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结核分枝杆菌RD区ESPJ和ESPK蛋白在诱导巨噬细胞极化中的作用

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武汉大学学报（医学版） 2023年第7期44卷 800-807页

作者：田晴钟燕霄刘丽莎章晓联罗凤玲武汉大学泰康医学院(基础医学院)免疫学系湖北武汉430071

目的:探究结核分枝杆菌RD区ESPJ和ESPK蛋白在巨噬细胞极化中的作用。方法:将结核分枝杆菌RD区Rv3878和Rv3879c基因分别构建至原核表达载体,体外诱导表达并纯化重组蛋白GST-ESPJ和HIS-ESPK,用重组蛋白刺激巨噬细胞,Western Blot和ELISA... 详细信息

目的:探究结核分枝杆菌RD区ESPJ和ESPK蛋白在巨噬细胞极化中的作用。方法:将结核分枝杆菌RD区Rv3878和Rv3879c基因分别构建至原核表达载体,体外诱导表达并纯化重组蛋白GST-ESPJ和HIS-ESPK,用重组蛋白刺激巨噬细胞,Western Blot和ELISA法检测重组蛋白对巨噬细胞极化的影响;构建重组菌BcG-Rv3878和BcG-Rv3879c,用重组菌感染巨噬细胞,RT-qPcR、Western Blot和ELISA法检测重组BcG对巨噬细胞极化的影响,并采用菌落计数法检测重组BcG在巨噬细胞内的存活。结果:重组ESPJ和ESPK蛋白刺激巨噬细胞均可诱导其向M2型极化,转录因子c-maf表达增加;成功构建重组菌BcG-Rv3878和BcG-Rv3879c,重组BcG感染巨噬细胞也能诱导M2型巨噬细胞极化,巨噬细胞内c-maf转录因子表达明显升高;菌落计数结果显示重组BcG胞内存活增加。结论:结核分枝杆菌ESPJ和ESPK蛋白可诱导M2型巨噬细胞极化并促进细菌的胞内存活,这可能与结核分枝杆菌的免疫逃逸和潜伏感染有关,转录因子c-maf在其中可能起到至关重要的作用。

关键词：结核分枝杆菌 ESPJ ESPK 巨噬细胞 M2极化 c-maf

Dysregulation of glutathione synthesis in liver disease

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Liver Research 2020年第2期4卷 64-73页

作者： Shelly c.Lu Division of Digestive and Liver Diseases Cedars-Sinai Medical CenterLos AngelesCAUSA

Glutathione(GSH),a tripeptide that is present in all mammalian tissues,is especially highly concentrated in the liver.GSH synthesis occurs via two adenosine triphosphate(ATP)-requiring enzymatic steps:the first is rate-limiting,catalyzed by glutamate-cysteine ligase,generates g-glutamylcysteine from gluta-mate and cysteine;the second is catalyzed by GSH synthetase,generates GSH from g-glutamylcysteine and glycine.GSH defends against oxidative stress,participates in detoxification of xenobiotics,de-termines the redox status of the cell,and regulates vital processes such as growth and apoptosis.Hepatic GSH plays a central role in the interorgan GSH homeostasis because sinusoidal efflux of hepatic GSH determines plasma GSH level.In liver diseases GSH homeostasis is perturbed by multiple mechanisms.Hepatic GSH biosynthesis is impaired in cholestatic liver injury,endotoxemia,and fibrotic injury largely because the expression of the GSH synthetic enzymes falls.Lower hepatic GSH level further exacerbates and perpetuates ongoing liver injury.However,in hepatocellular carcinoma GSH synthetic enzymes are upregulated and this may play a role in chemoresistance.This review focuses on the current under-standing of hepatic GSH synthesis in health and disease.

