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中华绒螯蟹ficolin蛋白抗菌免疫的机制研究

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中华绒螯蟹Ficolin蛋白抗菌免疫的机制研究

作者：赵钶华东师范大学

学位级别：硕士

ficolin是纤维蛋白原相关蛋白家族(FREPs)成员,在脊椎动物和无脊椎动物中作为一种新型凝集素发挥模式识别受体(PRR)的作用。在脊椎动物中,ficolins是由三个多肽链构成的寡聚蛋白,通过其胶原蛋白样结构域组装成同源三聚体而构成亚基。其... 详细信息

ficolin是纤维蛋白原相关蛋白家族(FREPs)成员,在脊椎动物和无脊椎动物中作为一种新型凝集素发挥模式识别受体(PRR)的作用。在脊椎动物中,ficolins是由三个多肽链构成的寡聚蛋白,通过其胶原蛋白样结构域组装成同源三聚体而构成亚基。其中一些ficolin是血清凝集素,可以与甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶(MASPs)和小甘露聚糖凝集素(MBL)相关蛋白(s MAP)形成复合物,该复合物通过凝集素途径激活补体。在无脊椎动物中,ficolin具有一个C端保守的纤维蛋白原相关结构域(FRe D),但其N端结构大不相同甚至未知,已知部分ficolin具有一段卷曲螺旋结构(coiled coil),可能够促使多肽链形成类似哺乳动物ficolin三聚体寡聚蛋白的作用。无脊椎动物ficolin在功能上从两种途径发挥作用,一是发挥类似模式识别受体的凝集素作用,它能够识别入侵病原体PAMPs以促进对入侵病原体的清除,从而保护宿主免受感染;二是原始的调理吞噬作用,其作为一种调理素促进血细胞对病原微生物的吞噬作用以达到清除细菌的目的。本论文以中华绒螯蟹(Eriocheir sinensis)为研究对象,探究了ficolin在调控中华绒螯蟹先天免疫的作用机制。基于中华绒螯蟹全基因组数据库和甲壳动物ficolin基因序列,搜索和比对出了一种ficolin同源物,并将其命名为Esficolin。通过生物信息学分析,发现其具有一个信号肽,一个高度保守的C端纤维蛋白原相关结构域(FRe D)和用于三聚体形成的卷曲螺旋结构。多序列比对的结果证实C端FRe D结构域与其他甲壳动物FRe D结构域相似度极高,表明其在进化上高度保守,是重要的功能域结构。系统发育树的结果表明,Esficolin与哺乳动物ficolin聚为一支,而不与甲壳动物聚为一支,暗示Esficolin在功能上与哺乳动物ficolin的相似之处。RT-q PCR分析组织分布的结果表明,Esficolin在肌肉、肝胰腺、肠道、胃和血细胞中均有表达,表明Esficolin参与较为广泛的生理功能。受金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和副溶血弧菌(Vibrio Parahaemolyticus)刺激后,与对照组相比,Esficolin在血细胞中显著上调,表明其与抗菌免疫反应的潜在关联。利用大肠杆菌原核表达系统表达和纯化了重组蛋白r Esficolin,随后的化学交联实验证实重组的r Esficolin蛋白在双(3-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)辛二酸酯钠盐(BS)存在的情况下,可以形成三聚体寡聚结构,Westren blot结果显示三聚体蛋白对应的条带与单体蛋白对应的条带相比,明显更粗颜色更深,表明三聚体寡聚蛋白数量大于单体蛋白数量,大部分蛋白质均以三聚体的结构存在。为了探究r Esficolin能否发挥凝集素的作用,我们的凝集试验表明,r Esficolin对金黄色葡萄球菌和副溶血弧菌均有很强的凝集活性,且对于革兰氏阴性菌的凝集活性更强。结合实验显示,r Esficolin对五种革兰氏阴性菌和三种革兰氏阳性菌均具有结合能力,且对革兰氏阴性菌的结合能力更强。后续的多糖结合实验显示r Esficolin以剂量依赖性的方式与细胞表明病原相关分子模式(PAMPs)结合,揭示了其识别并结合细菌的具体机制。深入研究发现,重组r Esficolin蛋白可有效去除细菌,并表现出直接抗菌活性。r Esficolin还可以促进血细胞的吞噬作用以增强细菌清除率。综上所述,Esficolin作为中华绒螯蟹先天免疫系统中的一种模式识别受体,能够识别细胞表明病原相关分子模式(PAMPs)并凝集和结合细菌。其对抗入侵微生物的途径主要有两种:一方面,Esficolin具有直接抑制细菌生长的活性,另一方面,发挥调理素的作用,促进中华绒螯蟹血细胞对细菌的吞噬作用,以达到清除细菌,保护宿主免受病原体感染的目的。这些发现表明Esficolin在中华绒螯蟹的抗菌免疫反应中起着重要作用,本论文丰富了我们对于无脊椎动物ficolin的功能研究,增强了我们对于无脊椎动物先天免疫系统的认知。

关键词： ficolin 纤维蛋白原相关蛋白中华绒螯蟹模式识别受体抗菌免疫

ficolin通过激活补体加重poly(I:C)联合LPS诱导的急性肺脏损伤

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中国免疫学杂志 2022年第14期38卷 1665-1670页

