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TRIM25 inhibits HBV replication by promoting HBx degradation and the RIG-I-mediated pgRNA recognition

Chinese Medical Journal 2023年第7期136卷 799-806页

作者： Hongxiao Song Qingfei Xiao Fengchao Xu Qi Wei Fei Wang Guangyun Tan Department of Hepatology Center for Pathogen Biology and Infectious DiseasesInstitute of Translational MedicineThe First Hospital of Jilin UniversityChangchunJilin 130000China Department of Nephrology The First Hospital of Jilin UniversityChangchunJilin 130000China Department of Anesthesiology The First Hospital of Jilin UniversityChangchunJilin 130000China

Background:The hepatitis B virus(HBV)vaccine has been efficiently used for decades.However,hepatocellular carcinoma caused by HBV is still prevalent globally.We previously reported that interferon(IFN)-induced tripartite motif-containing 25(TRIM25)inhibited HBV replication by increasing the IFN expression,and this study aimed to further clarify the anti-HBV mechanism of TRIM25.Methods:The TRIM25-mediated degradation of hepatitis B virus X(HBx)protein was determined by detecting the expression of HBx in TRIM25-overexpressed or knocked-out HepG2 or HepG2-NTCP cells via Western blotting.Co-immunoprecipitation was performed to confirm the interaction between TRIM25 and HBx,and colocalization of TRIM25 and HBx was identified via immunofluorescence;HBV e-antigen and HBV surface antigen were qualified by using an enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)kit from Kehua Biotech.TRIM25 mRNA,pregenomic RNA(pgRNA),and HBV DNA were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction.The retinoic acid-inducible gene I(RIG-I)and pgRNA interaction was verified by RNA-binding protein immunoprecipitation assay.Results:We found that TRIM25 promoted HBx degradation,and confirmed that TRIM25 could enhance the K90-site ubiquitination of HBx as well as promote HBx degradation by the proteasome pathway.Interestingly,apart from the Really Interesting New Gene(RING)domain,the SPRY domain of TRIM25 was also indispensable for HBx degradation.In addition,we found that the expression of TRIM25 increased the recognition of HBV pgRNA by interacting with RIG-I,which further increased the IFN production,and SPRY,but not the RING domain is critical in this process.Conclusions:The study found that TRIM25 interacted with HBx and promoted HBx-K90-site ubiquitination,which led to HBx degradation.On the other hand,TRIM25 may function as an adaptor,which enhanced the recognition of pgRNA by RIG-I,thereby further promoting IFN production.Our study can contribute to a better understanding of host-virus interaction.

关键词： HBx Hepatitis B virus pgRNA RIG-I TRIM25

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金丝桃素在细胞水平对抗乙肝病毒新靶点pgRNA的作用研究

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中国药理学通报 2016年第7期32卷 1033-1035页

作者：蓝天云范红陈勇彬杨翠萍赵兴旺李岩昆明理工大学医学院云南昆明650032 云南省第一人民医院云南昆明650032 中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223

乙型病毒性肝炎是由乙型嗜肝DNA病毒（ hepatitis B vi-rus， HBV）引起的一种世界范围内的传染性疾病，对人类健康危害重大［1］。目前，临床上应用最广泛的抗乙肝病毒药物是拉米夫定（lamivudine，3TC）等核苷类化合物［2］，但长期... 详细信息

乙型病毒性肝炎是由乙型嗜肝DNA病毒（ hepatitis B vi-rus， HBV）引起的一种世界范围内的传染性疾病，对人类健康危害重大［1］。目前，临床上应用最广泛的抗乙肝病毒药物是拉米夫定（lamivudine，3TC）等核苷类化合物［2］，但长期应用核苷类药物，编码HBV DNA聚合酶／逆转录酶的基因区域会发生点突变而产生病毒耐药株，使得抗病毒效果大为下降［3］。因此，寻找新的抗病毒药物靶点成为乙肝研究中的重点与热点。金丝桃素（ hypericin，4，4′，5，5′，7，7′-六羟基-2，2′-二甲基［中位］萘骈二蒽酮），是贯叶连翘等金丝桃素植物的主要活性成分之一，有强效抗乙肝病毒活性，但与核苷类药物不同，其对HBV DNA聚合酶／逆转录酶无抑制作用，却可以明显下调pgRNA表达水平，提示其药物作用靶点可能与pgRNA相关［4］。本实验对金丝桃素抗乙肝病毒作用进行验证，并在此基础上对金丝桃素的可能靶点pgRNA以及靶点相关调控因子的表达进行了更加深入的研究。

