他莫昔芬在乳腺癌患者体内的群体药代动力学研究

作     者：张翠锋 

作者单位：皖南医学院 

学位级别：硕士

导师姓名：谢海棠

授予年度：2017年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：群体药代动力学 NONMEM 他莫昔芬 Endoxifen 乳腺癌 基因多态性 

摘      要：目的:采用群体药代动力学的方法,建立他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)及主要活性代谢产物Endoxifen在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,探讨代谢酶和转运体的基因多态性对TAM和Endoxifen在乳腺癌患者体内药代动力学特征的影响。方法:1)建立高效液相色谱-串联质谱(High performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)检测人全血中TAM及其代谢产物Endoxifen的定量分析方法,验证该方法的专属性、稳定性、精密度和回收率等。2)收集自2009年长期服用TAM的女性乳腺癌患者病例,经知情同意后采集血液样本,搜集人口学信息(年龄、身高、体重、BMI等),及临床信息(持续服用TAM时间、患病时间等),测定所采集样本中TAM和Endoxifen的血药浓度,并检测所有受试患者CYP2C19*2、CYP2C19*3、OATP1B1*388和OATP1B1*521的基因多态性。3)将测得受试患者体内TAM和Endoxifen的血药浓度数据,结合对应患者的基本人口学信息、临床信息和基因分型等协变量,最终通过NONMEM软件构建TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型。结果:1)本研究中建立了HPLC-MS/MS定量检测人全血中TAM及Endoxifen浓度的分析方法专属性和灵敏度均符合要求。2)本研究共收集了29例长期服用TAM的乳腺癌患者,其中2例未提供人口学信息,5例患者在样本采集后期存在合并用药现象,剩余22例患者中,平均年龄为46.9±6.4岁,平均身高为1.60±0.04m,平均体重为60.9±8.1kg,平均BMI值为23.70±2.87,绝经者15例,未绝经者7例,平均绝经时间为43.7±66.6月。基因型测定结果显示,除OATP1B1*388具有双位点突变外,OATP1B1*521、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位点均只存在单位点突变。其中,CYP2C19*2未突变基因型有13例,单位点突变基因型有9例;CYP2C19*3未突变基因型有16例,单位点突变基因型有6例;OATP1B1*388未突变基因型有1例,单位点突变基因型有6例,双位点突变基因型有15例;OATP1B1*521未突变基因型有14例,单位点突变基因型有8例。3)模型中TAM和Endoxifen的个体预测值与实测值相关性良好,而且群体预测浓度和标本采集时间与条件权重残差(CWRES)之间无明显偏倚,多数浓度的预测差在2倍标准偏差(SD)之内,证明基础模型预测效果良好。通过向前包容法发现,在TAM的群体药代动力学模型中,除了OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对TAM的代谢系数CLTAM有显著性统计学影响外(P0.05)。结论:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS检测人血液中TAM及Endoxifen浓度的定量分析方法专属性和灵敏度均符合要求,测定结果准确、稳定。2)本研究成功的构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,模型的诊断结果良好。协变量的考察结果显示,OATP1B1*521位点的基因多态性和绝经时间可能影响了TAM在乳腺癌患者体内的药代动力学特性。