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拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析

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辽宁中医杂志 2016年第12期43卷 2478-2483页

作者：王晓彤林海雄张韧广州中医药大学附属宝安中医院广东深圳518133 广州中医药大学广东广州510405

目的:运用循证医学的方法,对拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag/抗HBe转换率、HBV-DNA阴转、ALT复常及YMDD变异进行系统评价和Meta分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库(2015年11月以前)拉米夫... 详细信息

目的:运用循证医学的方法,对拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag/抗HBe转换率、HBV-DNA阴转、ALT复常及YMDD变异进行系统评价和Meta分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库(2015年11月以前)拉米夫定对比苦参素干预慢性乙型肝炎的临床RCT或CCT资料,用Cochrane系统评价的方法对文章的质量进行评分,利用Rev Man 5.3软件对多个研究结果的总体效应进行分析。结果:共纳入9篇文献,Meta分析结果示,拉米夫定与苦参素相比,HBe Ag阴转率、HBe Ag/抗HBe转换率、ALT复常率:均无统计学无差异。HBV DNA阴转率:RR=1.54,95%CI为[1.10,2.16](P=0.01),拉米夫定比苦参素干预增加了54%的HBV DNA阴转率。ymdd:RR=13,95%CI为[1.76,96.15](P=0.01),拉米夫定导致HBV DNA P区ymdd基序变异率是苦参素的13倍。结论:拉米夫定与苦参素治疗乙型肝炎效果明显,但拉米夫定组HBV-DNA阴转率较高,使ymdd基序变异亦较强,两者联合运用,可能提高乙型肝炎治疗效果。

关键词：拉米夫定苦参素慢性乙型肝炎 YMDD变异 Meta分析

拉米夫定治疗前后乙型肝炎病毒YMDD变异的相关因素分析

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中华肝脏病杂志 2009年第9期17卷 641-644页

作者：曹新鲜李佳邱隆敏罗亚文陈应华冉燕遵义医学院附属医院感染科 563003

目的了解遵义地区HBV基因型以及拉米夫定治疗前后发生YMDD变异的相关因素，及早进行拉米夫定疗效及耐药的预测。方法53例慢性乙型肝炎患者分别在口服拉米夫定前及治疗后3、6、12、18、24个月进行血清HBV DNA定量、乙型肝炎标志物、ALT、... 详细信息

目的了解遵义地区HBV基因型以及拉米夫定治疗前后发生YMDD变异的相关因素，及早进行拉米夫定疗效及耐药的预测。方法53例慢性乙型肝炎患者分别在口服拉米夫定前及治疗后3、6、12、18、24个月进行血清HBV DNA定量、乙型肝炎标志物、ALT、AST、总胆红素、白蛋白的检测。同时在接受拉米夫定治疗前采用基因测序法检测HBV基因型及YMDD变异株，治疗后HBV DNA定量下降又反弹升高，且血清HBV DNA〉1×10^4拷贝／ml时，再次进行YMDD变异株检测。率的比较用卡方检验及确切概率法，两组均数之间比较采用独立样本t检验，有序变量之间的比较采用秩和检验。结果遵义地区的HBV基因型由B、C及B＋C基因型构成。拉米夫定治疗后18例检出YMDD变异株，用药1年和2年的变异率分别为15．1％和34．0％。HBV突变类型有rtL180M／M204V、rtL180M／M204I、rtM204I和rtL180M四种，其中C区rtM204V全部合并rtL180M突变（100％），C基因型中rtL180M／M204V联合突变及rtL180M／M204I联合突变明显高于B基因型（77．8％比25．0％及22．2％比12．5％）；C基因型中未见点突变，而rtM204I、rtL180M的点突变仅见于B基因型。YMDD变异与未变异组性别、民族、乙型肝炎家族史及HBeAg情况差异无统计学意义（P〉0．05），病程≥2年组和年龄〈35岁组变异率明显升高（x^2值分别为4．707和5．853，P值均〈0．05）。不同HBV DNA滴度患者YMDD变异率差异无统计学意义（x^2=0．801，P〉0．05），但HBV DNA〈10^5拷贝／ml者未发现YMDD变异。结论拉米夫定治疗后YMDD变异可能与HBV基因型及P基因突变类型有关，并随治疗时间的延长而增加。为了减少YMDD变异的发生，应选用病程短、HBV DNA水平较低、肝损害较重的患者进行拉米夫定治疗，有条件的应检测HBV基因型。

关键词：肝炎病毒乙型拉米夫定基因型 YMDD变异

乙型肝炎患者治疗期间病毒基因分型与YMDD变异的相关性

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中华传染病杂志 2013年第7期31卷 429-431页