关键词： Glutathione(GSH) Glutamate-cysteine ligase(GcL) Glutathione synthetase(GS) Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2 (NRF2) maf BZIP transcription factor G(mafG) c-maf Antioxidant-response element Liver disease

激活蛋白-1家族成员JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun在初诊多发性骨髓瘤中的表达及临床意义

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国际检验医学杂志 2022年第23期43卷 2852-2856,2862页

作者：燕法红邱志远李乾鹏高伟杰曹荣旋王宝宏潍坊医学院第一附属医院/潍坊市人民医院血液内科山东潍坊261041 潍坊医学院山东潍坊261053

目的探讨激活蛋白-1(AP-1)家族成员JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun在初诊多发性骨髓瘤(MM)中的表达及临床意义。方法选取40例初诊MM患者,应用实时荧光定量PcR检测患者骨髓中JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun mRNA表达水平,比较不同性别、国际分期... 详细信息

目的探讨激活蛋白-1(AP-1)家族成员JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun在初诊多发性骨髓瘤(MM)中的表达及临床意义。方法选取40例初诊MM患者,应用实时荧光定量PcR检测患者骨髓中JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun mRNA表达水平,比较不同性别、国际分期系统(ISS)分期的MM患者上述各项指标水平;分析MM患者JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun mRNA表达水平与临床指标[年龄、血清β_(2)-微球蛋白、血红蛋白、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、血肌酐、血钙、骨髓浆细胞比例]水平间的相关性。结果不同性别、不同ISS分期MM患者JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun mRNA表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。MM患者JunB mRNA表达水平与GLO水平呈正相关(r=0.320,P=0.044);c-maf mRNA表达水平与GLO水平呈正相关(r=0.350,P=0.027),与ALB水平呈负相关(r=-0.316,P=0.047);c-Fos mRNA表达水平与血钙水平呈正相关(r=0.317,P=0.046);c-Jun mRNA表达水平与各项临床指标水平均无相关性(P>0.05)。结论AP-1家族成员JunB、c-maf、c-Fos、c-Jun mRNA表达水平与MM患者性别、ISS分期无明显关系;而JunB、c-maf mRNA表达水平与MM患者蛋白合成能力相关,c-Fos mRNA表达水平与MM患者溶骨程度相关,JunB、c-Fos、c-maf在MM的发生及发展中可能发挥了一定作用。

关键词：激活蛋白-1 JunB c-maf c-Fos c-Jun 多发性骨髓瘤

转录因子c-maf在肾脏疾病中的作用研究进展

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解放军医学杂志 2020年第11期45卷 1167-1170页

作者：张甲倩乔军邱梦婷张升校李小峰山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030000

原癌基因c-maf是病毒癌基因v-maf在细胞内存在保守碱性结构域及碱性亮氨酸拉链的同源基因,以同源或异源二聚体形式结合DNA,发挥转录激活功能,适度活化时可调节肾脏的胚胎发育、肾小管细胞分化、抗氧化及足细胞的功能,与痛风、肾病综合... 详细信息

原癌基因c-maf是病毒癌基因v-maf在细胞内存在保守碱性结构域及碱性亮氨酸拉链的同源基因,以同源或异源二聚体形式结合DNA,发挥转录激活功能,适度活化时可调节肾脏的胚胎发育、肾小管细胞分化、抗氧化及足细胞的功能,与痛风、肾病综合征等肾脏疾病的病理生理过程密切相关。c-maf基因调控网络在肾脏疾病的早期诊断、治疗、预后中具有重要意义。该文旨在对转录因子c-maf在肾脏疾病中的研究进展作一简要综述。

关键词：转录因子 c-maf 痛风肾病综合征

铁过载诱导产生活性氧导致人骨髓间充质干细胞成骨成脂分化失平衡

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中国组织工程研究 2016年第14期20卷 2007-2014页

作者：韩艳久刘国辉刘勇华中科技大学附属协和医院骨科湖北省武汉市430030

背景:最新研究显示,铁过载作为一种新的病因参与到了老年骨质疏松症的发病过程。但是铁过载导致老年骨质疏松症发病的机制仍不明确。骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化平衡的调节在正常人体骨量稳定维持过程中扮演重要的角色。骨髓间充质... 详细信息

