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Fatty acid oxidation and autophagy promote endoxifen resistance and counter the effect of AKT inhibition in ER-positive breast cancer cells

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Journal of Molecular Cell Biology 2021年第6期13卷 433-444页

作者： Lei Duan Sarah Calhoun Daeun Shim Ricardo E.Perez Lothar A.Blatter Carl G.Maki Department of Cell and Molecular Medicine Rush University Medical CenterChicagoIL 60612USA Department of Molecular Biophysics and Physiology Rush University Medical CenterChicagoIL 60612USA

Tamoxifen(TAM)is the first-line endocrine therapy for estrogen receptor-positive(ER+)breast cancer(BC).However,acquired resistance occurs in∼50%***,although the PI3K/AKT/mTOR pathway is a viable target for treatment of endocrine therapy-refractory patients,complex signaling feedback loops exist,which can counter the effectiveness of inhibitors of this ***,we analyzed signaling pathways and metabolism in ER+MCF7 BC cell line and their TAM-resistant derivatives that are co-resistant to endoxifen using immunoblotting,quantitative polymerase chain reaction,and the Agilent Seahorse XF *** found that activation of AKT and the energy-sensing kinase AMPK was increased in TAM and endoxifen-resistant ***,ERRα/PGC-1βand their target genes MCAD and CPT-1 were increased and regulated by AMPK,which coincided with increased fatty acid oxidation(FAO)and autophagy in TAM-resistant *** of AKT feedback-activates AMPK and ERRα/PGC-1β-MCAD/CPT-1 with a consequent increase in FAO and autophagy that counters the therapeutic effect of endoxifen and AKT ***,our results indicate increased activation of AKT and AMPK with metabolic reprogramming and increased autophagy in TAM-resistant *** inhibition of AKT and FAO/autophagy is necessary to fully sensitize resistant cells to endoxifen.

关键词： endoxifen fatty acid oxidation autophagy AMPK AKT

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他莫昔芬代谢产物endoxifen的研究进展

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中国药师 2022年第5期25卷 867-872页

作者：豆妮娜袁欣王帅兵马海艳陈魁霞潘丹庄爱爱河北中石油中心医院药学部河北廊坊065000

他莫昔芬是一种内分泌治疗药物,被批准用于预防和治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。他莫昔芬的重要次级代谢产物endoxifen,因其比他莫昔芬更强的雌激素受体亲和力,以及更强的抑制雌激素依赖性细胞增殖作用,引起研究人员的重视。Endoxife... 详细信息

他莫昔芬是一种内分泌治疗药物,被批准用于预防和治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。他莫昔芬的重要次级代谢产物endoxifen,因其比他莫昔芬更强的雌激素受体亲和力,以及更强的抑制雌激素依赖性细胞增殖作用,引起研究人员的重视。endoxifen的特性,如口服利用度高、不良反应发生率低以及对雌激素受体阳性且内分泌治疗耐药的乳腺癌患者具有抗肿瘤活性,使其成为治疗乳腺癌患者的潜在药物。本文就他莫昔芬转化为endoxifen的代谢过程、药理作用与临床研究进行概述,讨论endoxifen的应用前景。

关键词：他莫昔芬 endoxifen 抗肿瘤活性药理作用

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乳腺癌患者CYP2D6多态性与endoxifen血药浓度的相关性分析

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中华肿瘤防治杂志 2013年第12期20卷 922-925页

作者：杨汐罗波吴斌泸州医学院附属医院乳腺外科四川泸州646000 泸州医学院生物化学教研室四川泸州646000

目的:研究乳腺癌术后服用他莫昔芬(TAM)辅助治疗绝经前、雌激素受体(ER)阳性患者CYP2D6基因多态性与TAM活性代谢产物endoxifen血药浓度的相关性,及其与TAM不良反应发生的相关性。方法:57例乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者(绝经前、ER阳... 详细信息