作者：胡子琪吴旭姚朵朵李燕秀孙志夫王玺张须龙(指导) 首都医科大学基础医学院免疫学系北京100069

目的:探究纤维胶凝素(ficolin)在poly(I:C)联合LPS刺激诱导的急性肺损伤中的作用及机制。方法:6~8周龄SPF级C57BL/6小鼠和ficolin基因敲除小鼠分别随机分组,连续2 d滴鼻50μg/d poly(I:C),然后50μg/d滴鼻LPS 1 d,构建poly(I:C)和LPS联... 详细信息

目的:探究纤维胶凝素(ficolin)在poly(I:C)联合LPS刺激诱导的急性肺损伤中的作用及机制。方法:6~8周龄SPF级C57BL/6小鼠和ficolin基因敲除小鼠分别随机分组,连续2 d滴鼻50μg/d poly(I:C),然后50μg/d滴鼻LPS 1 d,构建poly(I:C)和LPS联合刺激诱导的急性肺损伤小鼠模型,单独刺激或滴鼻PBS为对照组;HE染色检测肺组织病理变化;流式细胞术检测每组小鼠肺组织中性粒细胞和巨噬细胞的比例变化;Western blot检测每组小鼠肺组织和RAW264.7细胞中C3的表达变化和活化情况。结果:成功建立了poly(I:C)联合LPS刺激诱导的急性肺损伤小鼠模型。联合刺激组小鼠肺脏病理损伤加重,肺泡融合和弥漫性损伤,大量炎症细胞浸润;其中中性粒细胞和间质巨噬细胞比例显著提高,肺泡巨噬细胞比例显著降低。联合刺激增加小鼠肺组织和RAW264.7细胞中补体C3的表达和酶解活化,而敲除ficolin可明显降低联合刺激诱导的C3活化,并减少间质巨噬细胞募集和肺泡巨噬细胞耗竭,改善急性肺损伤。结论:ficolin可通过激活补体加重poly(I:C)联合LPS刺激介导的肺脏炎症和急性肺损伤,是重症肺炎潜在的治疗靶点。

关键词： Poly(I:C) LPS 补体活化 C3 ficolin

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ficolin在小鼠体内结肠癌细胞系CT26生长效应及其机制

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广东医学 2015年第20期36卷 3126-3132页

作者：张骞王娜娜曹璋王萌滨州医学院基础医学院病理学教研室山东滨州256603 滨州医学院附属医院病理科山东滨州256603 滨州医学院附属医院消化内科山东滨州256603

目的研究ficolin的抗结肠癌作用,并初步探究其作用机制。方法建立不同免疫细胞缺失的小鼠荷瘤模型,研究ficolin的抗结肠肿瘤效应及其效应细胞;流式细胞仪检测小鼠结肠癌细胞(CT26)与ficolin及其截短突变蛋白的结合;用ELISA方法检测Fico... 详细信息

目的研究ficolin的抗结肠癌作用,并初步探究其作用机制。方法建立不同免疫细胞缺失的小鼠荷瘤模型,研究ficolin的抗结肠肿瘤效应及其效应细胞;流式细胞仪检测小鼠结肠癌细胞(CT26)与ficolin及其截短突变蛋白的结合;用ELISA方法检测ficolin及其截短突变蛋白刺激BALB/c小鼠腹腔巨噬细胞释放细胞因子情况;C4沉积实验检测ficolin蛋白与CT26结合后激活补体凝集素途径情况。结果 ficolin-2与ficolin A能明显抑制荷瘤小鼠背部肿瘤的生长;当荷瘤小鼠体内巨噬细胞去除后,ficolin-2与ficolin A抑制荷瘤小鼠背部肿瘤的生长效应消失;ficolin-2与ficolin A蛋白能与CT26细胞结合,并呈现剂量依赖性;ficolin-2的截短突变蛋白D1、D2能与CT26细胞结合,D3不能与CT26细胞结合;ficolin-2与ficolin A蛋白能明显刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放细胞因子,如一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素17A(IL-17A)、白细胞介素6(IL-6)及白细胞介素22(IL-22);而ficolin-2的截短突变蛋白D1、D2、D3却不能刺激巨噬细胞释放上述细胞因子;ficolin-2与ficolin A蛋白能激活补体凝集素途径。结论 ficolin-2与ficolin A能明显抑制荷瘤小鼠背部肿瘤的生长,而荷瘤小鼠体内的巨噬细胞被去除后,ficolin-2与ficolin A抗结肠癌效应受到抑制。体外实验发现,ficolin-2与ficolin A可能是通过刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放NO、TNF-α、IL-17A、IL-6及IL-22细胞因子发挥抗结肠癌作用;ficolin-2与ficolin A也能激活补体凝集素途径。ficolin通过其C端与CT26结合,而其发挥生物学活性则需要N端与C端的共同存在。

关键词： ficolin-2 ficolin A 结肠癌巨噬细胞

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天然免疫分子ficolin结合病原微生物表面糖复合物并介导抗感染免疫功能

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天然免疫分子ficolin结合病原微生物表面糖复合物并介导抗感染免...