关键词：乙型肝炎病毒 pgRNA 金丝桃素肝富集转录因子 HNF3β HNF4α

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CHB患者血清HBV pgRNA的动态监测对NAs抗病毒治疗疗效评估的价值

CHB患者血清HBV pgRNA的动态监测对NAs抗病毒治疗疗效评估的价值

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作者：零小樟广西医科大学

学位级别：硕士

目前,CHB患者主要使用核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（I FN）进行抗病毒治疗,由于IFN存在许多副作用,多数患者会选择N As治疗。肝内ccc DNA是慢性HBV持续感染的原因,导致CHB患者需要长期甚至终生服用NAs类药物。虽然肝内ccc DNA的彻... 详细信息

目前,CHB患者主要使用核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（I FN）进行抗病毒治疗,由于IFN存在许多副作用,多数患者会选择N As治疗。肝内ccc DNA是慢性HBV持续感染的原因,导致CHB患者需要长期甚至终生服用NAs类药物。虽然肝内ccc DNA的彻底清除可能最为接近病毒学治愈状态,但是对ccc DNA的检测需要通过肝组织活检,这在临床上无法普遍开展。临床常用的监测抗病毒治疗疗效指标如HBV DNA、HBs Ag、HBe Ag以及近来引起关注的HBc Ag,在反映肝内ccc DNA转录活性方面存在局限性。血清HBV pg RNA来源于肝内ccc DNA直接转录,可以作为反映CHB患者肝组织内ccc DNA存在和转录活性的良好指标,它的持续不可检测可以表明CHB患者肝内c cc DNA的消失或者处于转录静息状态,有助于判断临床上NAs类药物抗病毒治疗的疗效。目的:本课题研究旨在探讨CHB患者接受核苷类药物（NAs）抗病毒治疗过程中,在血清HBV DNA水平下降至低于检测下限后,患者血清HBV pg RNA的动态变化对疗效评估的临床意义。方法:（1）研究对象均来自广西医科大学第一附属医院感染性疾病科抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者队列,CHB临床诊断与抗病毒指征符合2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》,接受NAs治疗,均获得血清HBV DNA病毒学应答后维持应答时间＞3年,依从性良好,冻存有每次随访点血清。（2）血清标本来源于患者基线、血清HBV DNA首次应答、血清HBV DNA维持应答1、2、3年五个时间点血清,采用荧光定量PCR检测患者血清HBV pg RNA载量。（3）单因素重复测量方差分析,比较基线、血清HBV DNA首次应答、血清HBV DNA维持应答1、2、3年五个时间点血清HBV pg RNA载量的动态变化,同时计算不同时间点血清HBV pg RNA累计阴转率。（4）双变量直线Pe arson相关分析62例患者接受NAs治疗前,血清HBV DNA和HBV pg RNA相关性。（5）分别以年龄、性别、NAs用药史、NAs用药方案、基线血清HBV DNA载量（lg copies/ml）、基线血清HBe Ag状态、血清HBV DNA病毒学应答时间、在观察终点时是否达到2017版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南停药标准为影响因素,两因素重复测量方差分析不同因素对血清HBV pg RNA载量的动态变化的影响;卡方检验比较血清HBV DNA维持应答3年时的血清HBV pg RNA累计阴转率差异。结果:（1）62例CHB患者在基线、血清HBV DNA首次应答和维持应答1年、2年、3年的血清HBV pg RNA载量逐次下降（P＜0.01）;血清HBV DNA首次应答和维持应答1年、2年、3年时的pg RN A累计阴转率分别为:22.6%（14/62）、37.1%（23/62）、37.1%（23/62）、41.9%（26/62）;血清HBV DNA维持应答3年后,50%以上的患者血清中仍能检测出pg RNA。（2）62例CHB患者基线HBV DNA和基线HBV pg RNA存在中度正相关关系（r=0.789,P＜0.01）。（3）影响血清HBV pg RNA下降和阴转的亚组分析显示:（1）年龄、性别、NAs用药史及NAs用药方案对NAs治疗期间血清pg RNA下降和阴转无明显影响（P＞0.05）。（2）基线血清HBV DNA载量＞6（lg copies/ml）患者,所有观察点血清pg RNA载量均高于基线血清HBV DNA载量≤6（lg copies/ml）患者（P=0.001）,在HBV DNA维持应答3年时的p g RNA阴转率为33.3%vs 51.7%（P=0.143）。（3）基线血清HBe Ag阳性患者,所有观察点血清pg RNA载量均高于基线HBe Ag阴性患者（P＜0.01）,在HBV DNA维持应答3年时的pg RNA阴转率为16.7%vs 65.6%（P＜0.01）。（4）血清HBV DNA病毒学应答时间＞6个月患者,所有观察点血清pg RNA载量均高于HBV DNA病毒学应答时间≤6个月患者（P=0.003）,在HBV DNA维持应答3年时的pg RNA阴转率为18.2%vs 47.1%（P=0.078）。（5）血清HBV DNA维持应答3年时,达到和没有达到2017版EASL指南停药标准的患者的血清pg RNA阳性率为48.5%vs 69%（P=0.103）。结论:（1）CHB患者长期有效的NAs类药物治疗,可以持续获得血清HBV pg RNA消减;（2）动态血清HBV pg RNA的定量检测,有助于判断NAs类药物抗病毒治疗的疗效,尤其是血清HBV DNA不可检测之后肝内ccc DNA转录状态;（3）血清HBV pg RNA可以作为评估安全停药的指标补充。

