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miR-203a-5p靶向调控JAG1对多发性骨髓瘤细胞增殖、周期调控的作用及机制研究

中国实验血液学杂志 2023年第3期31卷 801-809页

作者：张越陈婷婷周合冰陈文明首都医科大学附属北京潞河医院血液科北京101149 首都医科大学附属北京朝阳医院血液科北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心北京100020

目的:探讨miR-203a-5p在多发性骨髓瘤(MM)中的生物学功能及其调控机制。方法:采用稳健排序整合方法对GEO数据库中的3个mirNA表达谱(GSE16558、GSE24371和GSE17498,包含131个MM样本和17个正常浆细胞样本)进行差异性表达整合分析。用慢病... 详细信息

目的:探讨miR-203a-5p在多发性骨髓瘤(MM)中的生物学功能及其调控机制。方法:采用稳健排序整合方法对GEO数据库中的3个mirNA表达谱(GSE16558、GSE24371和GSE17498,包含131个MM样本和17个正常浆细胞样本)进行差异性表达整合分析。用慢病毒构建了能稳定过表达miR-203a-5p的MM细胞株。采用qRT-pCR方法检测MM细胞株RpMI8226及U266中miR-203a-5p的表达情况,并检测miR-203a-5p表达上调后对MM细胞增殖及细胞周期表型的影响。应用稳定表达miR-203a-5p的U226细胞进行裸鼠成瘤实验,评价miR-203a-5p在体内肿瘤发生中的作用。利用Target Scan和miranda等生物预测软件预测miR-203a-5p的候选靶基因,利用荧光素酶报告基因实验、qRT-pCR和Western blot研究MM细胞中miR-203a-5p的潜在靶点。结果:miR-203a-5p在MM细胞系中的表达显著低于正常浆细胞。miR-203a-5p过表达可以抑制RpMI8226和U266细胞的增殖和细胞周期进展。动物体内实验表明,上调miR-203a-5p可以明显抑制体内肿瘤的生长。通过双荧光素酶报告基因实验证实了JAG1的3’UTR区域可以与miR-203a-5p结合,JAG1是miR-203a-5p的作用靶基因。此外,回复实验结果显示,过表达JAG1可以逆转由miR-203a-5p引起的细胞增殖抑制及周期阻滞。结论:miR-203a-5p通过靶向调控JAG1抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖和细胞周期进展,从而发挥抑癌作用,该分子有望作为一种基于mirNA的MM治疗靶点。

关键词：多发性骨髓瘤 miR-203a-5p JAG1 增殖细胞周期

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槟榔碱通过抑制miR-203a-5p靶向调控pTK2在促进BMFs活化中的作用研究

槟榔碱通过抑制miR-203a-5p靶向调控PTK2在促进BMFs活化中的作用...

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作者：蔡芸舟中南大学

学位级别：硕士

背景:口腔黏膜下纤维化(Oral submucosal fibrosis,OSF)是一种进程较慢、能向口腔鳞状细胞癌进行一定的转化、主要发生在口腔颊黏膜的疾病。其发病率和进展与咀嚼槟榔密切相关,关于其发病机制目前研究尚未阐明。现有研究表明,微小RNA(mi... 详细信息

背景:口腔黏膜下纤维化(Oral submucosal fibrosis,OSF)是一种进程较慢、能向口腔鳞状细胞癌进行一定的转化、主要发生在口腔颊黏膜的疾病。其发病率和进展与咀嚼槟榔密切相关,关于其发病机制目前研究尚未阐明。现有研究表明,微小RNA(micro RNA)与口腔黏膜下纤维化(OSF)的发生有关,课题组前期通过Affymetrix mi RNA芯片实验发现mi R-203a-5p在OSF中表达显著下调,通过软件预测发现pTK2是mi R-203a-5p靶基因。因此提出猜想mi R-203a-5p是否通过靶向调控pTK2在OSF进程中发挥作用。目的:探讨槟榔碱是否会促使成纤维细胞向肌成纤维细胞活化,并明确mi R-203a-5p是否可以通过靶向调控pTK2来抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的活化,为OSF的防治提供新思路和理论基础。方法:采用实时荧光定量pCR(RT-pCR)方法检测mi R-203a-5p在来自OSF患者的纤维化颊黏膜成纤维细胞(f BMFs),以及经不同浓度槟榔碱刺激后的正常颊黏膜成纤维细胞(BMFs)中的表达水平。应用mi R-203a-5p mimics研究其对细胞增殖能力的影响。此外,还探究了mi R-203a-5p对肌成纤维细胞的特性,如迁移、伤口愈合和胶原凝胶收缩等能力是否有影响。此外,利用荧光素酶基因报告实验、Western blot实验验证mi R-203a-5p与预期靶基因pTK2之间的靶向调控关系。检测来源于OSF组织中的成纤维细胞(f BMFs)和槟榔碱诱导后的BMFs中α-SMA和pTK2的表达,以确定它们与OSF、槟榔碱之间的关联。结果:我们检测到槟榔碱诱导过的BMFs和f BMFs中mi R-203a-5p均表达下调,结果具有统计学差异(p5)。槟榔碱促进成纤维细胞活化为肌成纤维细胞。过表达mi R-203a-5p后降低了细胞的迁移能力和胶原凝胶收缩能力,结果具有统计学差异(p5)。此外,在f BMFs和槟榔碱诱导的BMFs中,α-SMA和pTK2的表达上调,并且在转染mi R-203a-5p模拟物后,它们的表达降低,结果具有统计学差异(ppTK2是mi R-203a-5p的直接靶点。结论:槟榔碱促进成纤维细胞向肌成纤维细胞活化,mi R-203a-5p可以抑制槟榔碱诱导的肌成纤维细胞活化,mi R-203a-5p pTK2之间存在靶向调控关系。图22幅,表8个,参考文献72篇

