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突变型FGFR2Ⅲc胞外段（msfgfr2c）与EGFR的相互作用研究

突变型FGFR2Ⅲc胞外段（msFGFR2c）与EGFR的相互作用研究

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作者：刘传暨南大学

学位级别：硕士

目的:在众多癌症中往往存在着多种受体酪氨酸激酶通路的异常激活,各通路之间存在着冗余机制,即其中一个信号通路被抑制时会导致另一个或者多个通路的信号激活,因而单一靶点药物治疗肿瘤效果不佳。前期研究表明本实验室制备的msfgfr2c能... 详细信息

目的:在众多癌症中往往存在着多种受体酪氨酸激酶通路的异常激活,各通路之间存在着冗余机制,即其中一个信号通路被抑制时会导致另一个或者多个通路的信号激活,因而单一靶点药物治疗肿瘤效果不佳。前期研究表明本实验室制备的msfgfr2c能有效的抑制FGFR信号通路,在EGF诱导的情况下,msfgfr2c能同时抑制EGFR的磷酸化,但其具体机制还不清楚,故探索其作用机制为开发双靶点或多靶点药物具有重要意义。方法:运用原核生物表达系统构建表达EGFR胞外段重组蛋白,ccK-8法检测其生物活性;WB检测msfgfr2c对DU145中EGFR磷酸化的抑制作用;co-IP检测msfgfr2c与EGFR的相互作用;激光共聚焦检测msfgfr2c与EGFR的共定位情况;ITc检测msfgfr2c与EGFR的结合力。结果:ccK-8检测结果显示,重组表达的EGFR胞外段蛋白能抑制EGF对H1299诱导的增殖作用。WB结果显示msfgfr2c能明显抑制DU145细胞中EGFR的磷酸化作用。co-IP结果显示msfgfr2c能够与EGFR相互结合。激光共聚焦结果显示msfgfr2c与膜上过表达的EGFR存在明显的共定位情况。ITc结果显示msfgfr2c与EGFR有直接相互作用,K=5.41E4M。结论:本课题组构建表达的突变型FGFR2Ⅲc胞外段蛋白msfgfr2c,有望成为靶向(FGFR和EGFR)的双靶点抗肿瘤药物。

关键词：受体酪氨酸激酶 msfgfr2c EGFR胞外段双靶点肿瘤

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大鼠原代AEcⅡ细胞中突变型FGF受体胞外段抑制肺纤维化的机制研究

大鼠原代AECⅡ细胞中突变型FGF受体胞外段抑制肺纤维化的机制研究

引用

作者：宋荣英暨南大学

学位级别：硕士

本论文主要通过体外试验和体内试验研究了突变型可溶性FGFR2c胞外段(Mutant soluble ectodomain of fibroblast growth factor receptor 2 IIIc,msfgfr2c)对肺纤维化的抑制作用及相关机制。首先,通过体内外试验探究成纤维细胞生长因子(F... 详细信息

本论文主要通过体外试验和体内试验研究了突变型可溶性FGFR2c胞外段(Mutant soluble ectodomain of fibroblast growth factor receptor 2 IIIc,msfgfr2c)对肺纤维化的抑制作用及相关机制。首先,通过体内外试验探究成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF)信号对肺纤维化过程的作用机制。通过Western blot试验发现了成纤维细胞MRc-5的条件性培养基(conditional medium,以下简称为Medium)诱导II型肺泡上皮细胞(Type II alveolar epithelial cells,AEcⅡ)后,神经-钙粘素(N-cadherin)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,cTGF)及Alpha–平滑肌肌动蛋白(Alpha-smooth muscle actin,α-SMA)表达明显上调。细胞体外侵袭实验(Trans-well)验证了Medium诱导后,AEcⅡ细胞迁移明显增加并且可以被Anti-cTGF和msfgfr2c抑制。酶联免疫吸附试验(Enzyme linked-immuno-sorbent assay,ELISA)试验显示Medium中转化生长因子-beta(Transforming growth factor-β,TGF-β)及FGF-2含量明显上调,暗示着TGF-β和FGF-2在肺纤维化过程中发挥重要作用。ELISA试验显示TGF-β能够诱导AEcⅡ细胞FGF-2的释放。实时荧光定量PcR试验(RT-PcR)结果表明TGF-β或cTGF可以诱导AEcⅡ细胞向FGFR2c亚型转变。由于FGFR2c亚型受体是FGF-2最适受体之一,FGF-2可作用于AEcⅡ型细胞并参与到纤维化过程中。免疫印迹实验(Western blot)结果表明TGF-β与msfgfr2c共同作用时AEcⅡ细胞中α-SMA表达明显下调。这表明FGF-2可通过自分泌方式参与到TGF-β诱导的纤维化过程,并且此过程可以被msfgfr2c抑制。最后体内试验结果表明,建立博来霉素诱导的c57BL/6小鼠肺纤维化模型,小鼠的存活率、肺组织苏木精-伊红染色(Hematoxylin-eosin staining,HE)及Massion染色结果都表明msfgfr2c对肺纤维化有明显的抑制作用,验证了FGF信号参与肺纤维化过程的机制。

关键词：肺纤维化 AEcⅡ细胞 cTGF msfgfr2c FGF-2 博莱霉素

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