关键词：乙型肝炎慢性肝炎病毒 pgRNA 核苷(酸)类似物

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HBV pgRNA在慢性乙型肝炎进程中的可能意义

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临床肝胆病杂志 2018年第10期34卷 2221-2223页

作者：谭宁罗皓徐小元北京大学第一医院感染疾病科北京100034

HBV pgRNA是HBV cccDNA的直接转录产物,能够通过反映HBV cccDNA的转录活动状态进而反映慢性乙型肝炎病情进展,指导临床治疗和判断预后。与其他常用HBV感染血清标志物相比,HBV pgRNA在反映HBV复制活动和抗病毒治疗效果等方面更灵敏,对于... 详细信息

HBV pgRNA是HBV cccDNA的直接转录产物,能够通过反映HBV cccDNA的转录活动状态进而反映慢性乙型肝炎病情进展,指导临床治疗和判断预后。与其他常用HBV感染血清标志物相比,HBV pgRNA在反映HBV复制活动和抗病毒治疗效果等方面更灵敏,对于抗病毒治疗阶段终点有预测价值。通过综合HBV pgRNA与HBcrAg、HBV cccDNA的相关性来阐述HBV pgRNA在反映慢性乙型肝炎治疗过程中病情变化的可能意义。

关键词：肝炎,乙型,慢性 HBV pgRNA HBcrAg 综述

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血清HBV pgRNA在乙肝相关慢加急性肝衰竭中的表达及其临床意义研究

血清HBV pgRNA在乙肝相关慢加急性肝衰竭中的表达及其临床意义研究

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作者：张天宝浙江大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:乙肝相关慢加急性肝衰竭（Hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF）是我国较为常见的肝衰竭类型,病情进展迅速,早期和中期死亡率高达50%-90%。乙肝相关慢加急性肝衰竭死亡率高,预后差,临... 详细信息

