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micro rna对原发性胆汁性肝硬化患者来源Th17细胞的调控机制研究

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Micro RNA对原发性胆汁性肝硬化患者来源Th17细胞的调控机制研究

作者：唐裕杰第二军医大学

学位级别：硕士

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种以肝小叶汇管区淋巴细胞浸润、小胆管特异性破坏、血清特征性抗线粒体抗体(AMA)为特征的自身免疫性肝病,常伴有其它系统、器官的自身免疫症状,发病机理尚不明确。近年来PBC发... 详细信息

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种以肝小叶汇管区淋巴细胞浸润、小胆管特异性破坏、血清特征性抗线粒体抗体(AMA)为特征的自身免疫性肝病,常伴有其它系统、器官的自身免疫症状,发病机理尚不明确。近年来PBC发病率不断上升,在北美国家40岁以上妇女中高达1/1000;在我国,尚没有系统性的原发性胆汁性肝硬化的流行病学数据资料,但是从文献报道和来院就医的患者数量来看,原发性胆汁性肝硬化患病率在逐年上升。目前国际上对PBC尚没有特殊有效的治疗方法,对早中期患者通常认为熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是最有效的药物。虽然熊脱氧胆酸可以明显改善胆汁淤积症状,但却不能阻断疾病进程,原发性胆汁性肝硬化发展到晚期只能通过肝移植来解决。由于原发性胆汁性肝硬化发病机理尚不完全清楚,因此,深入研究PBC发病机制和调控途径,找到其发病原因和重要调控靶点,不仅具有重要的学术价值,而且具有巨大的应用前景和社会效益。 PBC是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病,国外流行病学调查发现,PBC患者的自身抗原为位于线粒体内膜的二氢硫辛酰胺乙酰转移酶复合物(2-OADC),其中以丙酮酸脱氢酶复合体的E2亚基(pyruvate dehydrogenase copmlex–E2 subunit,PDC-E2)为主,大约90-95%PBC患者的血清中抗PDC-E2为阳性,PBC患者体内还可以检测到针对该抗原的细胞免疫反应异常。PBC的病因目前还不是十分清楚,遗传和环境等多种因素可能在PBC的发病中具有关键作用,分子模拟和外源化学物质可能参与PBC的发病,大肠杆菌某些组分和其他一些外源物质与自身抗原之间的分子模拟可能诱发自身免疫性疾病。越来越多的研究表明,T细胞在PBC发病中起关键性作用,但其具体调控机制还有待深入研究。最近,一类新的以分泌IL-17为主要特征而又不同于Th1和Th2的CD4+T细胞亚群Th17被发现,并被认为在机体的免疫炎症性疾病中起着重要的作用,特别是在自身免疫性疾病中起着重要的作用。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)动物模型中,发现过继输注Th17细胞比输注Th1细胞更能有效诱发EAE,注射IL-17也能加重EAE动物的症状和严重程度,而采用IL-17-/-缺陷小鼠则可以减弱疾病的进程。在一系列基因敲除小鼠中发现IL-23-/-缺陷小鼠中EAE受抑制,而IL-6-/-和TGF-βR-/-小鼠对EAE产生耐受,并且发现RORγt是Th17细胞发生过程中一个重要转录因子。本实验室前期的工作证明,PBC患者外周血中Th17细胞显著增多,单个核细胞IL-17mrna水平和血清IL-17水平升高,提示Th17细胞在PBC的发病机制中具有重要的作用。微小rna(microrna,mirna)为一类长度约为22-24个核苷酸(nt)、内源性的非编码rna分子。它存在于动物、植物、真菌等多细胞真核生物中,进化上高度保守。mirna可通过调节mrna半衰期(降解作用)或通过与3’UTR区的结合抑制靶基因翻译,从而对基因表达、细胞分化、生长发育等进行精细调控。研究显示在一些疾病中某些特定的mirna与疾病的发生发展和预后转归密切相关。新近有研究发现细菌脂多糖(LPS)和病毒双链rna均能诱导表达miR-155;而miR-155敲除小鼠抗感染能力低、肺组织发生疤痕样变化,与人类自身免疫病病情相似;进一步研究发现miR-155能负调控对T细胞功能特别重要的c-Maf基因。因此,某些特定的microrna可能在T细胞功能调控中发挥重要作用,然而其具体作用机制尚待深入研究。本课题组前期经过microrna芯片检测和聚类分析、northern blot和荧光定量PCR证实,PBC患者T细胞micro rna谱发生显著变化。基于以上情况,我们提出了一些疑问,在变化的这些micro rna中是否也有调控PBC自身免疫功能变化的?他们是通过何种机制影响免疫功能的?特别是是否对新发现的Th17细胞也有调控能力?调控的机制是怎样的?为了解决以上问题,我们进行了以下三部分研究:1、首先利用生物信息学手段,预测可能作用于IL-17基因并且在PBC中异常表达的micro rna,进一步在T细胞系Jurkat细胞上验证其作用;2、诱导培养并纯化来源于PBC患者的Th17细胞;3、将候选的mirna前体和抑制体转染入PBC患者来源Th17细胞,研究其对Th17细胞的调控作用及可能机制。第一部分利用生物信息学技术分析作于IL-17的microrna 人们在研究micro rna与靶基因相互作用的过程中发现,micro rna和靶基因的相互作用遵循一定的规律,这些规律可以用相应的程序及算法来实现,从而预测micro rna和