目的:研究乳腺癌术后服用他莫昔芬(TAM)辅助治疗绝经前、雌激素受体(ER)阳性患者CYP2D6基因多态性与TAM活性代谢产物endoxifen血药浓度的相关性,及其与TAM不良反应发生的相关性。方法:57例乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者(绝经前、ER阳性),采用Tetra-primer ARMS PCR检测其CYP2D6基因型,采用LC-MS/MS测定所有患者体内TAM及其活性代谢产物endoxifen的血药浓度;根据患者自述标记存在治疗不良反应的个体。结果:CYP2D6*10/*10型和*1/*10型受试者体内endoxifen的血药浓度值分别为(23.55±4.01)和(25.90±3.93)ng/mL,均显著低于*1/*1型受试者(34.82±5.95)ng/mL,差异有统计学意义,Pendoxifen的浓度值差异无统计学意义,P>0.05。CYP2D6*1/*1型组自述无任何不良反应的比例(22.2%)低于突变组(62.5%),且差异有统计学意义,Pendoxifen血药浓度的差异及TAM治疗不良反应的发生有关;根据CYP2D6基因型,可指导绝经前、ER阳性乳腺癌患者术后的TAM个体化用药。

关键词： CYP2D6 基因多态性 endoxifen 他莫昔芬内分泌治疗乳腺肿瘤

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CYP2D6基因多态性与他莫昔芬活性代谢产物endoxifen血药浓度的相关性研究

CYP2D6基因多态性与他莫昔芬活性代谢产物Endoxifen血药浓度的相...

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作者：杨汐泸州医学院

学位级别：硕士

目的：通过分析乳腺癌术后服用他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）辅助治疗的绝经前、雌激素受体阳性患者CYP2D6基因多态性，探讨其与TAM活性代谢产物4-羟-N-去甲基他莫昔芬（4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen,endoxifen）血药浓度及TAM副反应... 详细信息

目的：通过分析乳腺癌术后服用他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）辅助治疗的绝经前、雌激素受体阳性患者CYP2D6基因多态性，探讨其与TAM活性代谢产物4-羟-N-去甲基他莫昔芬（4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen,endoxifen）血药浓度及TAM副反应发生的相关性，为TAM疗效预测、帮助筛选可能获益的患者、避免过度治疗，从而实现临床个体化合理用药提供遗传药理学依据。方法：以乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者（绝经前、雌激素受体阳性）外周血为材料，运用四引物扩增受阻突变体系PCR检测不同乳腺癌患者CYP2D6基因型并进行分组（CYP2D6*1/*1型组、*1/*10型组和*10/*10型组）;运用液-质联用色谱法（LC-MS/MS）测定所有患者体内TAM及其活性代谢产物endoxifen的血药浓度;根据患者自述标记存在治疗副反应的个体。结果：1.57例受试者CYP2D6的基因型频率分别为：野生型纯合子（*1/*1型）：15.8%，突变型杂合子（*1/*10型）：43.9%，突变型纯合子（*10/*10型）：40.3%。各基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。2. A. CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内endoxifen的血药浓度差异有统计学意义：*10/*10型组和*1/*10型两组endoxifen的浓度值都明显低于*1/*1型组（P＜0.01），但*10/*10型组和*1/*10型组之间endoxifen的浓度值差异无统计学意义（P＞0.05）。B. CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内TAM的血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。***2D6*1/*1型组自述无任何副反应的比例低于其他两组，且有统计学意义（P＜0.05）。结论：1.乳腺癌患者的CYP2D6基因多态性可影响TAM活性代谢产物endoxifen的血药浓度。2. TAM治疗副反应的发生与CYP2D6基因多态性有关。3.根据CYP2D6基因型，可帮助筛选可能从TAM治疗中获益的患者，使那些在TAM初始治疗中可能不获益的患者得到其他有效的治疗，同时可帮助避免过度用药造成的不良反应的发生及药物资源的浪费，指导绝经前、雌激素受体阳性乳腺癌患者TAM的个体化合理用药是可行。

关键词： CYP2D6 基因多态性 endoxifen 他莫昔芬代谢内分泌治疗乳腺癌

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他莫昔芬在乳腺癌患者体内的群体药代动力学研究

他莫昔芬在乳腺癌患者体内的群体药代动力学研究

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作者：张翠锋皖南医学院

学位级别：硕士

目的:采用群体药代动力学的方法,建立他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)及主要活性代谢产物endoxifen在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,探讨代谢酶和转运体的基因多态性对TAM和endoxifen在乳腺癌患者体内药代动力学特征的影响。方法:1)建立... 详细信息