研究背景与目的:乙肝相关慢加急性肝衰竭（Hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF）是我国较为常见的肝衰竭类型,病情进展迅速,早期和中期死亡率高达50%-90%。乙肝相关慢加急性肝衰竭死亡率高,预后差,临床上迫切需要新的生物标记物能够对乙肝相关慢加急性肝衰竭进行早期诊断和病情评估。前基因组RNA（Pre-genomic RNA,pg RNA）直接由共价闭合环状DNA（Covalently closed circular DNA,ccc DNA）转录而来,既往研究显示血清pg RNA能够反映肝组织内ccc DNA的水平以及转录活性,而且能预测核苷类似物或者干扰素治疗停药后病毒复发情况,且与肝组织坏死和纤维化水平相关。乙肝相关慢加急性肝衰竭的急性病因比较常见的就是乙肝病毒（Hepatitis B virus,HBV）再活动。本课题旨在通过对慢乙肝、乙肝肝硬化以及乙肝相关慢加急性肝衰竭患者血清中的pg RNA进行检测,并结合临床指标进行分析,从而探讨血清pg RNA在预测和评估乙肝相关慢加急性肝衰竭中的潜在价值。研究方法:选取慢性乙型肝炎患者（Chronic hepatitis B,CHB）30例,乙肝肝硬化患者（Liver cirrhosis,LC）30例及乙肝相关慢加急性肝衰竭患者（HBV-ACLF）30例,分别设为慢乙肝组、乙肝肝硬化组以及乙肝相关慢加急性肝衰竭组。使用试剂盒提取并通过实时荧光定量PCR检测患者血清中的HBV pg RNA,比较不同组患者之间血清pg RNA水平的差异,并分析乙肝相关慢加急性肝衰竭患者血清中pg RNA水平与各临床指标之间的相关性。通过受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）,来评估血清pg RNA在乙肝相关慢加急性肝衰竭诊断和病情预测中的潜在价值。研究结果:1.慢乙肝组患者血清中HBV DNA表达水平明显高于乙肝肝硬化组（P＜0.001）和乙肝相关慢加急性肝衰竭组（P=0.004）。乙肝相关慢加急性肝衰竭组患者血清HBV DNA表达水平明显高于乙肝肝硬化组（P＜0.001）。慢乙肝组患者血清中pg RNA表达水平明显高于乙肝肝硬化组（P＜0.001）和乙肝相关慢加急性肝衰竭组（P=0.016）。乙肝相关慢加急性肝衰竭组患者血清中pg RNA表达水平明显高于乙肝肝硬化组（P＜0.001）。2.乙肝相关慢加急性肝衰竭患者血清中pg RNA表达水平与血清HBV DNA（P=0.002）、谷丙转氨酶（P=0.006）、谷草转氨酶（P=0.004）、间接胆红素（P=0.034）、甲胎蛋白（P=0.001）显著相关,与总胆红素、白蛋白、白细胞计数、血小板计数、肌酐、尿素氮以及凝血酶原时间等无显著相关性。血清pg RNA水平可以有效地区分乙肝相关慢加急性肝衰竭和乙肝肝硬化患者。研究结论:乙肝相关慢加急性肝衰竭患者血清pg RNA水平与血清HBV DNA水平密切相关。在预测和评估乙肝相关慢加急性肝衰竭病情上血清pg RNA水平具有的一定的参考价值。

关键词： HBV 慢性乙型肝炎肝硬化慢加急性肝衰竭 pgRNA

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云南地区少数民族中HBV的流行和HBV pgRNA检测方法的建立与评价

云南地区少数民族中HBV的流行和HBV pgRNA检测方法的建立与评价

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作者：刘莹昆明理工大学

学位级别：硕士

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）属嗜肝DNA病毒科,是一种带有包膜的小型环状部分双链（ds）DNA病毒。HBV感染是导致慢性乙型肝炎（CHB）、肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要致病因素,对人类的健康造成很大威胁。由于不同基... 详细信息