背景:最新研究显示,铁过载作为一种新的病因参与到了老年骨质疏松症的发病过程。但是铁过载导致老年骨质疏松症发病的机制仍不明确。骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化平衡的调节在正常人体骨量稳定维持过程中扮演重要的角色。骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化失调能够导致老年骨质疏松症的发生。铁对骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化的影响仍不清楚。因此,研究铁离子对骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化的影响,可以进一步明确铁过载在老年骨质疏松症发病过程中的作用。目的:探讨铁过载导致人骨髓间充质干细胞成骨成脂分化失衡的机制,明确其在骨质疏松症发病过程中所起的作用。方法:采用密度梯度离心法分离培养人骨髓间充质干细胞,根据不同的处理实验分为,正常组:不加特殊处理,采用等量生理盐水进行干预;枸橼酸亚铁组:采用不同浓度(10,20,30μmol/L)的枸橼酸亚铁培养人骨髓间充质干细胞;抗氧化剂干预枸橼酸亚铁组:采用枸橼酸亚铁(30μmol/L)处理人骨髓间充质干细胞后,同时采用N-乙酰胺半胱氨酸(0.5 mmol/L)进行干预。结果与结论:(1)铁过载对人骨髓间充质干细胞增殖没有明显的抑制作用;(2)铁过载可促进人骨髓间充质干细胞内活性氧的产生;(3)铁过载抑制人骨髓间充质干细胞内c-maf、Runx2的表达,促进人骨髓间充质干细胞内过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达,抑制人骨髓间充质干细胞生成钙结节、促进人骨髓间充质干细胞内脂滴的生成;(4)抗氧化剂抑制活性氧后,能够上调c-maf的表达以及部分逆转铁过载对人骨髓间充质干细胞成骨/成脂分化平衡的干扰效果;(5)结果提示,铁过载诱导产生活性氧通过抑制c-maf的表达,从而导致人骨髓间充质干细胞成骨成脂分化失衡;抗氧化剂能部分逆转铁过载导致的抑制效应。

关键词：铁细胞分化组织工程干细胞骨髓干细胞铁过载人骨髓间充质干细胞成骨分化成脂分化活性氧 c-maf Runx2 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 国家自然科学基金

c-maf基因在小鼠耳蜗内外毛细胞中的表达及意义

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中华耳科学杂志 2018年第2期16卷 216-220页

作者：宋青玲曲腾飞张伟于树夔何志洲龚树生首都医科大学附属友谊医院耳鼻咽喉头颈外科北京100050 creighton大学医学院生物医学研究所美国奥马哈ne68178

目的研究c-maf基因在小鼠耳蜗内、外毛细胞中的表达、分布特点及意义。方法 1)根据形态上的差异分离收集成年小鼠内、外毛细胞,利用Microarray基因芯片技术分别检测内、外毛细胞c-maf基因RNA水平的表达;2)全耳蜗基底膜铺片,免疫组织化... 详细信息

目的研究c-maf基因在小鼠耳蜗内、外毛细胞中的表达、分布特点及意义。方法 1)根据形态上的差异分离收集成年小鼠内、外毛细胞,利用Microarray基因芯片技术分别检测内、外毛细胞c-maf基因RNA水平的表达;2)全耳蜗基底膜铺片,免疫组织化学染色后激光共聚焦显微镜观察c-maf蛋白在不同发育阶段小鼠耳蜗内、外毛细胞中的分布特点及表达,并使用软件Image Pro Plus进行c-maf蛋白定量分析。结果 1)耳蜗内、外毛细胞c-maf基因RNA水平相近;2)c-maf蛋白主要表达于成年小鼠的耳蜗内外毛细胞胞质,在内毛细胞的核下区表达强于核上区,且在内、外毛细胞的表达强度相近;3)c-maf蛋白在小鼠出生后0天、7天、12天及成年小鼠耳蜗内、外毛细胞稳定表达。结论 c-maf蛋白从出生开始在小鼠耳蜗内、外毛细胞上稳定表达,且在成年小鼠内毛细胞的核下区表达较强,表明其可能在毛细胞生长发育以及功能维持中发挥重要的作用。