糖类模式识别分子纤维胶凝蛋白与补体凝集素活化途径

第九届全国免疫学学术大会

作者：章晓联武汉大学基础医学院免疫学系病毒学国家重点实验室湖北省过敏及免疫相关疾病重点实验室

背景:纤维胶凝蛋白(ficolins)是一种新近发现的人体血清中的补体凝集素,然而其在病毒方面的研究却少见报道。目的与结果:我们的研究发现,L-ficolin能在感染早期抑制丙型肝炎病毒HCVcc(cell-cultured produced HCV)和HCVpp(HCV-pseudotyp... 详细信息

背景:纤维胶凝蛋白(ficolins)是一种新近发现的人体血清中的补体凝集素,然而其在病毒方面的研究却少见报道。目的与结果:我们的研究发现,L-ficolin能在感染早期抑制丙型肝炎病毒HCVcc(cell-cultured produced HCV)和HCVpp(HCV-pseudotyped particles)感染,抑制HCVcc与LDLR、SR-B1受体结合,从而阻碍病毒粘附、进入靶细胞。HCV病毒颗粒中含有丰富的ApoE3。我们发现ApoE3能增加病毒的感染性,逆转L-ficolin的抗病毒作用,恢复HCV与其靶细胞表面受体的结合。结论:本研究首次发现补体凝集素分子L-ficolin在抗丙肝病毒感染中的作用,并且证实L-ficolin能与HCV包膜糖蛋白上的N-糖苷结合,抑制病毒与细胞受体LDLR和SR-B1的结合,从而抑制病毒侵入肝细胞,中和病毒的感染。ApoE3这种载脂蛋白除了能在病毒组装、释放和抗感染中发挥作用外,我们发现ApoE3能竞争性抑制HCV与L-ficolin的结合,抑制L-ficolin的抗病毒作用,介导慢性丙肝感染中病毒的免疫逃逸。

关键词：天然免疫 ficolin N-糖苷抗感染免疫

来源： cnki会议评论

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生命的化学 2003年第5期23卷 358-361页

作者：乔滨熊思东复旦大学上海医学院免疫学系教育部分子医学重点实验室上海基因免疫与疫苗研究中心上海200032

纤维胶凝蛋白(ficolin)是一组存在于人、猪、小鼠和海鞘等动物体内,含有胶原样结构域和纤维蛋白原样结构域的糖蛋白。它们的分子结构相似,多形成寡聚体,其基因结构和氨基酸序列有一定的同源性。ficolin与MBL的功能相似,识别并特异结合... 详细信息

纤维胶凝蛋白(ficolin)是一组存在于人、猪、小鼠和海鞘等动物体内,含有胶原样结构域和纤维蛋白原样结构域的糖蛋白。它们的分子结构相似,多形成寡聚体,其基因结构和氨基酸序列有一定的同源性。ficolin与MBL的功能相似,识别并特异结合某些糖类,所以它们可能是一种重要的糖类模式识别分子。血清中的ficolin结合病原体表面的糖类配体后,通过调理吞噬作用及凝集素途径激活补体,是天然免疫中的效应分子。本文主要介绍了纤维胶凝蛋白(ficolin)的分子结构、生物学特性及其补体活化的凝集素途径。

关键词： ficolin 补体凝集素途径

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Immunotherapy by targeting pathogens-surface glycansinduced immunosuppression

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Immunotherapy by targeting pathogens-surface glycansinduced ...

结核分枝杆菌表面脂糖的免疫抑制作用相关研究

第九届全国免疫学学术大会

作者： Xiao-Lian Zhang State Key Laboratory of Virology Department of ImmunologyWuhan University School of Medicine

Many pathogens including RNA viruses(*** C Virus)and intracellular bacteria(*** tuberculosis and Salmonella)usually cause chronic or latent infection in *** pathogens-surface glycans have been implicated as an immunosuppressive epitopes of pathogens and might contribute to chronic or latent *** this study,we have found that human innate immune molecule serum ficolin-2 binds to these pathogen-surface glycans and mediates anti-infection ***-2 also activates JNK phosphorylation and stimulation of IFN-γ,IL-17,IL-6,TNF-αand nitric oxide(NO)production by *** data provide a new immunotherapeutic strategy against pathogens based on the innate immune molecule ficolin-2 and indicate that ficolin-2 insufficiency is associated with high susceptibility to infection in *** E3(ApoE3),which is enriched in the low-density fractions of HCVRNA-containing particles,promotes HCV infection promotes HCV infection,blocks the effect of ficolin-2 and mediates an immune escape mechanism during chronic HCV ***3 may be a new target to combat *** aptamers against ManLAM of *** were generated by ***:Our data demonstrate that both ficolin-2 and aptamers against pathogen-surface glycans can be used as new anti-pathogens drug candidate without cross-resistance with known anti-microbe agents.

关键词： ficolin Immunotherapy glycans pathogens immunosuppression aptamer

来源： cnki会议评论

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结核分枝杆菌表面脂糖的免疫抑制作用相关研究