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）属嗜肝DNA病毒科,是一种带有包膜的小型环状部分双链（ds）DNA病毒。HBV感染是导致慢性乙型肝炎（CHB）、肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要致病因素,对人类的健康造成很大威胁。由于不同基因型和亚型对乙肝患者存在致病性和治疗效果的差异,云南具有独特的地理位置和多民族聚集的地域特征,针对云南少数民族人群开展HBV的分子流行病学研究为乙型肝炎的治疗和控制具有重要意义。此外,近期研究发现HBV Pg RNA是HBV ccc DNA的直接转录产物,能够通过反映HBV ccc DNA的转录活动状态进而反映慢性乙型肝炎病情进展,从而指导临床治疗和判断预后。然而,目前针对HBV pg RNA的检测方法研究较少且该方法还未推广应用到临床。基于此本论文针对云南地区八个少数民族的普通人群进行了HBV流行病学调查并建立了HBV pg RNA的检测方法以及该方法的评价。首先,针对普通人群我们采集了云南地区五个少数民族（佤族、布朗族、哈尼族、纳西族、普米族）共计2696例血浆样本,利用Elisa方法检测发现,HBs Ag总体阳性率为7.6%（204/2696）,其中普米族感染率最高为15.4%（58/376）、哈尼族7.6%（37/487）、佤族7.4%（66/896）、布朗族5.4%（25/464）、纳西族4.9%（23/473）。针对204例HBs Ag阳性样本,我们利用HBV S基因进行基因型和亚型分析,结果显示该人群中HBV亚型分布为B2（48.6%）、C1（34.2%）、B4（13.9%）、C2（0.7%）、C5（0.7%）、和4.9%（10例）未确定基因亚型。为了进一步比较不同少数民族中HBV亚型分布差异,我们还收集了206例包括三个民族（傣族、彝族和汉族）乙肝肝病血液样本,经基因亚型分析显示,该人群中HBV亚型分布为B2（29.6%）、C1（29.1%）、C2（23.3%）、B1（0.5%）、B4（0.5%）以及35个未分型样本。经统计分析发现,哈尼族以B2（75%）为主,普米族以B2（38.6%）和C1（43.9%）亚型为主,纳西族以C1（47.1%）亚型为主,彝族以基因型B2（32.69%）和基因型C1占（38.46%）亚型为主,傣族以基因型C1（67.35%）为主,汉族以基因型B2（30.48%）和C2（36.19%）为主。其次,为了进一步分析上述45例未分型样本的基因特征,我们进行了HBV全基因组序列的扩增,其中我们成功获得了39例HBV全基因序列,经序列分析发现8例属于B/C重组,1例B/I重组。7例属于潜在B新亚型,6例属于C型新亚型,其余16例属于不同亚型。为了进一步命名这些新的HBV亚型,基于HBV全基因组序列我们分别进行了HBV遗传距离分析、同源关系进化树分析、基因重组分析、以及特异性氨基酸突变分析,分析发现这些样本符合HBV基因亚型的命名规则,因此我们将它们命名为B10和C17亚型。最后,我们针对HBV Pg RNA5’和3’端序列的特征,分别建立了两种HBV Pg RNA荧光定量PCR检测方法,经特异性、灵敏性、重复性分析发现针对HBV5’端序列建立的Pg RNA的检测方法特异性更好、灵敏度更高。此外,我们选择了40例临床HBV样本就我们建立的HBV Pg RNA检测方法进行评价,结果显示,慢乙肝样本中HBV Pg RNA含量明显高于乙肝肝癌样本,该结果与临床表现相符与相关文献报道一致,该结果表明我们建立的HBV Pg RNA的方法具有潜在的临床应用价值。综上所述,本研究阐明了HBV在云南地区八个民族中基因型和亚型的分布情况并比较了不同民族之间基因型的差异,揭示了云南地区不同民族HBV基因型的复杂性和多样性。同时我们还建立和评价了两种HBV pg RNA荧光定量的检测方法,为今后HBV的研究提供了重要的理论依据,同时也为临床样本的诊断提供了一种更加方便、灵敏的检测方法。

关键词： HBV 新基因型重组 pgRNA

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NAs治疗后cccDNA转录活性与HBV pgRNA、DNA和HBsAg动力学关系的体外研究

NAs治疗后cccDNA转录活性与HBV pgRNA、DNA和HBsAg动力学关系的体...

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作者：李慧姣广西医科大学

学位级别：硕士

目的探讨NAs治疗后cccDNA转录活性与HBV pgRNA、DNA和HBsAg的动力学关系,探索pgRNA作为cccDNA转录活性的新标志物的可行性。方法建立体外TDF抗病毒HepG2.2.15细胞模型,于基线、抗病毒12d、24d和36d收集细胞及上清液;提取细胞内总DNA,经P... 详细信息