关键词： c-maf 耳蜗毛细胞表达发育

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c-maf参与调节性T细胞特化的研究进展

免疫学杂志 2020年第5期36卷 450-456页

作者：张甲倩王佳张升校邱梦婷孙何花李小峰山西医科大学第二医院风湿免疫科太原030000

调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)在抑制免疫方面具有独特的作用,是宿主维持机体免疫稳态的主要细胞。近年来研究发现,Treg细胞可继续分化为多种亚型,在不同的组织环境和免疫应答中会适应性表现辅助性T细胞(helper T lymphocytes,Th... 详细信息

调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)在抑制免疫方面具有独特的作用,是宿主维持机体免疫稳态的主要细胞。近年来研究发现,Treg细胞可继续分化为多种亚型,在不同的组织环境和免疫应答中会适应性表现辅助性T细胞(helper T lymphocytes,Th)的特殊表型,表达与Th相关的转录因子,发挥独特的功能特性。肌腱膜纤维肉瘤原癌基因转录因子(c-musculoaponeurotic-fibrosarcoma,c-maf)在Treg细胞的适应性分化过程有着重要作用。本文就c-maf在Treg细胞中的特化作用做一简要综述,其中主要涉及表达核激素受体视黄酸受体相关孤儿受体γt(receptor-related orphan receptorγt,RORγt)Treg细胞和表达B细胞淋巴瘤蛋白6(B-cell lymphoma 6,Bcl-6)的滤泡调节性T细胞(follicular regulatory T cell,Tfr)的形成,以进一步讨论Treg细胞介导的免疫机制。

关键词： c-maf Treg细胞 RORγt 滤泡调节性T细胞

泡沫病毒对宿主细胞因子c-maf作用的初步研究

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泡沫病毒对宿主细胞因子c-Maf作用的初步研究

作者：韩同非陕西师范大学

学位级别：硕士

泡沫病毒（Foamy virus,FV）是逆转录病毒科（Retroviridae）的一员,大部分哺乳动物均已被证实是其宿主,如黑猩猩、猫、牛、马、羊以及人。不同于同属逆转录病毒科的艾滋病病毒（HIV）和人T细胞白血病病毒（HTLV）,泡沫病毒虽然在感染... 详细信息