关键词：原发性胆汁性肝硬化 micro rna micro rna-26a 白介素17

Coronavirus transmissible gastroenteritis virus antagonizes the antiviral effect of the microrna miR-27b via the IRE1 pathway

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Science China(Life Sciences) 2022年第7期65卷 1413-1429页

作者： Changlin Wang Mei Xue Peng Wu Honglei Wang Zhongqing Liu Guangzheng Wu Pinghuang Liu Keliang Wang Wanhai Xu Li Feng Department of Urology the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical UniversityHarbin 150001China State Key Laboratory of Veterinary Biotechnology Harbin Veterinary Research InstituteChinese Academy of Agricultural SciencesHarbin 150069China NHC Key Laboratory of Molecular Probes and Targeted Diagnosis and Therapy Harbin Medical UniversityHarbin 150001China

Although the functional parameters of micro rnas(mi rnas)have been explored to some extent,the roles of these molecules in coronavirus infection and the regulatory mechanism of mi rnas in virus infection are still unclear.Transmissible gastroenteritis virus(TGEV)is an enteropathgenic coronavirus and causes high morbidity and mortality in suckling piglets.Here,we demonstrated that microrna-27b-3p(miR-27b-3p)suppressed TGEV replication by directly targeting porcine suppressor of cytokine signaling 6(SOCS6),while TGEV infection downregulated miR-27b-3p expression in swine testicular(ST)cells and in piglets.Mechanistically,the decrease of miR-27b-3p expression during TGEV infection was mediated by the activated inositolrequiring enzyme 1(IRE1)pathway of the endoplasmic reticulum(ER)stress.Further studies showed that when ER stress was induced by TGEV,IRE1 acted as an rnase activated by autophosphorylation and unconventionally spliced m rna encoding a potent transcription factor,X-box-binding protein 1(Xbp1s).Xbp1s inhibited the transcription of miR-27 and ultimately reduced the production of miR-27b-3p.Therefore,our findings indicate that TGEV inhibits the expression of an anti-coronavirus micro rna through the IRE1 pathway and suggest a novel way in which coronavirus regulates the host cell response to infection.

关键词： coronavirus transmissible gastroenteritis coronavirus(TGEV) micro rna inositol-requiring enzyme 1(IRE1) immune evasion

DNA介导的新型SERS传感器的构建及其在肿瘤标志物micro rna检测中的应用研究

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DNA介导的新型SERS传感器的构建及其在肿瘤标志物Micro RNA检测中...