目的探讨NAs治疗后cccDNA转录活性与HBV pgRNA、DNA和HBsAg的动力学关系,探索pgRNA作为cccDNA转录活性的新标志物的可行性。方法建立体外TDF抗病毒HepG2.2.15细胞模型,于基线、抗病毒12d、24d和36d收集细胞及上清液;提取细胞内总DNA,经PSAD消化、滚环扩增、跨缺口实时荧光PCR方法定量检测HBV cccDNA水平,Alu-PCR检测细胞内HBV S整合基因;应用实时荧光PCR方法定量检测细胞上清液HBV pgRNA和HBV DNA的水平;化学发光试剂检测细胞上清液HBsAg水平。评价未抗病毒时HepG2.2.15细胞模型功能稳定性;描绘TDF抗病毒后各标志物的时间-含量曲线,分析随治疗时间的延长HBV pgRNA、HBsAg、HBV DNA及cccDNA水平变化趋势。应用双变量相关性分析,分析各抗病毒后各检测点上清液HBV pgRNA、HBsAg、HBV DNA变化与肝细胞内cccDNA变化的相关关系。结果(1)未经TDF抗病毒的HepG2.2.15细胞内HBV cccDNA及上清液HBV DNA水平在基线最高,上清液HBsAg水平在培养12d达到分泌高峰;细胞内cccDNA与上清液DNA、HBsAg水平在培养36d内稳定分泌(F=0.604、0.823、1.284,P均>0.05);而HBV pgRNA在培养12d达分泌高峰,培养36d内总体水平处于升高趋势(F=8.140,PpgRNA、HBV DNA、HBsAg总体水平均呈下降趋势;HBV DNA最先低于检测下限,其次是HBsAg;而pgRNA、cccDNA水平下降缓慢,36d两者均未低于检测值下限。(3)HepG2.2.15细胞基线及抗病毒24d均未检测到HBV S整合基因。(4)TDF抗病毒后细胞内cccDNA与上清液pgRNA总体下降趋势一致,36d均未低于检测值下限。从基线到抗病毒12d、12d到24d、24d到36d时段两者变化幅度均呈完全正相关(r=1.000,p=0.000)。(5)TDF抗病毒后细胞内cccDNA与上清液HBsAg、HBV DNA水平均呈下降趋势,HBsAg和HBV DNA持续性下降于36d内均低于检测值下限,而cccDNA仍可检测到低值阳性;基线到抗病毒12d、12d到24d、24d到36d三个时段,cccDNA变化幅度与HBsAg变化幅度均无相关性(r分别为0.213、-0.016、0.593,p均>0.05),与DNA变化幅度也均无相关性(r分别为-0.638、0.550、0.644,p均>0.05)。结论(1)外体TDF抗病毒HepG2.2.15细胞模型可用于反映NAs后cccDNA转录活性及转录表达产物消长关系。(2)pgRNA反映细胞内cccDNA含量及转录活性优于HBsAg和HBV DNA,在HBV DNA阴转后有利于继续监测NAs抗病毒治疗效果。(3)pgRNA检测简单无创,作为NAs治疗监测cccDNA转录活性的指标具有广阔的临床应用前景。

关键词：乙型肝炎病毒 HepG2.2.15细胞 cccDNA pgRNA HBsAg

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NAs治疗后慢性乙型肝炎患者血清pgRNA变化趋势以及与cccDNA之间关系分析

NAs治疗后慢性乙型肝炎患者血清pgRNA变化趋势以及与cccDNA之间关...

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作者：杜漫广西医科大学

学位级别：硕士

1.目的探讨有效的核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗后血清pgRNA的变化规律及其与HBV DNA、HBs Ag及肝细胞内cccDNA间的关系,探索血清pgRNA作为cccDNA转录活性的新的血清标志物的可行性。方法本研究选取接受NAs抗病毒治疗已获得完全病... 详细信息