泡沫病毒（Foamy virus,FV）是逆转录病毒科（Retroviridae）的一员,大部分哺乳动物均已被证实是其宿主,如黑猩猩、猫、牛、马、羊以及人。不同于同属逆转录病毒科的艾滋病病毒（HIV）和人T细胞白血病病毒（HTLV）,泡沫病毒虽然在感染宿主后建立的是终生持续感染,却并无病理损伤表现,而这种潜伏性感染的机制至今并不明确。近年来对新型病毒载体的需求和新的人畜共患动物病毒传染病的不断出现,促进了国内外众多学者对泡沫病毒的潜伏性感染机制的研究,特别是泡沫病毒作用宿主免疫系统细胞因子的探究。鸟肌腱膜纤维瘤癌基因人源同系物c-maf编码的c-maf蛋白,是maf家族的代表一员。最新研究表明c-maf可以下调HTLV的Tax蛋白活性,在HTLV持续性感染T细胞中起到重要作用;也发现c-maf能协同细胞因子NFAT2及NFκB p65使HIV的LTR启动子转录活性上调。FV与HTLV、HIV同属逆转录病毒,它们在转录调控方面有很多相似之处,据此推测c-maf在FV转录调控过程中也可能具有重要作用。此外c-maf对白介素IL-4、IL-10、IL-21等表达有激活作用,能促使骨桥蛋白（Osteopontin,OPN）、趋化因子单核细胞炎性蛋白的受体（ccR1）、周期蛋白D2（cyclinD2）、整合素（Integrin）和AMP激活蛋白酶5（ARK5）的过度表达,引起T细胞的恶性转化。这些表明c-maf参与了肿瘤形成和免疫细胞分化,对于免疫系统而言至关重要。本研究采用分子生物学手段,探究了泡沫病毒对c-maf表达的影响,对其作用机制展开了研究,逐步揭示泡沫病毒潜伏性感染过程中对宿主免疫系统细胞因子的作用,为后续其无病理损伤表现的持续性感染机制的深层次研究提供基础。本研究取得结果如下:1.收集泡沫病毒感染及病毒Tas蛋白表达载体转染的细胞样品,基因芯片检测后对结果进行验证,结果显示泡沫病毒能上调c-maf基因的转录表达,且病毒蛋白Tas也能提高c-maf基因的转录水平。2.通过生物信息学技术查找到c-maf全基因序列信息。利用在线软件分析c-maf的启动子区域,在其启动子区序列发现细胞因子cRE、STAT3、c/EBP、SRE、SRF的作用位点。通过clustalw2将相关序列与泡沫病毒LTR、IP启动子及Kip2基因的Tas结合位点比对,在c-maf启动子上发现了 Tas结合位点。3.泡沫病毒感染HT1080细胞,从感染12小时开始,每隔12小时收集样品,检测c-maf基因的转录水平,发现病毒感染细胞24小时后c-maf转录水平开始提高,并在48小时后出现显著性上调,说明了泡沫病毒持续作用下可以使c-maf表达量上调。4.泡沫病毒五个蛋白的重组表达载体转染HT1080细胞,在转染24小时和48小时后收集样品,检测c-maf基因表达水平,发现转染24小时及48小时后,Tas蛋白表达载体转染细胞的c-maf转录水平均高于其他蛋白表达载体处理组,表明上调c-maf表达水平的泡沫病毒蛋白为Tas,其他蛋白对c-maf表达水平没有影响。5.从HT1080细胞中提取基因组,扩增得到包含c-maf启动子区的1348 bp序列,通过酶切插入报告载体构建了 c-maf启动子区报告基因表达载体pGL3-Basic-cmaf和pGL3-Basic-TRE.del,通过菌液PcR和测序比对,确定重组报告基因载体构建成功。6.将构建好的 pGL3-Basic-cmaf 和 pGL3-Basic-TRE.del,分别与 Tas 真核表达载体pcI-Tas共转染细胞,收集样品分析荧光素酶相对活性,发现c-maf启动子具有较高的活性,但缺失Tas结合位点后,启动子活性下调,表明泡沫病毒是通过Tas蛋白直接调控细胞因子c-maf的表达。以上结果表明泡沫病毒是通过Tas蛋白直接作用细胞因子c-maf,使其表达上调,阐明了泡沫病毒对c-maf的作用机制,为后续其潜伏性感染机制的深层次研究提供基础。

关键词：逆转录病毒泡沫病毒 Tas蛋白 c-maf 转录调控 Tas结合位点

去泛素化酶OTUB1抑制c-maf多聚泛素化的机制和功能研究

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去泛素化酶OTUB1抑制c-Maf多聚泛素化的机制和功能研究

作者：徐宇嘉苏州大学

学位级别：硕士

目的c-maf是AP-1碱性亮氨酸拉链转录因子家族中的一员。它可以和家族中的其他成员形成同源或异源二聚体,通过结合到maf识别元件（MARE）上,实现对靶基因的调控。临床数据分析显示,在许多多发性骨髓瘤（MM）病人样本中都可以检测到c-maf... 详细信息

