胞菌QS基因调控影响的研究

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作者：高雅婷山西医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究通过不同浓度的环丙沙星对敏感的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginoisa,PA)进行体外诱导,探讨不同的浓度及诱导时间对铜绿假单胞菌耐药性、毒力因子和群体感应(quorum sensing,QS)相关基因的影响,进而探索环丙沙星在诱导过... 详细信息

目的:本研究通过不同浓度的环丙沙星对敏感的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginoisa,PA)进行体外诱导,探讨不同的浓度及诱导时间对铜绿假单胞菌耐药性、毒力因子和群体感应(quorum sensing,QS)相关基因的影响,进而探索环丙沙星在诱导过程中是否参与了QS对毒力因子的调控,为临床合理使用喹诺酮类药物提供依据。一、环丙沙星体外诱导对铜绿假单胞菌耐药性的影响方法:1.实验菌株的选择:将课题组前期收集的2012013年临床分离的铜绿假单胞菌非重复性菌株40株经VITEK-2重新鉴定,通过测定菌株对环丙沙星的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentrations,MICs),筛选出对环丙沙星敏感的菌株,最后选择其中来源于无菌体液和伤口分泌物的菌株与PAO1一起组成本研究的实验菌株。2.环丙沙星体外诱导实验:根据各实验菌株对环丙沙星的MICs值,将各菌株分别接种于相应的0.5×MIC,1×MIC,2×MIC和4×MIC四个浓度的含环丙沙星琼脂培养皿中,共传代培养5天,其中诱导1天时的菌株定义为1代菌,诱导2天则定义为2代菌,依次类推。分别保存其中1、3、5代菌株备用。3.耐药性的测定及统计分析:采用琼脂倍比稀释法测定所有保存的菌株对环丙沙星的MICs,统计不同诱导浓度及不同时间的耐药率变化。MICs经lg转化后采用重复测量方差分析的方法研究不同浓度的环丙沙星诱导5代对铜绿假单胞菌MICs的影响。P2×MIC>0.5×MIC>1×MIC。二、环丙沙星体外诱导对铜绿假单胞菌毒力因子的影响方法:1.泳动能力:用接种针挑取单个菌落插入胰蛋白胨泳动平板上,32℃培养16h,测量浑浊圈直径。所有诱导前后的菌株均重复三次实验。2.绿脓菌素:采用双向萃取法(氯仿与盐酸)测定绿脓菌素的活性,取OD520/OD600表示绿脓菌素活性。所有诱导前后的菌株均重复三次实验。3.统计分析:采用重复测量方差分析的方法研究不同浓度的环丙沙星诱导5代对铜绿假单胞菌毒力因子(泳动能力,绿脓菌素)的影响。单因素分析方法根据资料的正态性选择t检验或Kruskal-Wallis秩和检验。结果:1.泳动能力:经重复测量方差分析,诱导时间与诱导浓度的交互作用无显著差异(P=0.157),即随诱导时间延长,各浓度的泳动能力变化趋势相同。主效应诱导时间之间差异显著(P<0.001),即随诱导时间延长铜绿假单胞菌泳动能力先抑制后促进。诱导浓度之间无明显差异(P=0.910),但单效应分析结果显示,0.5×MIC和1×MIC浓度的环丙沙星随时间抑制作用逐渐减弱,促进作用逐渐增强;而2×MIC和4×MIC只有促进作用,且随时间变化不明显。研究还发现,诱导1天时各浓度对铜绿假单胞菌的泳动能力均有弱的抑制作用;诱导3天时各浓度均有弱的促进作用;到第5天,各诱导浓度的促进作用有所差别,其中0.5×MIC最强,4×MIC最弱。2.绿脓菌素:经重复测量方差分析,诱导时间与诱导浓度的交互作用无显著差异(P=0.528),即随诱导时间延长,各浓度的绿脓菌素变化趋势相同。主效应诱导时间之间无差异显著(P=0.404),诱导浓度之间亦无明显差异(P=0.901),即环丙沙星各浓度对铜绿假单胞菌

关键词：铜绿假单胞菌群体感应系统毒力因子环丙沙星 pqs

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The Self-inspections(Internal Audits)Process as a Part of the Pharmaceutical Quality System:Formation of a Risk-Based Approach to Internal Audits Planning

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Journal of Pharmacy and Pharmacology 2019年第7期7卷 385-397页

作者： Valeriy Nikityuk Tetiana Karamavrova V.Lebedynets SCC“VADEMECUM”Ltd Kyiv 02140Ukraine National University of Pharmacy Kharkiv 61002Ukraine

The quality system of any modern pharmaceutical company is the pharmaceutical quality system(pqs),which extends the GMP standards to all stages of the medicinal productslife cycle,from pharmaceutical development to its withdrawal from *** principal difference between pqs and GxP rules from other quality systems is that the medicinal product,its safety and efficacy is put at the *** the same time,pqs implies a process approach to all components that should be aimed at achieving the main goal—ensuring and guaranteeing the quality of the medicinal product for the end user(patient)—and should be based on the quality risk management *** integral part of pqs,as well as the GxP rules adopted in the European Union and PIC/S,is a process for self-inspections and/or quality audits,which regularly appraises the effectiveness and applicability of the *** publication is dedicated to the definition of self-inspections(internal audits)as one of the pqs’s *** article defines the main standard stages and develops a model of a risk-based approach to the self-inspections’planning in relation to processes of the pharmaceutical quality system.

关键词： Medicinal products pqs Self-inspection internal audit quality risk management risk-based approach

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贝亲婴儿爽身露

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时尚育儿 2017年第9期 157-157页

日本自古将“桃叶”作为防治痱子等皮肤问题的传统良方，借此概念，贝亲婴儿爽身露特别添加桃叶等植物精华，同时添加了硅石，使产品具有如“爽身粉”般的爽滑感觉。可在浴后或出汗后使用，也可滴于浴盆内使用。产品根据贝亲严格控制标... 详细信息

日本自古将“桃叶”作为防治痱子等皮肤问题的传统良方，借此概念，贝亲婴儿爽身露特别添加桃叶等植物精华，同时添加了硅石，使产品具有如“爽身粉”般的爽滑感觉。可在浴后或出汗后使用，也可滴于浴盆内使用。产品根据贝亲严格控制标准pqs开发，并通过了第三方权威机构的多项安全性检测：不添加香精、色素、酒精、尼泊金酯类防腐剂，更大程度减少对宝宝皮肤的刺激。

关键词：婴儿皮肤问题安全性检测爽身粉 pqs 防腐剂尼泊金桃叶

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