作者：石铭王楠花艳艳韩博大连市第六人民医院检验科 116031

为了解不同HBV基因型乙型肝炎患者经拉米夫定治疗与序贯治疗后发生YMDD变异的频率，本研究对224例乙型肝炎患者进行病毒基因分型及不同治疗时期YMDD变异检测，探讨其之间的相关性。

关键词： YMDD变异乙型肝炎患者病毒基因分型治疗期相关性 HBV基因型序贯治疗拉米夫定

LAM联合ECV治疗慢性乙肝发生YMDD变异的危险因素分析

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山东医药 2016年第40期56卷 56-57页

作者：赵帅孙静娜金素丽耿玉兰李彦明刘泽世刘艳培河北医科大学第一医院石家庄050031 西安交通大学医学院附属第二医院保定市容城县人民医院

目的分析拉米夫定(LAM)联合恩替卡韦(ECV)治疗慢性乙肝(CHB)发生HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(ymdd)变异的危险因素。方法选择治疗前ymdd未变异的CHB患者364例,LAM联合ECV治疗96周,根据是否发生YMDD变异分为ymdd... 详细信息

目的分析拉米夫定(LAM)联合恩替卡韦(ECV)治疗慢性乙肝(CHB)发生HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(ymdd)变异的危险因素。方法选择治疗前ymdd未变异的CHB患者364例,LAM联合ECV治疗96周,根据是否发生YMDD变异分为YMDD变异组101例、ymdd未变异组263例。对两组基本资料(如性别、年龄、病程)及HBV相关检查结果(HBV基因型、HBe Ag、ALT、CD4+/CD8+及HBV DNA载量)进行单因素及多因素分析。结果单因素分析显示,性别、年龄、病程、HBV基因型与联合用药后发生YMDD变异无关,与HBe Ag阳性、用药前ALT低于40 U/L、CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA载量高于1×105copy/m L有关(P均YMDD变异的危险因素(P均YMDD变异的危险因素。

关键词：慢性乙型肝炎恩替卡韦拉米夫定 YMDD变异危险因素

拉米夫定治疗乙型肝炎患者发生YMDD变异早期相关临床检验指标的研究

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医学检验与临床 2021年第7期32卷 25-28页

作者：翟秀伟陈艳芝段培增张思荣张学林郭霞云南省保山市人民医院检验科云南保山678000

目的:探索服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者发生酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(ymdd)变异的相关临床检验指标,为早期预测拉米夫定发生耐药分析提供参考。方法:选择服用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者112例,在治疗前检测和治疗后6、... 详细信息

目的:探索服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者发生酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(ymdd)变异的相关临床检验指标,为早期预测拉米夫定发生耐药分析提供参考。方法:选择服用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者112例,在治疗前检测和治疗后6、9、12个月检测患者YMDD变异情况、HBV0DNA0载量、血清ALT0水平、HBeAg(e抗原),并分析HBV0DNA0载量、ALT水平、HBeAg阴性和阳性与ymdd0变异的关系。结果:①拉米夫定治疗6个月时开始检测出ymdd0变异20例,随治疗时间的延长,ymdd0变异率升高(Pymdd0变异与HBV0DNA0定量水平成正相关(r=0.96,PYMDD变异。③ALT0水平与ymdd0变异率呈正相关(r=0.87,Pymdd0变异的可能则越高。④HBe0Ag阳性组ymdd0变异率高于HBe0Ag0阴性组ymdd0变异率(PYMDD变异。血清HBV0DNA和ALT水平可考虑作为服用拉米夫定治疗后HBV发生YMDD变异的早期预测指标。

关键词：拉米夫定乙型肝炎 YMDD变异

苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析

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中华中医药学刊 2017年第7期35卷 1775-1779页

作者：王晓彤林海雄马延怀金远林张韧广州中医药大学附属深圳市宝安中医院(集团) 广东深圳518133 广州中医药大学广东广州510405

目的:运用循证医学的方法,将苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag血清转换率、HBV-DNA阴转及YMDD变异率进行分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库(2015年11月以前)苦参素联合拉米... 详细信息

目的:运用循证医学的方法,将苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag血清转换率、HBV-DNA阴转及YMDD变异率进行分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库(2015年11月以前)苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素干预慢性乙型肝炎的临床RCT试验资料,用Cochrane系统评价的方法对文章的偏倚进行评价。利用Rev Man 5.3软件对结果的总体效应进行分析。结果:一共纳入9篇文献,Meta分析结果示:苦参素联合拉米夫定与苦参素相比,HBe Ag阴转率:RR=2.00,95%Cl为[1.37,2.93](P=0.000 4),苦参素联合拉米夫定疗效是苦参素组的2倍。HBe Ag血清转换率:RR=2.24,95%Cl为[1.56,3.21](Pymdd:RR=4,95%Cl为[0.46,34.54],无统计学意义(P=0.21),苦参素联合拉米夫定组和苦参素组无明显差别。结论:苦参素联合拉米夫定在改善HBe Ag阴转率、HBe Ag血清转换率、HBV-DNA阴转率较好,且未使ymdd基序变异率增加,但纳入文献质量不高,需高质量大样本的随机对照三盲试验支持。