目的:采用群体药代动力学的方法,建立他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)及主要活性代谢产物endoxifen在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,探讨代谢酶和转运体的基因多态性对TAM和endoxifen在乳腺癌患者体内药代动力学特征的影响。方法:1)建立高效液相色谱-串联质谱(High performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)检测人全血中TAM及其代谢产物endoxifen的定量分析方法,验证该方法的专属性、稳定性、精密度和回收率等。2)收集自2009年长期服用TAM的女性乳腺癌患者病例,经知情同意后采集血液样本,搜集人口学信息(年龄、身高、体重、BMI等),及临床信息(持续服用TAM时间、患病时间等),测定所采集样本中TAM和endoxifen的血药浓度,并检测所有受试患者CYP2C19*2、CYP2C19*3、OATP1B1*388和OATP1B1*521的基因多态性。3)将测得受试患者体内TAM和endoxifen的血药浓度数据,结合对应患者的基本人口学信息、临床信息和基因分型等协变量,最终通过NONMEM软件构建TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型。结果:1)本研究中建立了HPLC-MS/MS定量检测人全血中TAM及endoxifen浓度的分析方法专属性和灵敏度均符合要求。2)本研究共收集了29例长期服用TAM的乳腺癌患者,其中2例未提供人口学信息,5例患者在样本采集后期存在合并用药现象,剩余22例患者中,平均年龄为46.9±6.4岁,平均身高为1.60±0.04m,平均体重为60.9±8.1kg,平均BMI值为23.70±2.87,绝经者15例,未绝经者7例,平均绝经时间为43.7±66.6月。基因型测定结果显示,除OATP1B1*388具有双位点突变外,OATP1B1*521、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位点均只存在单位点突变。其中,CYP2C19*2未突变基因型有13例,单位点突变基因型有9例;CYP2C19*3未突变基因型有16例,单位点突变基因型有6例;OATP1B1*388未突变基因型有1例,单位点突变基因型有6例,双位点突变基因型有15例;OATP1B1*521未突变基因型有14例,单位点突变基因型有8例。3)模型中TAM和endoxifen的个体预测值与实测值相关性良好,而且群体预测浓度和标本采集时间与条件权重残差(CWRES)之间无明显偏倚,多数浓度的预测差在2倍标准偏差(SD)之内,证明基础模型预测效果良好。通过向前包容法发现,在TAM的群体药代动力学模型中,除了OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对TAM的代谢系数CLTAM有显著性统计学影响外(P0.05)。结论:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS检测人血液中TAM及endoxifen浓度的定量分析方法专属性和灵敏度均符合要求,测定结果准确、稳定。2)本研究成功的构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,模型的诊断结果良好。协变量的考察结果显示,OATP1B1*521位点的基因多态性和绝经时间可能影响了TAM在乳腺癌患者体内的药代动力学特性。

关键词：群体药代动力学 NONMEM 他莫昔芬 endoxifen 乳腺癌基因多态性

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HPLC-MS/MS同时测定乳腺癌患者血浆样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度和应用

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海峡药学 2017年第11期29卷 40-46页

作者：过怿赟张翠峰梁大虎谢海棠皖南医学院弋矶山医院临床药学部芜湖241000 安徽省宣城市人民医院宣城242000

目的建立HPLC-MS/MS法测定人体全血样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度。方法采用岛津LC210(A)高效液相色谱仪联用API3200D型三重四级杆质谱仪,样品处理采用蛋白沉淀法,采用Kromasil-C18(100mm×2.1mm,5μm)色谱分析柱,流动相为水相(含5mmo... 详细信息

目的建立HPLC-MS/MS法测定人体全血样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度。方法采用岛津LC210(A)高效液相色谱仪联用API3200D型三重四级杆质谱仪,样品处理采用蛋白沉淀法,采用Kromasil-C18(100mm×2.1mm,5μm)色谱分析柱,流动相为水相(含5mmol醋酸铵,0.1%甲酸)-有机相(甲醇)乙腈,梯度洗脱,柱温20℃,流速0.3m L·min-1,进样体积5μL,质谱应用ESI源、正离子模式、多反应监测(MRM)方式检测他莫昔芬及其代谢产物endoxifen的浓度。结果他莫昔芬和endoxifen线性范围均为1~400ng·m L-1,可以满足样本浓度定量检测的需要,方法稳定、特异性高,精密度和准确度均符合要求,并成功地应用到用药后他莫昔芬及其代谢产物血药浓度的检测。结论该方法简便、准确、重复性好,可以准确地定量人体全血中他莫昔芬和代谢产物endoxifen的浓度,在药理学科研中具有重要的意义,除了为临床血药浓度监测及他莫昔芬药效学研究提供服务外,也可为药理学科研提供技术方法。

关键词：他莫昔芬 HPLC-MS/MS endoxifen

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