关键词：槟榔碱 pTK2 miR-203a-5p

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miR-203a-5p调节Bcl-2/beclin-1通路对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移和凋亡的影响

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中国现代医生 2022年第30期60卷 17-21页

作者：朱韬陈巧玲陶革方黄卫平台州市中心医院(台州学院附属医院)整形美容外科浙江台州318000 浙江省台州医院特需病房浙江台州317000

目的探讨miR-203a-5p对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移和凋亡的影响。方法2020年1月至12月筛选靶向B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)的微小核糖核酸(microRNA,mirNA),对瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid fibroblasts,KFs)进行转染,检测细胞增生、迁移和凋亡情况,同时检测细胞中Bcl-2、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 related X protein,Bax)半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)、beclin-1、自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(microtubule-associated-protein light-chain-3,LC3Ⅱ)、胶原蛋白Ⅰ(collagenⅠ)蛋白表达水平。结果miR-203a-5p与Bcl-2有潜在的结合位点;瘢痕疙瘩中miR-203a-5p mRNA低于正常皮肤、Bcl-2 mRNA高于正常皮肤(p5)。miR-203a-5p抑制剂组KFs细胞增殖率(136.42±15.36)、迁移细胞数(117.14±15.92)、Bcl-2(1.56±0.20)和beclin-1(0.96±0.13)、LC3Ⅱ(1.86±0.32)和collagenⅠ(0.82±0.09)升高,KFs细胞凋亡率(2.63±0.32)、Bax(0.23±0.04)和Caspase-3(0.19±0.03)降低(p5);miR-203a-5p模拟组则相反。结论miR-203a-5p通过Bcl-2/beclin-1通路能抑制KFs细胞增殖和迁移,促进KFs细胞凋亡。

关键词： miR-203a-5p Bcl-2/beclin-1通路瘢痕疙瘩成纤维细胞细胞增殖细胞迁移细胞凋亡

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miR-203a-5p通过抑制丝裂原活化蛋白激酶1的表达调控人牙周膜干细胞的炎性反应

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基础医学与临床 2019年第6期39卷 846-850页

作者：翟新颖郝文慧陈茜首都医科大学附属北京康复医院口腔科

目的检测炎性人牙周膜干细胞(hpDLSCs)中miR-203a-5p及丝裂原活化蛋白激酶1(MApK1)的表达水平,探讨二者间的靶向关系对牙周炎炎性反应的调控作用。方法分离培养及流式细胞计量术鉴定hpDLSCs;将hpDLSCs分为:对照组、LpS刺激组、mir-203a... 详细信息

目的检测炎性人牙周膜干细胞(hpDLSCs)中miR-203a-5p及丝裂原活化蛋白激酶1(MApK1)的表达水平,探讨二者间的靶向关系对牙周炎炎性反应的调控作用。方法分离培养及流式细胞计量术鉴定hpDLSCs;将hpDLSCs分为:对照组、LpS刺激组、miR-203a-5p模拟物转染组及miR-203a-5p抑制剂转染组,用RT-qpCR检测miR-203a-5p及MApK1mRNA表达,Westernblot检测MApK1蛋白表达,双荧光报告系统验证miR-203a-5p与MApK1的靶向关系。结果干细胞表面标志物CD73及CD90阳性;LpS刺激组miR-203a-5p的表达明显上调(p5);miR-203a-5p模拟物及LpS使miR-203a-5p的表达明显上调(p5),同时MApK1mRNA及蛋白的表达下调(p5);miR-203a-5p抑制物使miR-203a-5p的表达量下降(p5),同时MApK1mRNA及蛋白的表达增加(p5);miR-203a-5p与MApK1具有靶向作用。结论miR-203a-5p通过靶向下调MApK1基因的表达来调控牙周炎的炎性反应过程。