目的c-maf是AP-1碱性亮氨酸拉链转录因子家族中的一员。它可以和家族中的其他成员形成同源或异源二聚体,通过结合到maf识别元件（MARE）上,实现对靶基因的调控。临床数据分析显示,在许多多发性骨髓瘤（MM）病人样本中都可以检测到c-maf的高表达,c-maf是MM的致癌基因和不良预后因子。已有研究表明,c-maf可以通过泛素-蛋白酶体途径降解,但其具体机制还不是很清楚。本研究的目的就是寻找抑制c-maf泛素化修饰的去泛素化酶,并探究其作用机制和对MM的影响。方法（1）利用质谱学方法分析与c-maf相关蛋白,寻找可能存在的去泛素化酶。（2）运用免疫共沉淀技术验证质谱结果,并通过激光共聚焦显微镜观察c-maf与OTUB1在细胞中的分布,验证c-maf和OTUB1是否存在共定位。（3）运用放线菌酮和蛋白质免疫印迹方法检测OTUB1对c-maf稳定性和半衰期的影响。（4）构建OTUB1功能部位的缺失或功能位点突变的突变体,探究OTUB1发挥功能的区域。（5）构建c-maf赖氨酸单点突变的突变体,检测OTUB1的主要作用位点。（6）利用荧光素酶为报告基因分析OTUB1对c-maf和mafA转录活性的影响。（7）制备OTUB1的慢病毒并侵染多发性骨髓瘤细胞,探索过表达OTUB1对内源性c-maf蛋白表达以及对多发性骨髓瘤细胞增殖和凋亡的影响。结果（1）采用质谱学分析c-maf的免疫共沉淀复合物,发现其中存在去泛素化酶OTUB1。c-maf相关蛋白中被质谱识别了六个OTUB1的特异性肽段,序列覆盖率为26%,提示OTUB1可能与c-maf结合。（2）在HEK293T细胞中过表达OTUB1和c-maf,co-IP检测到OTUB1和c-maf结合。构建OTUB1慢病毒并侵染多发性骨髓瘤细胞后,co-IP检测到内源性OTUB1和c-maf可以相互结合。并且在HEK293T细胞株中过表达c-maf和OTUB1后,通过激光共聚焦显微镜观察发现OTUB1和c-maf在细胞核中存在共定位。（3）在HEK293T细胞中过表达OTUB1,IP结果发现OTUB1使c-maf的泛素化水平降低;在MM细胞株RPMI-8226中侵染OTUB1慢病毒后,发现OTUB1也能使内源性c-maf泛素化水平降低。在MM细胞中采用siRNA敲低OTUB1后,c-maf的泛素化水平又能部分恢复,进一步提示OTUB1对c-maf泛素化的调控作用。在HEK293T细胞中转染mafA、mafB和OTUB1后,IP结果显示OTUB1可以显著抑制mafA的泛素化,但对mafB的泛素化没有影响。（4）在HEK293T细胞中过表达不同浓度的OTUB1和mafA、mafB、c-maf,WB结果发现OTUB1可以显著上调mafA和c-maf的蛋白水平,对mafB没有显著影响;在MM细胞株中敲低OTUB1的表达后,发现c-maf的蛋白水平降低。而在采用cHX处理细胞后发现c-maf半衰期为6-8h,而共转OTUB1后,c-maf的半衰期为12小时,说明OTUB1显著延长了c-maf的半衰期。这些进一步提示OTUB1通过介导c-maf的泛素化而调控了其蛋白稳定性。（5）在HEK293T细胞中过表达OTUB1和c-maf的赖氨酸突变体,检测其蛋白表达水平发现OTUB1不能诱导c-maf K85R,K283R和K347R突变体蛋白的表达,说明其主要作用于c-maf的K85,K283和K347赖氨酸位点上。构建OTUB1的关键氨基酸残基的突变体后,检测其对c-maf泛素化水平影响,结果发现OTUB1的71位赖氨酸K71是OTUB1发挥去泛素化功能所必须的氨基酸。（6）构建maf特异性响应单元驱动的荧光素酶（pGL4-MARE-Luc）,检测OTUB1对maf的转录活性的影响,结果发现OTUB1能促进c-maf和mafA的转录活性,与c-maf和mafA的泛素化和蛋白稳定性一致。（7）用OTUB1慢病毒侵染MM细胞株,随着病毒滴度的增加,内源性c-maf蛋白水平表达逐渐升高,通过MTT方法检测细胞的增殖率发现过表达OTUB1后,促进MM细胞的增殖。结论:OTUB1能够与c-maf结合,并抑制c-maf的多聚泛素化,其中OTUB1主要作用于c-maf的K85、K283、K347这三个赖氨酸位点。此外,OTUB1的K71位赖氨酸是OTUB1发挥去泛素化作用所必须的功能氨基酸。并且,过表达OTUB1可以上调内源性的c-maf,并促进了多发性骨髓瘤细胞的增殖,而敲低OTUB1则能促进c-maf的降解。这些结果提示靶向OTUB1能够促进c-maf蛋白的降解,抑制OTUB1可能是治疗MM的手段之一。

关键词： c-maf 多聚泛素化 OTUB1 去泛素化酶