作者：吴家敏暨南大学

学位级别：硕士

本论文以多种肝癌和结肠癌相关生物标志物micro rna(mi rna)的同时、高灵敏和快速检测为目标,构建了两种新型表面增强拉曼光谱(SERS)生物传感器。主要研究工作如下:(1)第一章,介绍了肿瘤和肿瘤标志物mi rna的研究意义,阐述了传统的mi RN... 详细信息

本论文以多种肝癌和结肠癌相关生物标志物micro rna(mi rna)的同时、高灵敏和快速检测为目标,构建了两种新型表面增强拉曼光谱(SERS)生物传感器。主要研究工作如下:(1)第一章,介绍了肿瘤和肿瘤标志物mi rna的研究意义,阐述了传统的mi rna分析检测方法的优缺点,根据传统检测方法的局限性分析了目前mi rna分析的关键点和趋势。然后,介绍了SERS及其基本原理,并对其在mi rna检测中的优势和发展趋势进行了分析,最后提出了本论文的研究思路。(2)第二章,合成了多种纳米材料,包括金纳米粒子(Au nanoparticles,Au NPs),金桥连纳米粒子(Au-NNPs)、分型金纳米粒子(F-Au NPs)、银纳米立方体(Ag nanocube,Ag NC)、金纳米笼(Au nanocage,Au NC)、金包裹的金纳米笼(Au nanocage@Au,Au NC@Au)、磁性纳米粒子(FeO)和Ag包裹的磁性纳米颗粒(Ag MNPs),为后期的研究奠定了基础。(3)第三章,基于三明治夹心结构策略,互补DNA修饰的DNA介导的SERS探针和Ag MNPs与目标mi rna互补配对原理构建了同时检测三种肝癌相关mi rna的SERS传感器。将DNA介导合成具有核壳结构的F-Au NPs和Ag MNPs分别作为SERS探针和磁性捕获基底,以三种肝癌相关mi rna(mi R-122、mi R-223和mi R-21)为检测对象,通过在探针和磁性捕获基底表面功能化三种mi rna的互补DNA进行检测。F-Au NPs作为SERS信号探针具有高增强、高稳定的特点,Ag MNPs在保留良好的磁分离能力的同时兼具了Ag壳的高SERS活性,三种mi rna同时检测时检测限低至amol/L,低于目前报道的大多数多组分mi rna检测方法。此外,该方法表现出对目标mi rna优异的选择性和特异性,进一步应用于真实人血清样品的检测时具有较高的准确性。该方法成功应用于92例真实肝癌病人样本的检测,展现了其在癌症的早期诊断、监测和肝癌分期等临床应用中的潜力。(4)第四章,基于金纳米立方体笼的组装簇信号放大策略,我们构建了一种新型SERS生物传感器用于两种结肠癌生物标志物mi R-21和mi R-31的同时、超灵敏检测。首先合成了银纳米立方体(Ag nanocube,Ag NC),通过电化学置换反应,制备了具有中空结构的金纳米笼(Au nanocage,Au NC)。采用前期工作中所制备的Ag包裹的磁性纳米颗粒为基底,通过在Au NC上功能化互补的DNA链来制备信号探针和信号放大探针,形成金纳米立方体笼组装簇,大大增强了SERS信号,mi rna的检测限达到amol/L水平。另外,此方法具有良好的选择性、特异性和在人血清中检测的高准确性。有望进一步应用于血液中其他疾病生物标志物的超灵敏检测。(5)第五章,总结了本论文的研究内容、研究方法的优势和应用前景,分析了目前存在的不足和改进方向,并对后续研究进行了展望。

关键词： micro rna 肿瘤标志物表面增强拉曼光谱新型SERS探针

Recent therapeutic targets for the prevention and management of diabetic complications

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世界糖尿病杂志:英文版(电子版) 2023年第9期14卷 1330-1333页

作者： Md Shahidul Islam Lu Cai Michael Horowitz Department of Biochemistry School of Life SciencesUniversity of KwaZulu-NatalDurban 4000KwaZulu-NatalSouth Africa Pediatric Research Institute University of LouisvilleLouisvilleKY 40202United States Department of Medicine University of AdelaideAdelaide 5005Australia

Diabetes and associated complications represent major global public health issues which are associated with impaired quality of life and premature death.Although some diabetic complications have decreased in the developed world,the majority are still prevalent,with an increasing trend in the developing world.Currently used therapies are mainly‘glucocentric’,focusing on the optimization of glycemic control to prevent,delay or manage diabetes-associated complications-other common comorbidities,such as dyslipidemia and hypertension are often underestimated.Although a number of novel therapeutic approaches have been reported recently,some of them have not received comparable attention in relation to either further studies or potential clinical implementation.This editorial briefly discusses some recent therapeutic approaches to the prevention and management of diabetes and its associated complications,as well as potential directions for future research and development in this area.