关键词：拉米夫定苦参素慢性乙型肝炎 YMDD变异 Meta分析

YMDD变异受体肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的预防

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南方医科大学学报 2008年第10期28卷 1810-1812页

作者：杨扬张剑易慧敏陆敏强蔡常洁李玺姜楠许赤李华汪根树易述红张俊峰姜华杨卿陈规划中山大学器官移植研究所/中山大学附属第三医院肝脏移植中心广东广州510630

目的探讨YMDD变异受体肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的预防方法。方法2004年3月～2006年5月本中心20例术前合并YMDD变异的肝移植受体给予口服阿德福韦酯(ADV)联合肌肉注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)作为预防方案,持续监测术前及术后的... 详细信息

目的探讨YMDD变异受体肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的预防方法。方法2004年3月～2006年5月本中心20例术前合并YMDD变异的肝移植受体给予口服阿德福韦酯(ADV)联合肌肉注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)作为预防方案,持续监测术前及术后的移植肝功能、血清HBV标志物、HBV-DNA定量、血肌酐等。结果患者术后平均随访33.5个月,除1例死于肝癌复发外,其余患者均存活。术前HBV-DNA≥106copies/ml患者YMDD变异率为12.4%,HBV-DNAYMDD变异受体肝移植术后HBV再感染。ADV有较低的肾毒性,用药期间仍需定期监测肾功能。

关键词：肝移植阿德福韦酯 YMDD变异乙型肝炎病毒免疫球蛋白

利用PNA-PCR法早期检测乙型病毒性肝炎ymdd耐药变异

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利用PNA-PCR法早期检测乙型病毒性肝炎YMDD耐药变异

作者：张迎迎南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的关键。目前应用于抗病毒治疗的药物主要分为两大类：核苷（酸）类似物和干扰素。拉米夫定（LAM, lamivudine）是第一个被批准用于慢性乙型病毒性肝炎治... 详细信息