1.目的探讨有效的核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗后血清pgRNA的变化规律及其与HBV DNA、HBs Ag及肝细胞内cccDNA间的关系,探索血清pgRNA作为cccDNA转录活性的新的血清标志物的可行性。方法本研究选取接受NAs抗病毒治疗已获得完全病毒学应答并维持应答3年以上的19例慢性乙型肝炎/肝硬化患者,应用化学发光试剂、实时荧光PCR方法定量检测治疗基线与病毒学应答后3年内血清HBsAg、HBV DNA、pgRNA的水平。用PsAD消化、滚环扩增、跨缺口实时荧光PCR方法定量检测病毒学应答2年以上肝穿组织HBV cccDNA水平,并以人类管家基因β-2M为内参进行细胞数定量,从而定量每个细胞内cccDNA含量;描绘这3种血清标志物的时间-含量曲线,分析随治疗时间的延长pgRNA、HBsAg、HBV DNA水平变化趋势间的关系,应用双变量相关性分析,分析各检测点HBs Ag与血清pgRNA是否存在相关关系,根据血清pgRNA、HBsAg反映cccDNA的特异度、敏感度、符合率、ROC曲线下面积比较两者反映cccDNA转录活性的能力。结果（1）NAs治疗期间血清HBV DNA、pgRNA、HBsAg均呈下降趋势,HBV DNA最先降低至低于检测下限,pgRNA水平下降缓慢,在维持病毒学应答3年时仍有57.89%（11/19）的患者血清pgRNA为阳性（≥500copies/ml）,HBsAg在HBV DNA阴转3年时均未发生阴转。（2）基线HBsAg与血清pgRNA存在明显相关性（r=0.623,P=0.004）,维持病毒学应答3年间整体血清pgRNA与HBsAg水平下降趋势一致,而个体变化趋势中47.37%（9/19）的患者趋势一致,52.63%（10/19）的患者趋势不完全一致。且维持应答3年间血清pgRNA与HBsAg无明显相关性。（3）肝穿点cccDNA与血清pgRNA检测符合率为73.68%（14/19）,血清pgRNA反映肝细胞内cccDNA的特异度为100%,敏感度为68.75%。cccDNA与HBsAg检测符合率为84.21%（16/19）,HBsAg反映肝细胞内cccDNA的特异度为0,敏感度为100%。血清pgRNA与HBsAg反映肝细胞内cccDNA存在的ROC下面积分别为0.84和0.60。（4）cccDNA与血清pgRNA检测的同步性有3种模式:模式A:11例患者（57.89%）cccDNA与pgRNA同时检测阳性;模式B:5例患者（26.32%）cccDNA阳性而pgRNA低于检测下限;模式C:3例患者（15.79%）cccDNA与血清pgRNA同时低于检测下限。三种模式中cccDNA水平依次降低,pgRNA仅于模型A中检测为阳性,但是三种模型中HBsAg水平均维持在较高水平。结论（1）血清pgRNA较HBsAg能够更好地反映肝细胞内cccDNA量及cccDNA转录活性,且血清pgRNA转阴滞后于HBV DNA,更有利于监测NAs治疗的效果。（2）血清pgRNA检测简单无创,作为抗病毒治疗监测cccDNA转录活性的血清指标具有广阔的临床应用前景。（3）持续血清pgRNA低于检测下限有望成为安全停药的新指标。

关键词：乙肝病毒 cccDNA pgRNA HBsAg

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血清HBV pgRNA的特征及临床价值

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临床与病理杂志 2020年第4期40卷 1018-1022页

作者：张媛媛(综述) 王莉娟徐云芳(审校) 淮安市第四人民医院肝病研究所江苏淮安223002

目前针对慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的主要治疗手段是抗病毒治疗,但很难达到完全治愈,效果都不尽如人意。前基因组RNA(pregenomic RNA,pgRNA)是慢性HBV感染的新兴血清学标志物,是病毒蛋白和病毒DNA合成的模板,也是HBV... 详细信息

目前针对慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的主要治疗手段是抗病毒治疗,但很难达到完全治愈,效果都不尽如人意。前基因组RNA(pregenomic RNA,pgRNA)是慢性HBV感染的新兴血清学标志物,是病毒蛋白和病毒DNA合成的模板,也是HBV cccDNA的直接转录产物。但最近已有研究发现了血清pgRNA的其他新功能。

关键词：慢性乙型肝炎血清学标志物 pgRNA

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HBV pgRNA在慢性乙型肝炎感染者治疗中的临床价值

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肝脏 2024年第2期29卷 240-243页

作者：林欣其肖丽大连医科大学研究生院辽宁116085 南京医科大学附属泰州人民医院肝病科江苏225300

由于外周血乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)前基因组RNA(pregenomic RNA,pgRNA)被认为与肝细胞内的共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)的转录活性有关,因此许多学者致力于研究HBV pgRNA在慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)诊疗过程中的应用价值。本综述介绍了pgRNA对CHB病情进展、抗病毒疗效及肝癌根治性手术后复发的预测价值,抗病毒治疗不同时间点的pgRNA水平对停药后复发的影响,以及不同治疗方案对pgRNA水平的影响。但就目前研究现状,对于pgRNA的认识和研究仍处于初级阶段,pgRNA的检测方法及在CHB诊疗过程中的具体应用等方面仍缺乏相关共识,需大量研究进一步明确。

关键词： HBV pgRNA cccDNA

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