关键词： Diabetic complications Oxidative stress Phytochemicals Zinc Silent information regulator 1 FOXO micro rna

micro rna在缺血性卒中后炎症反应中的研究进展

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医学理论与实践 2020年第15期33卷 2441-2443页

作者：励志英天津中医药大学第一附属医院针灸部天津市300000

micro rna(mirna)是一类小型非编码rna,是控制正常和患病大脑各种功能所必需的基因调节因子,其正常表达对于维持大脑的正常功能是必不可少的。脑缺血后,多种mirnas的表达水平发生了显著变化,并在脑卒中的病理生理过程中发挥了重要作用... 详细信息

micro rna(mirna)是一类小型非编码rna,是控制正常和患病大脑各种功能所必需的基因调节因子,其正常表达对于维持大脑的正常功能是必不可少的。脑缺血后,多种mirnas的表达水平发生了显著变化,并在脑卒中的病理生理过程中发挥了重要作用。近年来,mirnas在脑缺血后炎症反应中的重要调控作用逐渐受到重视,其对神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞等的调控作用也逐渐清晰。

关键词： micro rna 卒中炎症神经细胞

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micro rna在心力衰竭中的应用研究

医学信息 2021年第4期34卷 35-39页

作者：薛奋龙王凯天津市第一中心医院心血管外科

心力衰竭是一种复杂的临床综合征,其发生发展涉及免疫与炎症、神经内分泌、氧化应激及心肌纤维化等诸多病理生理过程。micro rna是一种高度保守的小rna,其作为调控关键基因表达的因子直接或间接参与心力衰竭的病理生理过程。近年来micro... 详细信息

心力衰竭是一种复杂的临床综合征,其发生发展涉及免疫与炎症、神经内分泌、氧化应激及心肌纤维化等诸多病理生理过程。micro rna是一种高度保守的小rna,其作为调控关键基因表达的因子直接或间接参与心力衰竭的病理生理过程。近年来micro rna在心力衰竭过程中的重要作用得到广泛关注,多种特异micro rna可能成为未来诊断心力衰竭的重要标志物,为心力衰竭的诊断治疗提供更好的临床思路。本文就micro rna参与心衰的病理发生机制、与心力衰竭生物标志物的关系及其在心力衰竭治疗的应用前景作一综述,以期为临床治疗该疾病提供参考。

关键词：心力衰竭 micro rna 氧化应激

脑梗死患者血micro rna表达水平对预后的影响

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心脑血管病防治 2021年第4期21卷 390-392页

作者：石小翠胡美云杜寨宋佳河北省邯郸市中心医院神经内科 056000 河北省安国市医院消化科 071200 河北省安国市医院重症科 071200 河北省安国市医院普外科 071200

目的探讨脑梗死患者血micro rna(mirna)表达水平对预后的影响。方法选取邯郸市中心医院和安国市医院收治的63例急性脑梗死患者临床资料,分为两组,预后良好组31例,预后不良组32例。收集患者的一般资料,采集患者治疗前外周静脉血予以实时... 详细信息

目的探讨脑梗死患者血micro rna(mirna)表达水平对预后的影响。方法选取邯郸市中心医院和安国市医院收治的63例急性脑梗死患者临床资料,分为两组,预后良好组31例,预后不良组32例。收集患者的一般资料,采集患者治疗前外周静脉血予以实时荧光定量-聚合酶链式反应(qPCR)检测miR-124、miR-125b、miR-126、miR-223、miR-422、miR-221、miR-335等mirna的表达水平,进行多因素Logistic回归分析预后的影响因素。结果两组患者吸烟、NIHSS评分之间差异有统计学意义(χ^(2)/t=7.746、16.387,Prna表达水平存在差异,对患者miR-124、miR-125b、miR-126、miR-422、miR-221、miR-335等指标进行监测,有助于观察患者的临床疗效及预后。

关键词：脑梗死 micro rna 预后影响

A role of micro rna-103/107 in hypoxia-induced pulmonary hypertension of rats

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A role of micro RNA-103/107 in hypoxia-induced pulmonary hyp...