关键词： miR-203a-5p 人牙周膜干细胞丝裂原活化蛋白激酶1 炎性反应

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microRNA-203a-5p对IL-6、TNF-α及IL-1β在AD中的调控作用研究

microRNA-203a-5P对IL-6、TNF-α及IL-1β在AD中的调控作用研究

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作者：陈娜广西中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过细胞实验过表达或者抑制MicroRNA-203a-5p的表达,分析它对HaCaT细胞中IL-6、TNF-α及IL-1β等细胞因子的影响,鉴定miR-203a-5p对三者是否存在靶向调控作用。再结合特应性皮炎患者皮屑中miR-203a-5p、IL-6、TNF-α及IL-1β的表... 详细信息

目的:通过细胞实验过表达或者抑制MicroRNA-203a-5p的表达,分析它对HaCaT细胞中IL-6、TNF-α及IL-1β等细胞因子的影响,鉴定miR-203a-5p对三者是否存在靶向调控作用。再结合特应性皮炎患者皮屑中miR-203a-5p、IL-6、TNF-α及IL-1β的表达情况进一步验证它们之间的相互关系,并分析其在特应性皮炎发病机制中的作用,为以miR-203a-5p及其下游靶基因为主的靶向治疗提供一定的理论依据,为特应性皮炎的治疗研究提供新思路。方法:1.通过体外培养HaCaT细胞系,分为4组进行转染:miR-203a-5p模拟物组（mimics组）、模拟物阴性对照组（mimics NC组）、miR-203a-5p抑制物组（inhibitor组）、抑制物阴性对照组（inhibitor NC组）。转染后采用qpCR方法进一步检测miR-203a-5p及各组IL-6、TNF-α及I L-1β的表达水平。2.临床收集特应性皮炎患者及正常对照组皮屑组织,经过速冻后液氮研磨,Trizol法提取两组皮屑的总RNA,用qpCR方法检测两组皮屑中miR-203a-5p、IL-6、TNF-α及IL-1β的表达水平。结果:1.细胞实验情况将miR-203a-5p模拟物组、抑制物组及两组阴性对照组等4组样品共转染HaCat细胞。结果显示:转染miR-203a-5p mimics后,与其阴性对照组相比,miR-203a-5p的表达水平明显增高（p＜0.01）,证明转染成功。HaCat细胞中TNF-α及IL-6的mRNA表达水平与对照组相比明显降低（p＜0.01）,IL-1βmRNA表达水平增高（p＜0.05）。转染miR-203a-5p inhibitor后,HaCat细胞中TNF-αmRNA表达水平增高,I L-6及IL-1β的mRNA表达水平降低（p＜0.05）。2.临床标本检测情况qpCR检测结果表明,特应性皮炎患者的皮屑中mi R-203a-5p、IL-6、TNF-α的mRNA表达量高于正常对照组,差异具有统计学意义（p＜0.01）,IL-1β表达量略高于正常对照组水平,差异不具统计学意义（p＞0.05）;再进行Spearman相关性分析时发现miR-203a-5p与TNF-α、IL-6、IL-1β的表达量无相关性（r分别0.26、0.15、0.18,p＞0.05）结论:（1）AD患者皮屑中miR-203a-5p、TNF-α、IL-6及IL-1β的mRNA表达增加,提示miR-203a-5p、TNF-α、IL-6及IL-1β共同参与了AD的发生及发展。（2）在HaCat细胞中miR-203a-5p可以抑制TNF-α、IL-6的表达,促进IL-1β的表达。但在对AD患者皮屑的研究中,TNF-α、IL-6、IL-1β异常表达增高,未发现miR-203a-5p对TNF-α、IL-6、IL-1β有效的直接的调控作用,其他的调控方式尚未可知。推测其原因可能是由于特应性皮炎时表皮屏障功能障碍或者表皮重塑,在炎症反应阶段,miR-203a-5p的调控作用被改变或抑制。（3）本研究暂通过在细胞实验水平上验证了miR-203a-5p对TNF-α、IL-6、IL-1β的靶向调控作用,同时结合AD皮屑组织及正常皮肤组织中四者的表达情况,初步探讨了miR-203a-5p在AD的发生及发展中可能存在的发病机制及调控通路,在基因水平研究了miR-203a-5p对TNF-α、IL-6、IL-1β的调控作用,从mirNA-通路-炎症因子-疾病的相关角度揭示AD可能的发病机制,但尚未对特异性mirNAs与其相关易感基因调控功能、细胞因子等方面进行深入的研究,下一步我们将进一步从蛋白水平研究他们的表达及其相互间的作用,对miR-203a-5p在AD发病中的分子机制作用及涉及的细胞通路进行更为深入的研究,探讨miR-203a-5p作为AD的诊断、治疗和预后分析的靶点及整个网络调控系统在AD的发病、病情演变形成过程中所扮演的角色,为AD的靶向治疗及今后高效抑制剂的设计提供一定理论依据。

关键词： miR-203a-5p TNF-α IL-6 IL-1β

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