研究背景抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的关键。目前应用于抗病毒治疗的药物主要分为两大类：核苷（酸）类似物和干扰素。拉米夫定（LAM, lamivudine）是第一个被批准用于慢性乙型病毒性肝炎治疗的药物,它能够有效的抑制乙型肝炎病毒的复制,可以显著的降低血清中HBV DNA （hepatitis B virus DNA）的水平,促进HBeAg （hepatitis B e antigen）的血清学转换,改善肝脏的炎症活动,延缓或阻止肝脏疾病的进展,降低肝癌（HCC, Hepatocellular carcinoma）的发生率。由于其相对较低的价格,拉米夫定仍然是很多病人进行抗病毒治疗的首选药物,特别是在发展中国家。但是长期治疗过程中产生耐药是抗病毒治疗的一个难题。拉米夫定治疗一年的基因耐药率是14-32%,治疗2年、3年和4年后分别上升到38%、49%和66%。有些病人在出现病毒学突破后发生肝炎的急性恶化,导致肝脏失代偿,甚至是死亡。耐药后继续拉米夫定的治疗将不能获得临床益处。拉米夫定耐药性的产生主要与HBV P基因逆转录（RT）酶区突变有关,这些突变位点大部分位于204位点即ymdd（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基因序列,ymdd基因序列位于DNA聚合酶中心部位,是酶的催化区,与核苷酸的亲和力高,主要的改变是ymdd中M（蛋氨酸）被V（缬氨酸）成为YVDD（rtM204V）或是ymdd中的M（蛋氨酸）被I（异亮氨酸）取代,成为YIDD（rtM204I）也有少部分位于180位点L（亮氨酸）变为M（蛋氨酸）。另外还有相关研究表明,YMDD变异还会影响其他核苷（酸）类似物的药效,因为有共同的耐药位点的缘故,还有可能会引起其他抗病毒药物（如恩替卡韦）的耐药,对于已经发生了rtM204V/I变异的患者,我们应该谨慎的选择治疗方案。YMDD变异的产生使得HBV DNA聚合酶的活性降低,所以新产生的突变的准种的复制能力低于野生株,属于非优势株,但是随着抗病毒药物的应用,在抗病毒药物及机体免疫力的作用下野生株即优势株的的复制能力逐渐被抗病毒药物抑制,复制能力降低,野生株的数量逐渐减少甚至消失,剩余的变异的突变株转为优势株,但是因为这种变异株的聚合酶区发生突变,拉米夫定对这种变异株的复制没有抑制作用,变异的病毒开始继续复制,随着复制的进行,逐渐占主导地位,使患者体内的病毒数量激增,导致患者HBV-DNA和ALT的水平出现反弹。因此YMDD变异的快速检测对于及早发现耐药变异、避免耐药的发生、对患者实施个体化治疗方案具有重要意义。目前用于临床耐药检测的方法有很多种,PCR产物直接测序法（direct PCR sequencing）, PCR产物克隆测序法,聚合酶-限制性片段长度多态性,反向杂交法（reverse hybridization assay）,基因芯片（gene chip）,限制片段质谱多态性技术（restriction fragment mass polymorphism,RFMP）等,目前被大家公认的耐药检测的是PCR产物直接测序法,Keefffe等认为PCR产物直接测序法应作为基因型耐药检测的金标准。但是该方法的灵敏度低,最低检测限为20%,即突变株数量需达到整个病毒群的20%时,才能检测到。因为存在这种缺陷,所以不能尽早发现病人的耐药突变,所以需要一种灵敏性及特异性高的方法来及早发现突变来治疗病人的临床用药。 PNA（peptide nucleic acid,PNA）即肽核酸是于1991年由哥本哈根大学的Riso实验室的丹麦科学家Nielsen等首先设计合成。PNA的骨架由重复排列的N-（2-氨乙基）甘氨酸单位通过酰胺键连接而成,嘌呤和嘧啶碱基通过亚甲基羰基连接于骨架的氨基N上,由于不含有磷酸基团,故不带电,为中性,与靶序列杂交时排斥力很小,形成的复合物非常稳定。PNA的特性主要包括一下几方面：1、PNA与DNA单链或RNA杂交体（PNA/DNA）的稳定性较高：与相应DNA双链相比,每增加一个碱基对,PNA/DNA解链的Tm值将增加1℃（O.lmol/l的NaCl中）。例如,一15碱基对DNA双链的解链温度为54℃,相应PNA/DNA的解链温度就达到69℃。2、复合物的稳定性不受盐浓度的影响：PNA/DNA杂交形成的双螺旋结构的稳定性与介质的盐浓度无关。在盐离子强度较低时,PNA能与靶序列的单链DNA分子杂交,形成稳定的复合物并且复合物的Tm值较高。PNA/DNA、PNA/RNA的结合比相应DNA/DNA、DNA/RNA的结合更稳定,这是由PNA和DNA链之间缺乏静电排斥所致。在低离子强度环境下,特别是在无Mg2+环境中,PNA也能与DNA杂交。利用这一特性,可通过适当调整介质的离子浓度设计PNA探针,与标本中的DNA或PNA杂交,这一应

关键词：乙型肝炎病毒慢性乙型病毒性肝炎直接测序法 PNA-PCR法 YMDD变异拉米夫定

乙型肝炎病毒ymdd基因变异患者IL-12和IL-4检测的临床应用

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中国现代医学杂志 2010年第24期20卷 3755-3757,3760页

作者：任为曹友德胡小宣湖南省人民医院湖南长沙410002

目的探讨拉米夫定治疗乙型肝炎病毒感染患者发生ymdd基因变异与治疗期间血清IL-12和IL-4水平变化的关系。方法慢性乙型肝炎病毒性肝炎患者给予口服拉米夫定治疗1年时发生YMDD变异和未发生YMDD变异各选择40例,测定拉米夫定治疗后3、6、1... 详细信息

目的探讨拉米夫定治疗乙型肝炎病毒感染患者发生ymdd基因变异与治疗期间血清IL-12和IL-4水平变化的关系。方法慢性乙型肝炎病毒性肝炎患者给予口服拉米夫定治疗1年时发生YMDD变异和未发生YMDD变异各选择40例,测定拉米夫定治疗后3、6、12个月血清IL-12、IL-4水平,并进行比较。结果在无YMDD变异组患者中,血清IL-12和IL-4水平在治疗后各个时间点与治疗前比较IL-12水平升高,IL-4水平降低(治疗后3、6、12个月与治疗前比较,均PYMDD变异组患者中,血清IL-12和IL-4水平仅治疗后3个月与治疗前比较IL-12水平升高,IL-4水平降低(均P0.05);YMDD变异组治疗后3个月和无变异组治疗后同一时间相比,其变化幅度小(PYMDD变异与治疗期间IL-12和IL-4水平变化有关,治疗期间其水平变化小而短暂者有更大的机会发生YMDD变异,动态检测血清IL-12和IL-4水平可以作为拉米夫定治疗乙型肝炎病毒发生YMDD变异的预测指标之一。

关键词：拉米夫定 YMDD变异 IL-12 IL-4