Role of Epigenetics in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis

中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会

作者： Deng Bi Du Jie Hu Rong 李元建 Li Xiaohui Department of Pharmacology School of Pharmaceutical ScienceCentral South University The Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital

Background:Hypoxia-induced pulmonary hypertension（PH）is a serious disorder characterized by activation of hypoxia inducible factor-1（HIF）.micro rnas play a significant role in modulating vascular remodeling in PH.Previous studies have shown that HIF-1βis a target of mi R-103/107.In this present study,we aimed to investigate whether mi R-103/107 regulate vascular remodeling in hypoxia induced PH via HIF-1β.Methods the PH model was built by hypoxia exposure in rats.The function of mi R-103/107was assessed by transfecting mi R-103/107 mimics and inhibitors in pulmonary arterial smooth muscle cells（PASMCs）.Proliferation of PASMCs was determined by 5-bromo-2′-deoxyuridine（Brd U）incorporation method.The expression of mi R-103/107 and HIF-1βwere evaluated by real-time PCR and western blotting.Results Significant down-regulation of mi R-103/107 was observed in remodeled intrapulmonary vascular in hypoxic-induced PH rats,whereas HIF-1βwas up-regulated.Mi R-103/107expression was decreased when PASMCs were primed to proliferate under hypoxia,which concomitantly with increased HIF-1βexpression.Overexpression of mi R-103/107 reduced but mi R-103/107 inhibitors exacerbated PASMCs proliferation.Gain-and loss-of-function experiments showed that mi R-103/107expression was inversely correlated with HIF-1βlevel.Conclusions Loss of suppression on HIF-1βby mi R-103/107 may contribute to excess proliferation of PASMCs and vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension.

关键词： pulmonary hypertension hypoxia micro rna HIF-1β vascular remodeling

来源： cnki会议评论

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International Journal of Dermatology and Venereology 2022年第2期5卷 87-93页

作者： Chao-Fan Liu Jia-Xuan Tang Lu-Bing Zhu Ming Li Department of Dermatology Zhongshan HospitalFudan UniversityShanghai 200032China.

Systemic sclerosis(SSc)is characterized by immune dysfunction,vasculopathy,chronic fibrosis of skin and internal organs with complex etiology.With the rapid development and the application in biomedicine of epigenetics,accumulating evidence has shown that epigenetics plays an important role in the pathogenesis of SSc.Environmental factors via epigenetics are needed to trigger and maintain for the disease in the subjects with genetic predisposition to SSc.The role of epigenetics in the pathogenesis of SSc includes hypermethylation of the promoter region of nitric oxide synthase and bone morphogenetic protein receptors II,up-regulation of histone deacetylases 4 and 5 expression,and down-regulation of miR-193b and miR-152 in endothelial cells inducing vascular dysfunction;DNA hypermethylation and hypoacetylation of histone H3 and H4 in Friend leukemia virus integration 1 and Kruppel-like factor 5 genes,and the abnormal expression of miR-29,miR-129-5p and miR-135b in fibroblasts causing excessive fibrosis;DNA hypomethylation in the promoter regions of CD11a and CD70 genes in CD4+T cells resulting in immune dysfunction.Studies on the role of epigenetics in SSc are of great significance for better understanding the pathogenic machanism of SSc,which is helpful to find new molecular targets for treating SSc,and consequently,improve the prognosis of SSc.

关键词： DNA methylation epigenetics fibrosis histone acetylation immune dysfunction micro rna systemic sclerosis vasculopathy